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5  Diskussion

5.1 Diskussion der angewandten Methoden

Die Technik der Abstrichnahme mittels einen sterilen Wattebausches wurde wegen der guten Aufbewahrungsmöglichkeit gewählt. Diese Methode ist aufgrund der einfachen Durchführung eine gängige Methode in Studien und hat sich gut etabliert (Samaranayake et MacFarlane, 1990; Williams et al., 2000).

Der posteriore Zungenrücken wurde als Abstrichort gewählt, da er mit seinen großflächigen Zungenpapillen die häufigste Besiedlungsfläche darstellt, während andere Regionen des Mundes erst sekundär bewohnt werden (Arendorf et al., 1980; Oliver et al., 1984).

Es stellt sich die Frage, ob Abstriche in der Mundhöhle geeignet sind, Pilzkolonisationen an anderen Regionen außerhalb des Mundes zu zeigen. Über die klinische Bedeutung der Candida-Kolonisation an den unterschiedlichsten Körperstellen gibt es kontroverse Meinungen.

Sziegoleit et al. fanden einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Candidabesiedlung der Mundhöhle und des Magen-Darm-Traktes. Der alleinige Nachweis von Hefen im Orointestinaltrakt sollte allerdings noch nicht überbewertet und als Candidainfektion interpretiert werden (Sziegoleit et al., 2002).

Voss et al. meinten, dass z. B. Stämme, die im Urin oder Stuhl Kolonien gebildet haben, später zur Candiämie führen. Sie konnten einen identischen Stamm bei 84 % der Patienten an kolonisierten oder infizierten Körperstellen und den späteren Isolaten im Blut feststellen (Voss et al., 1994).

Kusne et al. fanden keine Korrelation zwischen Candidakolonisationen an verschiedenen anatomischen Orten des Gastrointestinaltraktes, mit Ausnahme des Magens und Duodenums. Mundabstriche sind deshalb ihrer Meinung nach nicht geeignet, eine Candidakolonisation außerhalb des Mundes zu zeigen (Kusne et al., 1994). Auch Tollemar et al. konnten in ihrer Studie nicht zeigen, dass bei Patienten nach Lebertransplantation die Kolonisation mit Candida an drei oder mehr Stellen mit einer tiefen Infektion korrelierte (Tollemar et al., 1990).

Da in vorliegender Studie die Candidabesiedlung der Mundhöhle untersucht wurde, können keine genauen Aussagen über tiefe Candida-Infektionen der Patienten getroffen werden.

Es muss allerdings berücksichtigt werden, dass die meisten Patienten, die eine tiefe Candidainfektion entwickelt haben, vorher mit Candida kolonisiert waren (DeGregorio et al., 1982), nicht alle kolonisierten Patienten aber eine tiefe Candidainfektion entwickeln. Das Risiko einer sy[Seite 56↓]stemischen Candidiasis erhöht sich, wenn Candida vermehrt in der Mundhöhle oder im übrigen Teil des Verdauungstraktes gefunden wird (Paya, 1993).

Sabouraud-Dextrose-Agar (SDA) ist das meist genutzte Medium zur Kultivierung von Candida, da es einerseits das Wachstum von Candida erlaubt und andererseits das Wachstum vieler Bakterienspezies durch den geringen pH‑Wert hemmt (Williams et al., 2000).

Allerdings ist eine Differenzierung der Spezies nicht immer möglich. Deshalb wird empfohlen, die Kultivierung auf einem zweiten Differentialmedium, wie z. B. einem chromogenen Agar (CHROMagar®), vorzunehmen (Williams et al., 2000; Odds et Bernaerts, 1994).

Die Kultivierung auf CHROMagar® ist eine gute Methode, unter den meist vorkommenden Hefespezies zu unterscheiden (Iyampillai et al., 2004; Odds et Bernaerts, 1994; Willinger et Manafi, 1999).

Die Spezifität von CHROMagar® gaben Pfaller et al. mit 95 % an (Pfaller et al., 1996). CHROM-agar® erlaubt die Differenzierung zwischen C. albicans und dem kürzlich neu beschriebenem C. dubliniensis (Sullivan et Coleman, 1998), der mit dunkleren grünen Kolonien erscheint als C. albicans, obwohl diese Charakteristik durch Lagerung bei –70 °C oder wiederholte Anzüchtung verloren gehen kann (Schoofs et al., 1997). Mariano et al. fanden unter elf gelagerten C. dubliniensis-Isolaten nur zwei mit dunkelgrüner Koloniefärbung (Mariano et al., 2003).

Die in dieser Untersuchung gefundenen Koloniefarben entsprechen denen nach Odds et Bernaerts (siehe 4.2.6) (Odds et Bernaerts, 1994 ).

Fraglich ist, warum 10,9 % der C. albicans-Isolate nicht die typisch hellgrüne, sondern eine dunkelgrüne Färbung aufwiesen. Da aber auch bei diesen Isolaten die typischen Assimilationsprofile von C. albicans gefunden wurden, handelt es sich mit einer Wahrscheinlichkeit von 97,3 % um C. albicans.

Das API 20 C AUX-System wird weltweit in klinischen Laboratorien zur Biotypisierung von C. albicans genutzt und dient als gut reproduzierbares System hoher Sensitivität und Spezifität für die Identifikation von neuen Hefen, obwohl seine Unterscheidungskraft teilweise auch limitiert ist (Williamson et al.,1986). Gündes et al. identifizierten 87 % der Hefespezies ohne zusätzliche Tests korrekt. Für die Identifikation von 12 % der Pilzisolate waren zusätzliche Tests notwendig. 0,8 % wurden durch das API 20 C AUX-System falsch identifiziert (Gündes et al., 2001).


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Andere Untersucher stellten bei C. dubliniensis atypische Assimilationsprofile fest, die nicht zu dem analytischen Profilindex des API-Systems passten (Salkin et al., 1998).

Sullivan et Coleman bescheinigten dem API 20C AUX-System eine relativ geringe Unterscheidungskraft. So ist C. krusei bekannt dafür, dass nur schwache Reaktionen mit den Standardchemikalien des Systems gezeigt werden. Weiterhin ist die Methode relativ fehlerhaft, da sie Phänotypen vergleicht und so das Risiko steigt, dass Stämme getrennt betrachtet werden, die genetisch gleich, aber phänotypisch unterschiedlich sind oder umgekehrt (Sullivan et Coleman, 2002).

Der durchgeführte Keimschlauchtest ist eine sehr schnelle Methode, die zur Identifizierung von C. albicans genutzt werden kann. Dabei muss berücksichtigt werden, dass 5 % von C. albicans keine Keimschläuche produzieren (Odds, 1988), während C. dubliniensis auch Keimschläuche bildet (Sullivan et Coleman, 1998).

Der in dieser Studie nachgewiesene C. dubliniensis zeigte keine Keimschlauchbildung, obwohl diese in anderen Untersuchungen beschrieben wurde. Jedoch konnten auch Lees et al. unter neun C. dubliniensis-Isolaten nur vier Isolate mit Keimschlauchbildung nachweisen. Fünf Isolate bildeten keine Keimschläuche (Lees et al., 2003).

Bei der Erfassung der serologischen Parameter wurde auf ein bereits vorhandenes Datenmaterial bzw. auf die am Tag der Abstrichnahme routinemäßig durchgeführten Kontrollblutwerte zurückgegriffen. Die Informationen sind deshalb nicht immer vollständig.

5.2 Diskussion der Befunde

Bei 63/85 Patienten (74,1 %) wurde Candida in der Mundhöhle identifiziert, wobei 21/85 Patienten (24,7 %) auch klinische Symptome einer oralen Candidiasis aufwiesen. Bei 42/63 Patienten (66,7 %) zeigten sich bei positivem Laborbefund keine klinischen Zeichen einer oralen Candidiasis.

Die orale Candidabesiedlung der transplantierten Patienten von 74,1 % entspricht denen anderer Literaturangaben, wobei die Rate in der Mundhöhle gesunder Personen zwischen 2 und 71 % schwankt, bei hospitalisierten Patienten auf 13-76 % ansteigt (Odds, 1988) und sich bei immunsupprimierten Patienten, wie HIV-Patienten, auf 95 % erhöht (Samaranayake, 1992). Odds (1988) fasste die Ergebnisse mehrerer Studien zusammen (Tab. 26). Als hauptsächliche Ursa[Seite 58↓]chen für die stark schwankenden Werte gab er fehlende Informationen über den Gesundheitsstatus und die unterschiedlichen Techniken der Probeentnahme, Isolation und Identifikation an.

Auch fallen die Definitionen von Candidakolonisation, -infektion und disseminierter Candidainfektion in den meisten Studien unterschiedlich aus.

Daten über eine reine Besiedlung der Mundhöhle mit Candida spp. können erst dann als gesichert gelten, wenn mikrobiologische Befunde mit klinischen Angaben korreliert werden. Ergebnisse der Studien können somit nicht ohne weiteres miteinander verglichen werden.

Tab. 26: Candida-Kolonisation in der Mundhöhle (Odds, 1988)

 

Zahl der Publikationen

Kolonisation

(%)

Mittel

(%)

Median

(%)

Candida: „normale Probanden“

 

20

32

 

2-69

2-71

 

17

26

 

28

34

 

Abstrich (oral/ pharyngeal)

andere Methoden (incl. Abstrichmethode)

Candida: Patienten

 

23

34

 

13-76

13-76

 

42

47

 

48

55

 

Abstrich (oral/ pharyngeal)

andere Methoden (incl. Abstrichmethode)

C. albicans: „normale Probanden“

 

16

20

 

2-41

2-62

 

16

18

 

18

17

 

Abstrich (oral/ pharyngeal)

andere Methoden (incl. Abstrichmethode)

C. albicans: Patienten

 

21

32

 

6-70

6-70

 

36

41

 

37

38

 

Abstrich (oral/ pharyngeal)

andere Methoden (incl. Abstrichmethode)

Es konnten nur wenige Studien gefunden werden, die die orale Candidakolonisation bzw. ‑infektion bei Patienten nach Organtransplantation ermittelt haben. Al-Mohaya et al. fanden bei Patienten nach Nierentransplantation ebenfalls eine Candidabesiedlung von 74,1 %. Diese mittels Mundspülung ermittelte Prävalenz war dabei nicht signifikant größer als bei der gesunden Kontrollgruppe (59,6 % der Probanden). Allerdings konnte bei der gesunden Kontrollgruppe eine signifikant niedrigere Dichte der Candidabesiedlung ermittelt werden ( Al-Mohaya et al., 2002).

Von allen gefundenen Candida-Isolaten war C. albicans die am häufigsten isolierte Spezies (73,0 %), gefolgt von C. glabrata, C. krusei und C. famata (9,5 %; 6,3 %; 3,2 %).

Es war zu erwarten, dass auch bei Patienten nach Organtransplantation C. albicans die häufigste identifizierte Spezies darstellt. C. albicans gehört zur normalen Flora in der Mundhöhle und ist [Seite 59↓]auch die häufigste und pathogenste Spezies bei anderen Personengruppen (Akpan et al., 2002; Odds, 1988).

C. glabrata war, wie auch in anderen Studien, die zweithäufigst isolierte Spezies (Samaranayake et MacFarlane, 1990).

In unserer Untersuchung stieg die Prävalenz von C. glabrata unter Prothesenträgern auf 20 % an. 4/6 Patienten, bei denen C. glabrata nachgewiesen wurde, trugen Prothesen. Die zwei anderen Patienten befanden sich zum Zeitpunkt der Abstrichnahme auf der Intensivstation und konnten nicht über das Tragen von Prothesen befragt werden. Luo et Samaranayake fanden bei C. glabrata eine vierfach höhere Oberflächenhydrophobie und eine zweifach höhere Tendenz an Prothesenkunststoffoberflächen zu adhärieren als bei C. albicans. Diese beiden Parameter korrelierten auch signifikant, d.h. bei C. glabrata führte die erhöhte Hydrophobie auch noch zu einer Erhöhung der sowieso schon verstärkten Adhärenz an Prothesen (Luo et Samaranayake, 2002).

Besonderes Interesse gilt dem einzigen C. dubliniensis-Isolat bei einem Patienten nach Lebertransplantation.

Dieser Hefepilz wurde erstmals in der Mundhöhle HIV-positiver Patienten beschrieben (Sullivan et al., 1997) und nach der Stadt Dublin, wo er das erste Mal identifiziert wurde, benannt. Später konnte gezeigt werden, dass er sowohl bei gesunden als auch bei erkrankten Personen zu finden ist (Sullivan et Coleman, 1997). Die Schwierigkeit besteht in der Differenzierung von C. albicans, da sich beide Spezies phänotypisch und genotypisch ähneln (Sullivan et Coleman, 1998). Coleman et al. wiesen darauf hin, dass deshalb C. dubliniensis in früheren Studien möglicherweise als C. albicans interpretiert wurde (Coleman et al., 1997). In einer Untersuchung wurden unter Hefeisolaten, die vorerst als C. albicans identifiziert worden waren,2 % C. dubliniensis-Isolate gefunden (Mariano et al., 2003).

Sullivan et Colemanberichteten, dass C. dubliniensis nicht in der Lage ist, mittels API 20 C AUX-System Xylose und α-Methyl-D-Glucosid zu verstoffwechseln (Sullivan et Coleman, 1998). Allerdings können auch einige wenige Stämme von C. albicans diese Kohlenhydrate nicht verwerten (Gales et al., 1999). Genauere Untersuchungstechniken zur Differenzierung dieser beiden Spezies sind deshalb notwendig.

Auffällig bei dem Patienten mit C. dubliniensis ist die geringe Zahl an Leuko- und Lymphozyten (3,77/nl; 1,03/nl). Es konnte keine Candidiasis beobachtet werden. Der Patient wurde mit Tacrolimus und Mycophenolatmofetil therapiert, eine Antimykotikagabe erfolgte nicht.


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Bei HIV-infizierten Patienten wird C. dubliniensis in 2-3 % der Fälle ohne erkennbare Symptome einer oralen Entzündung isoliert (Ponton et al., 2000). Bei Patienten mit einer oralen Candidiasis ist diese Spezies meist mit der erythematösen Form assoziiert (Coleman et al., 1997).

Obwohl durch C. dubliniensis verursachte Infektionen in gesunden immunkompetenten Individuen relativ selten sind, konnten sie dennoch beobachtet werden (Coleman et al., 1997). Auch Sullivan et al. (1997) wiesen darauf hin, dass C. dubliniensis sowohl Teil der normalen oralen Flora als auch ein signifikanter Verursacher oraler Infektionen sein kann.

Es wurde postuliert, dass die meisten Menschen normalerweise nur mit einem einzelnen Candida-Stamm an verschiedenen Körperstellen über einen längeren Zeitraum hinweg kolonisiert sind. Einige Individuen zeigten aber auch, dass sie verschiedene Stämme oder Candida-Spezies zur gleichen Zeit beherbergen. Vor allem unter hospitalisierten oder immunkomprimierten Patienten ist dies vorrangig zu beobachten (Odds, 1987).

In vorliegender Studie wies ein Patient eine Kombination zweier Biotypen auf. Bei ihm konnten sowohl der Biotyp 6566174 als auch der Biotyp 6576174 von C. albicans gefunden werden. Bei allen anderen Patienten konnte jeweils nur eine Spezies bzw. ein Biotyp identifiziert werden.

Gergely et al. verfolgten die Pilzbesiedlung in der Zahnplaque bei zehn jungen Erwachsenen über einen Zeitraum von acht Tagen und stellten dabei fest, dass bei ein und denselben Personen an manchen Tagen positive Kulturen vorlagen, an anderen Tagen wiederum negative. An einigen Tagen konnten auch zwei verschiedene Pilze nachgewiesen werden, während am nächsten Tag bei demselben Probanden kein Pilz gefunden werden konnte. Nur bei zwei Patienten, die offene kariöse Zahnläsionen aufwiesen, konnte C. albicans kontinuierlich jeden Tag kultiviert werden. Es wurde deshalb angenommen, dass die Pilzbesiedlung von der Präsenz und dem Zerfall von Kohlenhydraten in der Mundhöhle abhängen könnte (Gergely et al., 1966).

In vorliegender Studie wurde bei einem Patienten der Biotyp 2576174 (C. albicans), ein Tag später jedoch der Biotyp 2776174 (C. albicans) identifiziert. Bei zwei anderen Patienten konnte beim ersten Abstrich kein Pilz nachgewiesen werden, später jedoch C. albicans. Es lagen keine auffälligen Veränderungen der serologischen Parameter bzw. der Medikamenteneinnahme vor.

In der hier vorgestellten Untersuchung konnte bei 24,7 % der Patienten eine orale Candidiasis festgestellt werden. Gulec et al. kommen zu ähnlichem Ergebnis: sie konnten bei Patienten nach Nierentransplantation signifikant häufiger eine orale Candidiasis diagnostizieren als bei einer gesunden Kontrollgruppe. Eine orale Candidiasis wurde bei 25,5 % der Patienten nach Nierentransplantation beobachtet (Gulec et al., 2003). Al-Mohaya et al. konnten bei 15,5 % der Patien[Seite 61↓]ten nach Nierentransplantation eine orale Candidiasis identifizieren, wobei in der gesunden Kontrollgruppe bei keinem der Probanden eine orale Candidiasis diagnostiziert wurde ( Al-Mohaya et al., 2002). Beide Studien zeigten, dass Patienten nach Nierentransplantation ein signifikant höheres Risiko haben, eine orale Candidiasis zu entwickeln als gesunde Probanden.

In vorliegender Studie zeigten die verschiedenen Arten der Organtransplantationen bezüglich der Prävalenz von Candidakolonisation und -infektion keine signifikanten Unterschiede. Eine Candidiasis wurde unter Herztransplantierten bei 26,5 %, unter Lebertransplantierten bei 23,7 % und unter Lungentransplantierten bei 23,1 % der Patienten festgestellt. Lungentransplantierte waren zu 84,6 %, Lebertransplantierte zu 76,3 % und Herztransplantierte zu 67,6 % mit Candida spp. in der Mundhöhle kolonisiert.

Andere gaben für Lebertransplantationen ein höheres Risiko an als für andere Organtransplantationen (Ho et al., 1983; Paya, 1993; Rex et al., 1998; Winston et al., 1995). Diese Studien beschäftigten sich allerdings mit invasiven Candida-Infektionen bei Patienten nach Transplantationen.

Die pseudomembranöse Candidiasis konnte bei 13/85 Patienten (15,3 %) diagnostiziert werden und war damit die häufigste klinische Erscheinung in der Mundhöhle. Auch in anderen Studien ist die pseudomembranöse Candidiasis die am häufigsten vorkommende Form einer Candidiasis. Odds konnte bei debilen, älteren Personen eine Prävalenz von 10-15 % feststellen (Odds, 1988).

Bei einer Patientin mit zweifacher Abstrichnahme wurde beim ersten eine pseudomembranöse Candidiasis auf dem Zungenrücken und am Gaumen, beim zweiten eine pseudomembranöse Candidiasis am Gaumen und Rachen sowie eine erythematöse Candidiasis auf der Zunge diagnostiziert. Wie von anderen schon postuliert wurde (Reichart et al., 2000), könnte dies dafür sprechen, dass die pseudomembranöse Form auf der Zunge der erythematösen Form vorausgegangen ist.

Andere Studien zeigten, dass die pseudomembranöse Candidiasis mit niedrigeren CD4+‑Zellzahlen, häufig unter 200 Zellen/µl und erythematöse Formen mit höheren CD4+‑Zellzahlen, assoziiert sind (Bruatto et al.,1991; Nielsen et al., 1994; Sangeorzan et al., 1994).

Dies konnte in unserer Studie nicht bestätigt werden. Patienten mit einer pseudomembranösen bzw. erythematösen Candidiasis wiesen sehr ähnliche CD4+‑Zellzahlen auf. Der Medianwert der CD4+‑Zellzahl lag bei der pseudomembranösen Candidiasis bei 243 Zellen/µl und bei der erythematösen Form bei 258 Zellen/µl.


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Eine Korrelation der klinischen Manifestationen der Candidiasis und der identifizierten Spezies bzw. Biotypen konnte nicht gefunden werden. Auch Bruatto et al. fanden diesbezüglich keine Signifikanzen (Bruatto et al., 1991).

5.3 Diskussion der untersuchten Einflussfaktoren

In vorliegender Studie ist die Speziesvielfalt bei Patienten mit Antimykotikatherapie signifikant höher als bei Patienten ohne Antimykotikatherapie (Tab. 17). Die Häufigkeit einer Candidakolonisation bzw. -infektion unterschied sich bei Patienten mit Antimykotikatherapie oder ohne Therapie dabei nicht (72 % vs. 77 % bzw. 20 % vs. 32 %) (Tab. 10 und Tab. 11). Bei Patienten mit Antimykotikatherapie wurden allerdings signifikant häufiger non-albicans-Spezies identifiziert. Während bei Patienten ohne Antimykotikatherapie nur vier verschiedene Spezies, darunter zu 87 % (34/39) C. albicans, identifiziert wurden, konnten bei Patienten mit Antimykotikatherapie acht verschiedene Candida-Spezies nachgewiesen werden. C. albicans wurde nur noch zu 50 % (12/24), jedoch andere Spezies wie C. krusei und C. glabrata vermehrt nachgewiesen (C. krusei 17 % vs. 0 %; C. glabrata 13 % vs. 8 %). Spezies, wie C. guilliermondii, C. kefyr, C. lusitaniae und C. magnoliae, traten nur bei Patienten mit Antimykotikatherapie auf.

In vorliegender Studie wurde bei einem Patienten C. lusitaniae identifiziert. Der Patient wurde mit dem Antimykotikum Amphotericin B sowie Ciclosporin A, Mycophenolatmofetil, Prednison, einem Virustatikum und Antibiotika therapiert. Dies ist insofern von klinischer Bedeutung, da C. lusitaniae bekannt dafür ist, Resistenzen gegenüber Amphotericin B zu entwickeln (Guinet et al., 1983; Pappagianis et al., 1979; Rex et al., 2000). Eine Candidiasis konnte nicht diagnostiziert werden.

Bei 3/4 Patienten, die neben Amphotericin B mit Itraconazol therapiert wurden, konnten non-albicans-Spezies nachgewiesen werden (2 C. glabrata, 1 C. krusei). Rex et al. gaben an, dass 46 % aller C. glabrata-Isolate und 31 % aller C. krusei-Isolate resistent gegenüber Itraconazol sind (Rex et al., 2000).

Bei einem Patienten konnte ein Spezies-Shift von C. albicans zu C. famata nach sechswöchiger Einnahme von Amphotericin B, Fluconazol und Itraconazol bei persistierender Candidiasis beobachtet werden.


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Vorliegende Studie weist somit auf eine Selektion von non-albicans-Spezies nach Therapie bzw. Prophylaxe mit Antimykotika, insbesondere von Amphotericin B (Polyen) und Fluconazol/Itraconazol (Azole) hin. Sogenannte apathogene Spezies wie C. krusei und C. guilliermondii führen dabei zur Erkrankung.

In den letzten Jahren wurde vermehrt ein Spezies-Wechsel zu non-albicans-Spezies wie C. glabrata oder C. krusei festgestellt (Coleman et al., 1998; Fortun et al., 1997; Nguyen et al., 1996; Rex et al., 1998; Samaranayake et Samaranayake, 1994). Zum einen wird angenommen, dass dies an der zunehmenden Zahl stark immunsupprimierter Patienten mit höherem Risiko für Infektionen durch weniger virulente Spezies liegt. Zum anderen entwickeln sich immer mehr resistente Spezies aufgrund der Antimykotikatherapie (Masia et Gutiérrez, 2002; Rex et al., 1998).

Borg-von Zepelin et al. stellten eine Zunahme von C. glabrata und C. krusei sowie seltener Candida-Spezies, wie C. guilliermondii und C. kefyr, fest, indem sie das Spektrum von Pilzarten in klinischen Untersuchungsmaterialien aus Respirationstrakt, Bronchialsystem und Urin vor und nach der Einführung von Fluconazol untersuchten. Die Zunahme dieser Spezies wurde auf den breiten therapeutischen und prophylaktischen Einsatz von Azolen zurückgeführt (Borg-von Zepelin et al., 1992). C. glabrata ist gegenüber Fluconazol nur mäßig empfindlich, C. krusei dagegen resistent (Rex et al., 1998).

Auch andere Untersuchungen stellten fest, dass es seit dem breiten Einsatz von Azolen bei immunsupprimierten Patienten zunehmend zu Infektionen durch C. krusei, eine Spezies, die früher als medizinisch wenig relevant galt, kommt. Eine Studie stellte fest, dass von 1989-1996 die durch C. krusei verursachten Fungämien von 5 % auf 10 % anstiegen. Die mit der Fungämie verbundene Mortalität betrug bei Infektionen durch C. krusei 49 %, bei Infektionen durch C. albicans nur 28 % (Abbas et al., 2000).

C. tropicalis, neben C. glabrata in der Mundhöhle die zweithäufigst nachgewiesene Spezies (Odds, 1988; Samaranayake et MacFarlane, 1990), und C. parapsilosis konnten in keinem der Fälle nachgewiesen werden. Dies könnte daran liegen, dass C. tropicalis und C. parapsilosis gegenüber üblichen Dosen von Fluconazol und Itraconazol empfindlich sind (Rex et al., 1998).

Es wird vermutet, dass in vorliegender Studie die antimykotische Therapie zwar die Kolonisation mit C. tropicalis und C. parapsilosis, nicht aber die von C. glabrata oder C. krusei, die nur mäßig [Seite 64↓]empfindlich bzw. resistent gegenüber Azolen sind, reduziert (Rex et al., 2000).

Es wurde auch darauf hingewiesen, dass eine nicht unbedeutende Anzahl von C. glabrata und C. krusei-Isolaten gegenüber Amphotericin B resistent sind (Nguyen et al., 1996; Rex et al., 2000). Über Amphotericin B-resistente Isolate von C. albicans, C. guilliermondii, C. krusei C. lusitaniae, C. parapsilosis und C. tropicalis wurde ebenfalls berichtet (Ellis, 2002; Kovacicova et al., 2001).

Dennoch sieht Ellis das größere Problem von Amphotericin B in der Toxizität und schlechten Löslichkeit als in der Entwicklung von Resistenzen. Es gilt als „Gold-Standard“ zur Behandlung disseminierter lebensbedrohender Pilzinfektionen (Ellis, 2002).

Zwei Doppelblindstudien beschäftigten sich mit dem Vergleich von Amphotericin B und dem neu eingeführten Glukansynthesehemmer Caspofungin in der Behandlung einer oropharyngealen Candidiasis bzw. einer Ösophagus-Candidiasis. Sie zeigten, dass Caspofungin genauso wirksam, aber besser toleriert wird als Amphotericin B (Arathoon et al., 2002; Villanueva et al., 2001).

In vitro und in vivo Studien haben gezeigt, dass Caspofungin sowohl gegen Azolsensible und -resistente als auch gegen Amphotericin-resistente Candida-Spezies wirksam ist (Garbino et al., 2003; Garbino, 2004; Keating et Jarvis, 2001). In vorliegender Studie wurden nur zwei Patienten neben Amphotericin B auch mit Caspofungin antimykotisch therapiert. Bei einem Patienten wurden keine Candida spp. nachgewiesen, bei dem anderen Patienten konnte C. glabrata identifiziert werden. In beiden Fällen wurde keine Candidiasis beobachtet. Weitere klinische Studien mit resistenten Candida-Spezies sind erforderlich, um die Wirksamkeit von Caspofungin auch in vivo festzustellen. Bisher ist Caspofungin in Deutschland nur zur Behandlung invasiver Aspergillosen zugelassen.

Eine signifikante Korrelation bestand zwischen dem Nachweis von non-albicans-Spezies und Antibiotika sowie Antimykotikatherapie. Patienten, die Antibiotika erhielten, zeigten signifikant mehr non-albicans-Spezies als Patienten ohne Antibiotikatherapie (Chi-Quadrat-Test, p=0,029). 11/13 Patienten, die mit Antibiotika therapiert wurden und bei denen non-albicans-Spezies identifiziert wurden, bekamen auch eine antimykotische Therapie.

Bei allen weiteren Medikamenten, wie Ciclosporin, Tacrolimus, Mycophenolatmofetil, Rapamycin, Kortikosteroide und Virustatika, konnten bezüglich des Nachweises von non-albicans-Spezies keine signifikanten Zusammenhänge ermittelt werden.


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Bei Patienten nach Lungentransplantation konnten mehr non-albicans-Spezies (55 %) als C. albicans (45 %) nachgewiesen werden. Bei Patienten nach Leber- oder Herztransplantation traten deutlich weniger non-albicans-Spezies (17 % bzw. 26 %) als C. albicans (83 % bzw. 74 %) auf (Chi-Quadrat-Test, p=0,059). Die Speziesvielfalt ist bei Patienten nach Lebertransplantation am geringsten, bei Patienten nach Lungentransplantation am höchsten. Das kann mit der häufigeren Antimykotikatherapie der Patienten nach Lungentransplantation begründet werden (10/13 Patienten; 77 %); auch erhielten alle Patienten nach Lungentransplantation Antibiotika, wogegen nur 59 % der Herztransplantierten und nur 21 % der Lebertransplantierten diese bekamen.

Patienten mit Antimykotikatherapie zeigten signifikant höhere Leukozytenzahlen sowie niedrigere Hämoglobinwerte (Tab. 18); bei ihnen konnten signifikant häufiger non-albicans-Spezies nachgewiesen werden als bei Patienten ohne Therapie.

Somit ist erklärbar, dass Patienten mit höheren Leukozytenzahlen bzw. niedrigeren Hämoglobinwerten ebenfalls signifikant bzw. tendenziell signifikant mehr non-albicans-Spezies aufwiesen (siehe 4.3.7).

Unabhängig von der Art der Organtransplantation zeigten Patienten mit non-albicans-Spezies einen tendenziell signifikant niedrigeren Hämoglobinwert (Median 10,4 g/dl) als Patienten ohne Pilznachweis und Patienten mit C. albicans (Median 11,4 g/dl bzw. 11,9 g/dl) (Kruskal-Wallis-Test, p=0,069).

Patienten nach Lebertransplantation zeigten, dass die geringste Zahl der Leukozyten bei Probanden ohne Candida in der Mundhöhle (Median 4,2 K/μl), die höchste Zahl an Leukozyten bei Probanden mit non-albicans-Spezies (Median 6,7 K/μl) zu finden war. Bei diesen Patienten ist eine Candidabesiedlung mit signifikant höheren Leukozytenzahlen verbunden. Diese Werte liegen jedoch im Normbereich (Normwert der Leukozytenzahl: 4,3-10 K/μl).

Mit Ausnahme von C. dubliniensis wurden non-albicans-Spezies bei Patienten nach Lebertransplantation nur bei weiblichen Patienten mit Prothesen und bei Kortikosteroidgabe identifiziert (Tab. 22). Bei Patienten nach Lebertransplantation mit non-albicans-Spezies wurde deutlich früher ein Zungenabstrich genommen als bei anderen Patienten nach Lebertransplantation (Ausnahme C. dubliniensis).

In vorliegender Studie hatte der Zeitraum zwischen Transplantation und Abstrichnahme auf die Prävalenz einer Candidakolonisation bzw. einer Candidiasis keine signifikante Auswirkung. Nur [Seite 66↓]für den Nachweis von non-albicans-Spezies spielte er eine wesentliche Rolle, was mit der häufigeren Antimykotikagabe kurz nach der Transplantation begründet werden kann (Tab. 15 und Tab. 18).

Andere Untersuchungen haben festgestellt, dass Pilzinfektionen meist zwei bis drei Monate nach der Transplantation beobachtet werden (Castaldo et al., 1991; Emmanouilides et al., 1996; Paya, 1993; Winston et al., 1995).

Werden die Patienten aus vorliegender Studie, bei denen die Candida-Untersuchung höchstens 125 Tage nach Transplantation erfolgte, mit denen, die später untersucht wurden, verglichen, so ist die Candidabesiedlung nicht signifikant unterschiedlich (79 % vs. 69 %; Chi-Quadrat-Test, p=0,29).

Die Einnahme der Immunsuppressiva variierte: Lungen- und Herztransplantierte bekamen vorrangig Ciclosporin und Mycophenolatmofetil, Lebertransplantierte dagegen Tacrolimus. Auch die Einnahme von Kortikosteroiden, Virustatika, Antibiotika und Antimykotika war bei Patienten nach Herz- und Lungentransplantation häufiger als bei Patienten nach Lebertransplantation.

Zwischen Patienten mit und ohne Therapie der jeweiligen immunsuppressiven Medikamente konnte kein signifikanter Unterschied bezüglich einer Candidiasis bzw. im Nachweis von Candida spp. gefunden werden (Tab. 16).

Die Patienten, die Ciclosporin als Immunsuppressivum erhielten, unterschieden sich in der Prävalenz der Candidakolonisation bzw. -infektion nicht signifikant von den Patienten, die mit Tacrolimus therapiert wurden.

Bei einer Patientin, die als Immunsuppressivum Ciclosporin bekam, wurde eine Gingivahyperplasie diagnostiziert. Ciclosporin wird aufgrund des stimulierenden Effekts auf die Kollagenproduktion für eine erhöhte Inzidenz von Gingivahyperplasien verantwortlich gemacht (Ziccardi et al., 1991).

Bei Patienten nach Lebertransplantation ist die Therapie mit Antibiotika und Kortikoiden mit einer signifikant höheren Prävalenz einer erythematösen Candidiasis verbunden. 67 % dieser Patienten trugen eine Prothese. Auch andere Untersuchungen stellten fest, dass die erythematöse Candidiasis öfter bei Antibiotika- oder Kortikoidtherapie auftritt (Samaranayake et MacFarlane, 1990). Generell gilt die prä- und postoperative Gabe von Steroiden und Antibiotika als Risikofaktor für eine Candidainfektion (Gladdy et al., 1999; Wajszczuk et al., 1985; Winston et al., 1995).

McCarthy räumte ein, dass Antibiotika erkrankten Personen gegeben werden und diese Krank[Seite 67↓]heiten vorrangig zur Entwicklung einer Candidiasis beitragen. Er konnte in seiner Studie keine Korrelation zwischen oraler Candidiasis und Antibiotikagabe feststellen (McCarthy, 1992). Samonis et al. fanden jedoch bei Mäusen nach Gabe von Breitspektrumantibiotika eine höhere Candida-Kolonisation im Gastrointestinaltrakt im Vergleich zu Mäusen, denen physiologische Kochsalzlösung gegeben wurde (Samonis et al., 1994).

Weibliche und männliche Probanden wiesen keine signifikant unterschiedlichen Prävalenzraten einer Candidakolonisation bzw. -infektion auf, sie waren bei weiblichen Probanden ähnlich derer männlicher Probanden (76 % vs. 73 %, Chi-Quadrat-Test, p=0,78; 30 % vs. 21 %, Chi-Quadrat-Test, p=0,44).

Auch andere Studien konnten keine signifikant unterschiedlichen Infektionsraten bezüglich der Geschlechter feststellen (Castaldo et al., 1991; Gladdy et al., 1999; Gulec et al., 2003; Kusne et al., 1988; Masipa et al., 1992; Ruskin et al., 1992; Wajszczuk et al., 1985), wobei einige Untersuchungen eine höhere Prävalenz von Candida bei gesunden Frauen als bei gesunden Männern nachwiesen (Arendorf et al., 1980; Bastiaan et Reade, 1982; Masipa et al., 1992). Arendorf et al. (1980) machten einen hormonellen Faktor verantwortlich.

Bastiaan et Reade (1982) meinten, der Eisenmangel, der signifikant häufiger bei Frauen als bei Männern anzutreffen ist, könnte der Grund für die unterschiedlichen Prävalenzen der Geschlechter sein.

In dieser Studie sind jedoch die Hämoglobinwerte bei Frauen (Median 11,6 g/dl) sogar geringfügig höher als bei männlichen Personen (Median 11,4 g/dl).

Andere wiederum fanden eine erhöhte orale Prävalenz des kommensalen Hefepilzes bei Frauen mit einer chronischen vaginalen Candidiasis (Pumpianski et al., 1968; Soll et al., 1989).

Die orale Candidabesiedlung ist ungefähr zwei Monate nach der Geburt und bei älteren Personen am höchsten. In einer Studie konnte bei über 40 % der Kleinkinder oder älteren, gesunden Personen, jedoch nur bei 24 % der 5-7 Jahre alten Kinder Candida in der Mundhöhle nachgewiesen werden (Kleinegger et al., 1996). Allerdings ist bei älteren Personen nicht das Alter der ausschlaggebende Punkt, sondern Erkrankungen (z. B. Diabetes mellitus), Medikation (Antibiotika, Kortikosteroide) und andere Faktoren (z. B. Prothesen), die zu einer erhöhten Besiedlung von Candida spp. führen (Odds, 1988).

In vorliegender Studie hatte das Alter der Probanden keinen signifikanten Einfluss auf die Can[Seite 68↓]didakolonisation bzw. –infektion (Mann-Whitney-U-Test, p>0,05).

Teilt man die Patienten entsprechend dem Alter in zwei Gruppen, so konnten keine signifikanten Unterschiede bezüglich der Prävalenzraten einer Candidakolonisation ermittelt werden (1. Gruppe 5 bis 49 Jahre: 79 % vs. 2. Gruppe ab 50 Jahre: 69 %).

Auch andere Untersuchungen konnten keine signifikanten Zusammenhänge zwischen Candidakolonisation bzw. -infektion und dem Alter der Probanden feststellen (Gulec et al., 2003; King et al., 1994; Kusne et al., 1988; Reichart et al., 2002; Ruskin et al., 1992).

Zwischen Tabakkonsum und Candidakolonisation bzw. -infektion konnte kein signifikanter Zusammenhang gefunden werden.

In vorliegender Studie sind Raucher zu 75 % der Fälle mit Candida kolonisiert, während Nichtraucher dies in 73 % der Fälle sind (Chi-Quadrat-Test, p=0,87). Auch eine Candidiasis ist bei Rauchern nicht signifikant häufiger zu beobachten als bei Nichtrauchern (17 % vs. 27 %, Chi-Quadrat-Test, p=0,44).

Über den Einfluss des Tabakkonsums gibt es kontroverse Meinungen.

Die einen zeigten Fälle, in denen es unterschiedliche Candidaprävalenzen bei Rauchern und Nichtrauchern gab (Abu-Elteen et al., 1998; Arendorf et al., 1980; Beasley, 1969), andere Studien zeigten keine oder nur geringe, nicht signifikante Korrelationen (Bastiaan et Reade, 1982; Gergely et al., 1966; King et al., 1994; Oliver et al., 1984; Reichart et al., 2002, Sangeorzan et al., 1994).

In der Studie von King et al. konnten bei Patienten nach Nierentransplantation bezüglich der Prävalenz oraler Läsionen, inklusive Candidiasis, keine signifikanten Unterschiede zwischen Rauchern und Nichtrauchern sowie im Alkoholkonsumverhalten festgestellt werden (King et al., 1994).

In einer Studie von Masipa et al. zeigte sich keine signifikante Differenz der Candida-Prävalenz zwischen Rauchern und Nichtrauchern; sie konnten jedoch feststellen, dass rauchende Männer eine signifikant höhere Prävalenz aufwiesen als nichtrauchende Männer. Die fehlende Signifikanz bei Frauen wurde mit der geringen Anzahl rauchender Frauen erklärt (Masipa et al., 1992). In unserer Studie konnte eine signifikant höhere Prävalenz bei männlichen bzw. weiblichen Rauchern gegenüber Nichtrauchern gleichen Geschlechtes nicht bestätigt werden.

In einer Studie wurde festgestellt, dass sich unter prothesentragenden Patienten mit erythematöser Candidiasis mehr Raucher befanden als unter prothesentragenden Patienten ohne Candidiasis (Crockett et al., 1992). Dies konnten wir in unserer Untersuchung ebenfalls nicht feststellen.


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Rauchen soll die Invasion der Keime in das Mundschleimhautepithel erleichtern und ist mit erniedrigtem IgA im Speichel verbunden. IgA wird für eine hemmende Adhäsion von C. albicans an die Schleimhaut verantwortlich gemacht (McCarthy, 1992). Eine alternative Hypothese wird von Takagi et al. aufgestellt: Rauchen dient der Ernährung von C. albicans, indem polyzyklische aromatische Kohlenhydrate als Energiequelle genutzt werden (Takagi et al., 1980).

Bei Prothesenträgern wurde eine Candidakolonisation bzw. Candidiasis nicht signifikant häufiger beobachtet als bei Patienten ohne Prothese (87 % vs. 68 %; Chi-Quadrat-Test, p=0,08 bzw. 39 % vs. 20 %; Chi-Quadrat-Test, p=0,08). Jedoch ist das Auftreten einer erythematösen Candidiasis bei Prothesenträgern statistisch signifikant höher als bei Patienten ohne Prothesen (Chi-Quadrat-Test, p=0,005). Bei 26 % der Prothesenträger konnte eine erythematöse Candidiasis beobachtet werden, wogegen diese nur bei 3 % der Patienten ohne Prothese auftrat (Tab. 14).

Das Tragen von Prothesen führt zu geringen Sauerstoffkonzentrationen bis hin zu anaeroben Verhältnissen, niedrigen pH-Werten, reduziertem Speichelfluß und bei verminderter Mundhygiene zu der Ansammlung von Speiseresten unter der Prothese (Akpan et al., 2002). Auch Cannon et al. beschrieben die an Kunststoffprothesen anhaftende Plaque als weiteres Candida-Reservoir in der Mundhöhle, von dem eine Streuung des Keimes entweder durch Aspiration in die Lunge oder durch Verschlucken in den Gastrointestinaltrakt ausgehen könne (Cannon et al., 1995). In einer anderen Studie wurde bei Patienten mit protheseninduzierter Stomatitis eine zehnfach höhere Hefezahl in der Plaque als bei gesunden Personen gefunden (Samaranayake et MacFarlane, 1990).

Auch Abu-Elteen et al. fanden bei gesunden Prothesenträgern eine erhöhte Frequenz und eine höhere Dichte der Candidabesiedlung (Abu-Elteen et al., 1998).

Candida ist jedoch bei der Prothesenstomatitis nicht der einzige auslösende Faktor. Bakterielle Infektionen, mechanische Irritation und allergische Reaktionen können ebenfalls zur Prothesenstomatitis führen (Samaranayake et MacFarlane, 1990).

Die Prävalenz der Candida-assoziierten Prothesenstomatitis bei Prothesenträgern liegt in vorliegender Studie mit 26 % im Bereich derer anderer Studien. Samaranayake et MacFarlane (1990) gaben eine Prävalenz von 25-65 % an, wobei in mehreren Studien gezeigt wurde, dass Frauen häufiger betroffen sind als Männer (Samaranayake et MacFarlane, 1990). Dorey et al. machten die höhere Zahnlosigkeit unter Frauen und der größere Wunsch nach zahnärztlicher Behandlung der Frauen dafür verantwortlich (Dorey et al., 1985).

Dies kann in dieser Studie bestätigt werden, da 4/33 (12 %) weibliche Probanden, jedoch 4/52 [Seite 70↓](8 %) männliche Probanden eine erythematöse Candidiasis aufwiesen. Dieser Unterschied ist nicht signifikant. Die Zahl der Prothesenträger ist bei Frauen mit 12/33 (36 %) höher als bei 11/52 Männern (21 %).

Zusätzlich zu den von Odds (1988) aufgestellten prädisponierenden Faktoren, die zu einer Candidiasis führen können, haben mehrere Untersuchungen verschiedenste Risikofaktoren für eine tiefe Candida-Infektion nach Organtransplantation festgestellt. Neben der prä- und postoperativen Gabe von Steroiden und Antibiotika, bakteriellen Infektionen und CMV-Infektionen spielen auch andere Faktoren wie z. B. längere Operationsdauer sowie eine erforderliche Retransplantation, Reintubation oder Transfusion eine Rolle (Paya, 1993; Paya, 2001; Singh et al., 1997).


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09.06.2005