Klassen, Irena: Thema: „METASTASEN BEI UNBEKANNTEM PRIMÄRTUMOR - VORSCHLAG EINES STATISTISCHEN VERFAHRENS ZUR IMMUNHISTOCHEMISCHEN DIFFERENZIERUNG HÄUFIGER ADENOKARZINOME “

Aus dem Institut für Pathologie
der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin


Dissertation
Thema:
„METASTASEN BEI UNBEKANNTEM PRIMÄRTUMOR - VORSCHLAG EINES STATISTISCHEN VERFAHRENS ZUR IMMUNHISTOCHEMISCHEN DIFFERENZIERUNG HÄUFIGER ADENOKARZINOME “

Zur Erlangung des akademischen Grades
doctor medicinae
(Dr. med. )

vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von Frau Irena Klassen,
aus Nowosibirsk

Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. R. Felix

Gutachter:
Prof. Dr. med. H. Guski
Prof. Dr. med. H. Lobeck
Prof. Dr. med. P. Stosiek

Datum der Promotion: 09.12.2002

Abstract

Cancer of unknown primary origin is a common clinical syndrome and accounts for 2-10% of all cancer diagnoses. Most of these cases are related to a metastatic adenocarcinoma. We have developed and tested a statistical method which can serve as a diagnostic tool for the immunhistochemical differentiation of such metastases. Based on the different expression patterns of 7 tumor markers (CEA, CK 7, CK20, GCDFP-15, Vimentin, Surfactant A), the probability for a certain primary cancer site is calculated. To test the method, 313 metastases of adenocarcinoma with primary sites in the breast, the ovary, the kidney, the colon, the stomach, the pancreas and the lung were examined. Taking the diagnosis to be reliable if the method identifies a certain cancer site with a probability of 90 %, we find that we could differentiate 46 % of the metastases with a specificity of 95 %. Metastases of breast and lung carcinoma were identified mainly based on the expression of their specific markers Surfactant A and GCDFP-15. The procedure becomes especially useful, if a specific marker does not exist, or if the staining result is negative. Metastases of carcinoma from the kidney, the colon and the ovary could be differentiated, because they often exhibit specific expression patterns. In contrast, metastases from stomach and pancreas carcinoma have very similar immunhistochemical properties. Here, a differentiation was not possible. The suggested method can help immunhistochemists not only in the diagnosis, but also to estimate the diagnostic value of certain combinations of tumor markers.

Keywords:
immunhistochemistry, carcinoma of unknown primary, metastases of adenocarcinoma, tumor marker

Zusammenfassung

In etwa 2-10% aller Krebsleiden findet man eine Metastase vor bei unbekanntem Primärtumor, der mit der üblichen Diagnostik nicht bestimmt werden kann. Meist handelt es sich hierbei um ein metastasierendes Adenokarzinom. Als Hilfsmittel bei der immunhistochemischen Differenzierung solcher Metastasen ist ein statistisches Verfahren entwickelt worden. Dabei können Wahrscheinlichkeitsangaben für die mögliche Organlokalisation des Primärtumors auf der Grundlage von immunhistologischen Färbeergebnissen mit 7 verschiedenen Tumormarkern (CEA, CK7, CK20, ER, GCDFP-15, Surfactant A, Vimentin) geliefert werden.
Das histologische Untersuchungsmaterial umfaßte 313 Adenokarzinommetastasen mit bekanntem Primärtumor in Mamma, Ovar, Lunge, Niere, Kolon, Magen und Pankreas. Unter der Annahme einer ausreichenden Diagnosesicherheit bei einer Zuordnungswahrscheinlichkeit von >=90% konnten mit Hilfe des Verfahrens 46% der Metastasen ihrem Primärtumor zugeordnet werden. Die Methode erreicht dabei eine Spezifität von 95%. Mamma- und Lungenadenokarzinommetastasen wurden vor allem aufgrund des positiven Färbeergebnisses für ihren spezifischen Marker GCDFP-15 bzw. Surfactant A differenziert. Da die Diagnose hierbei unabhängig von den übrigen Ergebnissen gestellt werden konnte, wird die Anwendung des Verfahrens besonders bedeutsam für Metastasen, die ihren organspezifischen Marker nicht exprimieren, bzw. für Kolon-, Nieren- und Ovarialkarzinommetastasen, die zum Teil charakteristische Markerspektren aufweisen und damit recht gut zu differenzieren waren. Eine Differenzierung von Magen- und Pankreaskarzinommetastasen war dagegen aufgrund der sehr ähnlichen Markerprofile nicht möglich. Das vorgestellte Programm läßt sich nicht nur als Diagnosehilfe für den Immunhistologen nutzen, sondern läßt auch eine bessere Beurteilung der diagnostischen Wertigkeit verwendeter Markerkombinationen zu, so dass evtl. eine effektivere Antikörper-Auswahl getroffen werden kann.

Schlagwörter:
Immunhistochemie, Metastasen eines unbekannten Primärtumors, Adenokarzinommetastasen, Tumormarker


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Inhaltsverzeichnis

TitelseiteThema: „METASTASEN BEI UNBEKANNTEM PRIMÄRTUMOR - VORSCHLAG EINES STATISTISCHEN VERFAHRENS ZUR IMMUNHISTOCHEMISCHEN DIFFERENZIERUNG HÄUFIGER ADENOKARZINOME “
Abkürzungsverzeichnis ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS
1 Einleitung
1.1Allgemeines zum Metastasierungsverhalten von Tumoren
1.2Metastasen eines unbekannten Primärtumors (CUP-Syndrom) im Schrifttum
1.3Die Bedeutung der Immunhistochemie für die Differenzierung von Metastasen eines unbekannten Primärtumors
2 Aufgabenstellung
3 Material und Methoden
3.1Immunhistochemie
3.1.1Histologisches Untersuchungsmaterial
3.1.2Allgemeine methodische Aspekte
3.1.2.1Vorbehandlungen
3.1.2.2Immunhistochemische Detektionsverfahren
3.1.3Untersuchte Tumormarker
3.1.3.1Intermediärfilamente
3.1.3.2Weitere verwendete Tumormarker
3.1.3.3Begriffe: Markerkombination, Markerspektrum, Markerprofil
3.1.4Verwendete primäre Antikörper
3.1.5Ablauf der immunhistochemischen Detektion
3.1.6Interpretation der Gewebsreaktion
3.2Verfahren zur Klassifikation von Tumormarkerspektren
3.2.1Einordnung des Klassifikationsverfahrens
3.2.2Klassifikationsprinzip
3.2.2.1Allgemeiner Ablauf der Klassifikation
3.2.2.2Bezeichnungen
3.2.2.3Einlesen der Daten
3.2.2.4Berechnung der Zuordnungswahrscheinlichkeiten für eine vorgegebene Tumormarkerkombination
3.2.2.5Einbeziehung von a-priori-Wahrscheinlichkeiten
3.2.2.6Ergebnisausgabe und Interpretation
3.3Erfassung klinisch-epidemiologischer Daten zur Vorhersagewahrscheinlichkeit des Primärtumors
beim CUP-Syndrom
4 Ergebnisse
4.1Färbeergebnisse
4.2Differenzierung von Primärtumoren auf der Grundlage von Tumormarkerspektren
4.2.1Differenzierung von Mammakarzinommetastasen
4.2.2Differenzierung von Ovarialkarzinommetastasen
4.2.3Differenzierung von Kolonkarzinommetastasen
4.2.4Differenzierung von Magenkarzinommetastasen
4.2.5Differenzierung von Pankreaskarzinommetastasen
4.2.6Differenzierung von Nierenkarzinommetastasen
4.2.7Differenzierung von Lungenkarzinommetastasen
4.2.8Zusammenfassende Darstellung der mit hoher Wahrscheinlichkeit abgrenzbaren Metastasen
4.2.9Vorhersagewahrscheinlichkeit für einen Primärtumor bei eingeschränkter Organauswahl
4.2.9.1Primärlokalisation: Lunge oder Mamma?
4.2.9.2Primärlokalisation: Kolon oder Ovar?
4.2.9.3Primärlokalisation: Lunge oder Kolon?
4.3Validität der untersuchten Tumormarker
4.3.1GCDFP-15
4.3.2Estrogenrezeptor
4.3.3Vimentin
4.3.4CEA
4.3.5Cytokeratin 20
4.3.6Cytokeratin 7
4.3.7Surfactant A
4.4Zur Möglichkeit der Vorhersage des Primärtumors beim CUP-Syndrom auf der Grundlage klinisch-epidemiologischer Daten
4.4.1Mögliche Einflußfaktoren auf die Primärtumorwahrscheinlichkeit beim CUP-Syndrom
4.4.1.1Epidemiologische Faktoren
4.4.1.2Lokalisation des Primärtumors und histologischer Tumortyp
4.4.1.3Klinisches Stadium zum Zeitpunkt der Diagnosestellung
4.4.2Das Metastasierungsverhalten beim CUP-Syndrom
4.4.2.1Die Hauptlokalisationen von Metastasen beim CUP-Syndrom
4.4.2.2Häufigste Lokalisation des Primärtumors
4.4.2.3Metastasenmuster beim CUP-Syndrom
5 Diskussion
5.1Diskussion der Aufgabenstellung
5.2Diskussion der Ergebnisse
5.2.1Immunhistochemische Ergebnisse
5.2.1.1Repräsentativität des Materials
5.2.2Differenzierungsmöglichkeiten der untersuchten Metastasen
5.2.2.1.1GCDFP-15
5.2.2.1.2Vimentin
5.2.2.1.3CEA
5.2.2.1.4CK20
5.2.2.1.5CK7
5.2.2.1.6Estrogenrezeptor
5.2.2.1.7Surfactant A
5.3Diskussion der Methodik
5.3.1Möglichkeiten und Grenzen des vorgestellten statistischen Verfahrens
5.3.2Zur Möglichkeit der statistischen Verwendung klinisch-epidemiologischer Daten zum Metastasierungsverhalten und zur Inzidenz von Adenokarzinomen
6 Zusammenfassung
Bibliographie Literaturverzeichnis
Danksagung
Lebenslauf
Selbständigkeitserklärung

Tabellenverzeichnis

Tab. 1:Untersuchte Fälle
Tab. 2: Vorbehandlungen
Tab. 3: Überblick über die verwendeten Antikörper
Tab. 4: Interpretation der Gewebsreaktion
Tab. 5: Zusammenfassung der Färbeergebnisse für die untersuchten Tumormarker, p=positiv, n=negativ,
Tab. 6: Typische Tumormarkerspektren bei Mammakarzinommetastasen (Angabe des Vertrauensintervalls bei Irrtumswahrscheinlichkeit p==0,05)
Tab. 7: Atypische Tumormarkerspektren bei Mammakarzinommetastasen
Tab. 8: Diagnosewahrscheinlichkeit in Abhängigkeit vom Differenzierungsgrad
Tab. 9: Typische Markerspektren von Ovarialkarzinommetastasen
Tab. 10: Atypische Markerspektren bei Ovarialkarzinommetastasen
Tab. 11: Tumormarkerspektren bei Kolonkarzinommetastasen
Tab. 12: Markerspektren bei Magenkarzinommetastasen
Tab. 13: Markerspektren bei Pankreaskarzinommetastasen
Tab. 14: Markerspektren bei Nierenkarzinommetastasen
Tab. 15: Markerspektren bei Lungenkarzinommetastasen
Tab. 16: Atypische Markerspektren bei Lungenkarzinommetastasen
Tab. 17: Diagnosewahrscheinlichkeit von Lungenadenokarzinomen in Abhängigkeit vom Differenzierungsgrad
Tab. 18: Zusammenfassung der Metastasen mit über 90%iger Zuordnungswahrscheinlichkeit
Tab. 19: Differenzierung der Lungenmetastasen von Mammakarzinommetastasen
Tab. 20: Fehlerhafte Zuordnung von Lungenmetastasen zum Mammakarzinom
Tab. 21 Differenzierung der Mammakarzinommetastasen von Lungenkarzinommetastasen
Tab. 22: Fehlerhafte Zuordnung von Mammakarzinommetastasen zum Lungenkarzinom
Tab. 23: Differenzierung von Ovarialkarzinommetastasen gegen Kolonkarzinommetastasen
Tab. 24: Differenzierung von Kolonkarzinommetastasen gegen Ovarialkarzinommetastasen
Tab. 25: Differenzierung von Kolonkarzinommetastasen gegen Lungenkarzinommetastasen
Tab. 26: Differenzierung von Lungenkarzinommetastasen gegen Kolonkarzinommetastasen
Tab. 27: Fehlerhafte Zuordnung von Lungenkarzinommetastasen zum Kolonkarzinom
Tab. 28: Verwendung des vorgestellten statistischen Verfahrens bei positivem GCDFP-15-Nachweis einschl. relevanter Kombinationen
Tab. 29: Vierfeldertest für GCDFP-15 bei der Vorhersage eines Mammakarzinoms
Tab. 30: Bedeutung eines positiven Estrogenrezeptors einschließlich wesentlicher Kombinationen
Tab. 31: Bedeutung eines Vimentinnachweises einschl. wesentlicher Kombinationsmöglichkeiten
Tab. 32: Bedeutung eines positiven CEA-Nachweises einschl. wesentlicher Kombinationsmöglichkeiten
Tab. 33: Bedeutung eines CK20-Nachweises einschl. wesentlicher Kombinationsmöglchkeiten
Tab. 34: Bedeutung des CK7-Nachweises einschl. wesentlicher Kombinationsmöglichkeiten
Tab. 35:Metastasenlokalisationen beim CUP-Syndrom
Tab. 36: Lokalisation des Primärtumors beim CUP-Syndrom
Tab. 37: Inzidenz häufiger Tumoren (Atlas der Krebsinzidenz in der DDR 1961-89,
Möhner et al)
Tab. 38: Prozentuale Organbeteiligung für Metastasen bei NYSTROM et al.(1977) [A] versus Literaturübersicht (GILBERT und KAGAN 1976) [B]

Abbildungsverzeichnis

Abb. 1: LSAB- Methode ( Abb. nach Boenisch, 1983)
Abb. 2: Tumormarkerberater , GCDFP positiv
Abb. 3: Tumormarkerberater, typisches Kolonkarzinommuster

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Tue Apr 8 17:03:11 2003