Klassen, Irena: Thema: „METASTASEN BEI UNBEKANNTEM PRIMÄRTUMOR - VORSCHLAG EINES STATISTISCHEN VERFAHRENS ZUR IMMUNHISTOCHEMISCHEN DIFFERENZIERUNG HÄUFIGER ADENOKARZINOME “

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Kapitel 1. Einleitung

Es stellt im klinischen Alltag keine Seltenheit dar, wenn Patienten ein mitunter fortgeschrittenes metastasierendes Tumorleiden bei unbekanntem Primärtumor aufweisen. Literaturangaben zufolge macht diese sehr heterogene Patientengruppe einen Anteil zwischen 2% [MUIR 1995] und 5-10% [GRECO, HAINSWORTH 1993] aller Krebspatienten aus. Das bedeutet, dass bei diesen Patienten trotz angemessener Diagnostik unter Ausnutzung der heute zur Verfügung stehenden bildgebenden Verfahren der Primärtumor nicht identifiziert werden kann. In der Literatur wird in diesem Zusammenhang häufig der Begriff CUP-Syndrom verwendet (Carcinoma of unknown primary) oder ACUP, wenn es sich um ein metastasierendes Adenokarzinom mit unbekanntem Primärtumor handelt. Es gibt verschiedene Definitionen dieses sehr heterogenen Krankheitsbildes. Manche Autoren beschränken den Begriff des unbekannten Primärtumors auf solche Fälle, die auch autoptisch nicht aufgeklärt werden können [HOLMES 1970]. Andere wiederum sprechen von einem unbekannten Primärtumor, wenn Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgen-Thorax keinen entsprechenden Hinweis erbringen [STEWART et al. 1979]. Im allgemeinen gehen die meisten Autoren von einem CUP-Syndrom aus, wenn eine histologisch gesicherte Metastase vorliegt und der Primärtumor trotz angemessener diagnostischer Maßnahmen unentdeckt bleibt, und zwar in einem Zeitraum, in dem eine therapeutische Entscheidung erforderlich ist. Damit sind Fälle eingeschlossen, bei denen der Primärtumor im weiteren klinischen Verlauf oder autoptisch schließlich doch bestimmt werden kann [ALTMAN, CADMAN 1986].

MUIR berichtete 1994, dass von über 1 Million über den ICD-Schlüssel in die SEER-Statistik eingegangener Krebsfälle (SEER: Surveillance, Epidemiology and End Results Registries) ein Anteil von etwa 2 bis 3% mit unbekanntem Primärtumor existierte. Dabei zeigte sich im Beobachtungszeitraum von 15 Jahren zwischen 1973 und 1987 insgesamt ein leichter Rückgang dieses Anteils. Zugleich wurde jedoch deutlich, dass trotz aller diagnostischen Fortschritte im Laufe der letzten Jahrzehnte ein relativ konstanter Anteil sekundärer Tumoren verbleibt, die bezüglich ihres Ursprungs nicht identifiziert werden können. Hier liegt nun die besondere Herausforderung für den Pathologen, zur Aufklärung dieses Problems beizutragen. Insbesondere der sich rasch entwickelnden Immunhistochemie kommt dabei eine große Bedeutung zu. Im Hinblick auf mögliche therapeutische Konsequenzen muß es natürlich zuallererst darum gehen, Tumoren zu differenzieren, bei denen potentiell die Möglichkeit einer palliativen oder sogar kurativen Therapie besteht.


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1.1 Allgemeines zum Metastasierungsverhalten von Tumoren

Die Fähigkeit zur Metastasierung ist eine ganz wesentliche Eigenschaft eines malignen Tumors und für die Prognose des betroffenen Patienten entscheidend.

Die Metastasierung läßt sich in mehrere Teilschritte gliedern:

  1. Ablösung von Tumorzellen aus dem Zellverband des Primärtumors,
  2. Verschleppung der abgelösten Tumorzellen auf den anatomisch vorgegebenen Bahnen der Lymph- und Blutgefäße,
  3. Absiedlung der verschleppten Tumorzellen in regionären Lymphknoten oder in entfernten Organen,
  4. Vermehrung der verschleppten Krebszellen zum klinisch manifesten Tumorknoten.

[SCHMAEHL 1982]

Ausgehend von einem soliden Tumor können täglich Millionen maligner Zellen in den Blutstrom gelangen. Trotzdem entsteht nur eine vergleichsweise geringe Anzahl von Metastasen. Es handelt sich also um einen selektiven Prozeß. Daraus ist gefolgert worden, dass maligne Tumoren aus Subpopulationen von Zellen mit unterschiedlicher Metastasierungstendenz bestehen [FIDLER et al., 1977, 1978, 1980]. Aber auch in den ersten Metastasenorten, die wiederum zu Streuherden werden können, finden Selektionsprozesse statt, so dass die Metastasierung auch als ein sequentieller Prozeß zu sehen ist.

Metastasen können histomorphologisch dem Primärtumor entsprechen. Häufig sind sie jedoch weniger differenziert und stärker proliferierend [SCHMITZ-MOORMANN et al., 1995]. Beispielsweise hat eine immunhistochemische Untersuchung des Estrogen-Rezeptorstatus von Mamma-Karzinomen und ihrer Lymphknotenmetastasen gezeigt, dass dieser in etwa 20% der Fälle nicht übereinstimmt. Im Falle einer Diskordanz hatten die Metastasen ganz überwiegend einen negativen Rezeptorstatus im Gegensatz zum Primärtumor [NEDERGAARD et al. 1995].

Die Metastasen verschiedener Malignome bevorzugen insbesondere als Erstlokalisation bestimmte Organe. Die typischen Metastasierungsmuster von Tumoren sind in zahlreichen und groß angelegten Autopsiestudien dokumentiert worden [ABRAMS et al. 1950; WILLIS 1973].

Die Metastasierungsrichtung eines malignen Tumors hängt ganz wesentlich von den anatomischen Strukturen ab, die ihn umgeben. Man kann demnach die folgenden Metastasierungswege unterscheiden:


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Die zuletzt genannte hämatogene Metastasierung ist für die Entstehung von Fernmetastasen verantwortlich und wird daher für das CUP-Syndrom besonders interessant. Je nach Lokalisation des ersten Gefäßeinbruchs wurden die wesentlichen Typen der hämatogenen Metastasierung bereits in den 40er Jahren von WALTHER beschrieben worden [WALTHER 1948]. Ergänzend berichtete BATSON 1940 bzw. 1942 über die Bedeutung des vertebralen Venensystems für die Möglichkeit einer primären Skelettmetastasierung bei Prostata- bzw. auch z.T. bei Mammakarzinomen. Somit kann man die folgenden Arten der hämatogenen Metastasierung unterscheiden:

Aus den genannten Metastasierungswegen ergibt sich die besondere Rolle von Lunge, Leber und Skelettsystem als Metastasenorte. Die besonders häufigen Lungenmetastasen werden dadurch erklärt, dass sämtliche Primärtumoren im Einstromgebiet der Vena cava inferior und superior in die Lunge metastasieren, ebenso diejenigen, die zunächst über den Lymphweg streuen, um dann Anschluß an das venöse System zu bekommen. Die Häufigkeit von Lebermetastasen wird beeinflußt durch die hohe Inzidenz der Kolon-/Rektumkarzinome und der übrigen Tumoren der Oberbauchorgane, die alle im Einstrombereich der Pfortader liegen. Zum anderen können die ebenfalls häufigen Lungenkarzinome über den arteriellen Weg in die Leber metastasieren. Skelettmetastasen entstehen ebenfalls auf zwei verschiedenen Wegen über die arterielle Streuung und über die vertebralen Venen [HOLZNER 1989].

Neben dem Einfluß der Lokalisation des Primärtumors mit den entsprechenden anatomischen Gegebenheiten muß es jedoch noch weitere wesentliche Einflußfaktoren auf das Metastasierungsverhalten von Tumoren geben. Anders wäre nicht zu erklären, weshalb beispielsweise beim Lungenkarzinom bei gleicher Lokalisation und gleichen


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Abflußwegen in Abhängigkeit vom histologischen Tumortyp verschiedene Metastasierungsmuster vorgefunden werden [BARZ u. BARZ 1982]. Besonders deutlich wird dies im Hinblick auf die überproportionale Häufigkeit von Lebermetastasen beim kleinzelligen Bronchialkarzinom und den häufigen Erstbefall der Nieren beim Plattenepithelkarzinom der Lunge. Bei zirkumskripten Magenkarzinomen, d.h. mit umschriebenem ulcerösem oder polypösem Herd, steht die hämatogene Lebermetastasierung im Vordergrund. Im Unterschied hierzu findet sich beim diffusen Magenkarzinom nur eine minimale Rate an Lebermetastasen [EDER 1984]. Eine allein hämodynamisch begründete Metastasierung würde auch im Widerspruch zu der Tatsache stehen, daß Organe wie das Herz, die Milz oder die Skelettmuskulatur so unverhältnismäßig selten Metastasen aufweisen, trotz der ausgesprochen hohen Durchblutung.

Tumoren metastasieren also nicht immer in das erste Organ, das anatomisch mit ihnen in Verbindung steht. Die Metastasen scheinen sich im Rahmen von speziellen Interaktionen zwischen den disseminierten Tumorzellen und lokalen positiven oder negativen Wachstumsfaktoren zu entwickeln, die die Proliferation supprimieren oder, mitunter erst nach langer Latenz, das Wachstum begünstigen können [RABES, PETERS, MUNK 1992].

1.2 Metastasen eines unbekannten Primärtumors (CUP-Syndrom) im Schrifttum

Die starke Heterogenität dieser Patientengruppe bezüglich des klinischen Bildes und des histologischen Befundes erschwert die systematische Untersuchung dieses Problems ungemein, so dass der allgemeine Erkenntniszuwachs entsprechend langsam verlief. Hinzu kommt, dass die Diagnosestellung einer metastasierenden malignen Tumorerkrankung mit unbekanntem Primärtumor ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium mit überwiegend schlechter Prognose impliziert. Frühere Berichte über mögliche therapeutische Ansätze zeigten enttäuschende Ergebnisse mit einer niedrigen Rate von Respondern und ohne wesentlichen Einfluß auf eine mittlere Überlebensrate von 3-4 Monaten [WOODS et al. 1980].

In der Literatur hat es sehr verschiedene Ansätze gegeben, sich diesem komplexen Problem zu nähern. In einer 1977 veröffentlichten Arbeit von DIDOLKAR et al., die 254 Fälle mit CUP-Syndrom untersucht hatten, wobei in 30% der Fälle der Primärtumor autoptisch gesichert wurde, werden als häufigste Metastasenlokalisation Lunge, cervikale Lymphknoten, Knochen und Leber genannt. Am häufigsten befand sich der Primärtumor in der Lunge (40%), dem Pankreas (6,5%), dem Magen (6,5%), den Nieren (5,2%), den Ovarien (3,9%) und dem Kolon (3,9%). In den meisten Fällen handelte es sich um ein Adenokarzinom (41%).

Im gleichen Jahr erschien eine vergleichbare Studie von NYSTROM et al., die 264 Patienten mit CUP-Syndrom einschloß, wobei es sich histologisch um Adeno- oder undifferenzierte Karzinome handelte. Davon ließ sich in 107 Fällen der Primärtumor autoptisch sichern. Am häufigsten befand sich dieser im Pankreas (20%) und in der Lunge (18%). Die üblicherweise sehr häufig vorkommenden, die allgemeinen Krebsstatistiken anführenden Tumoren, wie das Mamma- oder Prostatakarzinom oder


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die kolorektalen Karzinome spielten hierbei nur eine untergeordnete Rolle. Ein weiteres überraschendes Ergebnis war, dass im Gegensatz zu den Befunden bei bekannten Primärtumoren beim CUP-Syndrom atypische Metastasierungsmuster zu beobachten waren. Obwohl üblicherweise 30-50% der Lungenkarzinome ins Skelett metastasieren, fanden sich Knochenmetastasen lediglich in 4% der CUP-Fälle mit letztlich nachgewiesenem Primärtumor in der Lunge. Dafür wiesen Patienten mit Pankreas- oder Lebertumoren eine ungewöhnlich hohe Inzidenz von Skelettmetastasen auf. Patienten mit Prostatakarzinom schließlich zeigten einen relativ geringen Anteil von Knochenmetastasen (25%) und einen hohen Anteil von Metastasen in der Lunge (75%) und der Leber (50%).

In einer retrospektiven Analyse über einen Zeitraum von 60 Jahren von ALTMAN und CADMAN (1985) wurden 1539 Patienten mit CUP-Syndrom erfaßt. Ihr Anteil an der Gesamtpatientenzahl mit maligner Grunderkrankung blieb über die Jahre relativ konstant bei 3%. Die mittlere Überlebenszeit lag bei 5 Monaten. Während Patienten mit Plattenepithelkarzinommetastasen zum Teil gute Behandlungsergebnisse mit einer mittleren Überlebenszeit von etwa einem Jahr zeigten, waren die Erfolgsaussichten einer Chemotherapie der am häufigsten vorkommenden Adenokarzinome (38%) enttäuschend. Der Anteil der Responder ging kaum über 20% hinaus. Im Vergleich zu den Nichtrespondern verlängerte sich dabei die mittlere Überlebenszeit nur um wenige Wochen.

Weniger umfangreiche Studien wurden vorgelegt von STEWART et al. (1979) mit 16 klassifizierten Primärtumoren, von JORDAN und SHILDT (1985) mit 18 Primärtumoren oder von HAMILTON et al. (1986) mit 38 Fällen von schließlich gesicherten Primärlokalisationen. Die geringen Fallzahlen werden plausibel, wenn man berücksichtigt, dass die Primärtumoren nur zu einem geringen Teil zu Lebzeiten der Patienten entdeckt werden. Selbst die Autopsie, die in einem Teil der Fälle durchgeführt werden kann, bringt häufig keine Klärung (in bis zu 27% der Fälle bei JORDAN und SHILDT).

LE CHEVALIER at al. berichteten 1988 über eine Autopsiestudie, die 302 Patienten mit CUP-Syndrom einschloß. Der Primärtumor konnte zu Lebzeiten in 27% der Fälle gesichert werden, autoptisch in 57% der Fälle. Meist handelte es sich um Pankreastumoren (26%) oder Lungentumoren (17%), gefolgt von Nieren- (5%) und kolorektalen Tumoren (4%).

Im Zusammenhang mit dem CUP-Syndrom lag der Gedanke nahe, dass man in Kenntnis der typischen Metastasierungsmuster von Tumoren in Abhängigkeit von der alters- und geschlechtsspezifischen Tumorinzidenz mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit auf den Sitz des Primärtumors schließen könnte. Mehrere Autoren haben zu diesem Thema Arbeiten publiziert. Als häufigste Erstlokalisation von Metastasen bei unbekanntem Primärtumor werden von Le Chevalier et al. (1988) vor allem Lymphknoten genannt, gefolgt von Lunge, Knochen, Gehirn, Haut und Leber. Aus der klinischen Erfahrung, die vom Metastasierungsverhalten bekannter Primärtumoren abgeleitet ist, sollte bei Lungenmetastasen besonders an Primärtumoren von Mamma, Niere, Hoden, Ovar und Schilddrüse gedacht werden. Knochenmetastasen sind typisch für das Prostatakarzinom, gefolgt von Primärtumoren der Mamma, der Niere, der Schilddrüse. Bei Hirnmetastasen steht bei der Frau die Mamma, beim Mann das Bronchialkarzinom im Vordergrund. Weiterhin können Melanome,


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Nierenzellkarzinome, seltener Schilddrüsen- oder Hodentumoren verantwortlich sein. Hautmetastasen werden vor allem verursacht durch Mamma- und Lungentumoren, daneben von primären Hauttumoren. Lebermetastasen stammen meist aus Tumoren im Bereich des Pfortadereinstromgebietes, aber auch aus Mamma- und Lungentumoren [JUNGI und OSTERWALDER 1990].

BASSERMANN hat 1984 mit statistischen Mitteln versucht, auf den wahrscheinlichsten Primärtumor zu schließen, indem er von bestimmten haematogenen Organmetastasen ausging. Aus einer Obduktionsstatistik wurden Häufigkeit und Sequenz wichtiger hämatogener Metastasenlokalisationen (Lungen-, Leber-, Hirn- und Skelettmetastasen) für verschiedene Primärtumoren ermittelt. Mit den Daten der amtlichen Mortalitätsstatistik wurden dann alters- und geschlechtsabhängige Wahrscheinlichkeitsreihen für den Primärsitz von Tumoren bestimmt. Falls sich aus dem histologischen Tumortyp einer haematogenen Metastase keine ausreichenden Hinweise ergeben, sollten die genannten Wahrscheinlichkeitsreihen ergänzend zur Diskussion gestellt werden.

Allgemein wurde das klinische Herangehen an das Problem CUP-Syndrom sehr kontrovers diskutiert. Zum Teil wurde mit allen verfügbaren diagnostischen Möglichkeiten mehr oder weniger zielgerichtet nach dem Primärtumor gesucht. Viele lehnten jedoch eine ungezielte zeit- und kostenintensive Diagnostik mit subjektiv belastenden Untersuchungen ab, insbesondere wenn die Histologie für ein Adenokarzinom sprach, und beschränkten sich auf eine supportive Behandlung der Patienten [VON HEYDEN 1984].

Bei allen diagnostischen Bemühungen sollten zunächst die potentiell kurablen malignen Tumoren differenziert werden. Gute Heilungschancen bestehen für Lymphome, Keimzelltumoren und Trophoblasttumoren. Für die Lymphogranulomatose kommt auch in fortgeschrittenem Stadium eine kombinierte Radio-Chemotherapie oder eine alleinige Kombinationszytostase in Frage. Keimzelltumoren von Hoden und Ovar werden operativ, strahlen- und/oder chemotherapeutisch behandelt, maligne Trophoblasttumoren (invasive Mole und Chorionkarzinom) ebenfalls operativ und/oder chemotherapeutisch. Auch bei generalisierter Ausbreitung sind bei malignen Lymphomen und Keimzelltumoren noch gute therapeutische Erfolge zu erwarten [JASPERSEN 1992]. Palliative Behandlungserfolge durch Chemotherapie sind beim Mammakarzinom, beim Ovarialkarzinom oder beim kleinzelligen Bronchialkarzinomen zu erwarten [SOUHAMI, TOBIAS 1995].


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Unabhängig von der Lokalisation des Primärtumors wurde der Effekt einer empirischen Chemotherapie beim CUP-Syndrom untersucht. In einer Übersichtsarbeit von SPORN und GREENBERG (1990) wurden die Ergebnisse einer systemischen Therapie beim CUP-Syndrom als überwiegend enttäuschend dargestellt, so dass in vielen Fällen eine symptomorientierte, palliative Behandlung im Vordergrund stehen muß. Allerdings haben sich für einige Krankheitsbilder trotz weiterhin unbekanntem Primärtumor spezielle Behandlungsstrategien durchgesetzt. Das betrifft:

  1. Plattenepithelkarzinommetastasen der zervikalen Lymphknoten. Insbesondere wenn die Lymphknoten der oberen und mittleren Halsregion betroffen sind, muß der Primärtumor im Kopf-/Halsbereich angenommen werden. Auch wenn dieser letztlich nicht gefunden wird, hat sich eine Behandlung mit radikaler neck dissection oder eine Strahlentherapie oder eine Kombination von beiden Methoden bewährt. In der Literatur wurden 5-Jahres-Überlebensraten zwischen 18% und 70% beschrieben [DE BRAUD et al. 1989].
  2. Bei Frauen mit axillären Lymphknotenmetastasen ist ein Mammakarzinom sehr wahrscheinlich. Mitunter können sich Primärtumoren unter 2 cm Durchmesser der Diagnostik entziehen. Die Patientinnen sollten behandelt werden, als hätten sie ein occultes Mammakarzinom. Bei positivem Hormonrezeptorstatus kann eine zusätzliche Hormontherapie allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie effektiv sein. Die Prognose entspricht etwa der des Mammakarzinoms im Stadium II [HAINSWORTH, GRECO 1993].
  3. Bei der Peritonealkarzinose der Frau ohne Primärtumor in den Ovarien bestehen ebenfalls relativ gute therapeutische Möglichkeiten. In den 80er Jahren konnten mit einer auf Cisplatin basierenden Chemotherapie bereits beachtliche Behandlungserfolge erzielt werden. Ähnlich wie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom wird oft zunächst eine chirurgische Tumormassenreduktion vorgenommen mit anschließender auf Cisplatin basierender Chemotherapie. Zum Teil konnten so über Jahre komplette Remissionen erreicht werden [STRNAD et al. 1989].
  4. Schließlich gibt es in der Gruppe der wenig differenzierten Karzinome bzw. Adenokarzinome Patienten, die erfolgreich chemotherapeutisch behandelt werden können. Hierzu zählen zum einen jüngere Männer mit vorwiegendem metastatischem Befall des Mediastinums oder des Retroperitoneums mit zum Teil erhöhten Serumspiegeln für HCG und/oder AFP, die damit einen extragonadalen Keimzelltumor vermuten lassen. Auch neuroendokrine Tumoren, die sich immunhistologisch bzw. über den elektronenmikroskopischen Nachweis von neurosekretorischen Granula differenzieren lassen, können erfolgreich chemotherapiert werden [GRECO, HAINSWORTH 1993].


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Unter Berücksichtigung der genannten klinisch-therapeutischen Aspekte haben GRECO und HAINSWORTH [1993] die folgende histologische Einteilung des CUP-Syndroms vorgenommen. Lichtmikroskopisch kann danach eine Differenzierung in vier Hauptgruppen erfolgen. Entsprechend dieser Einteilung ergeben sich auch wesentliche Unterschiede bezüglich des klinischen Erscheinungsbildes, der therapeutischen Möglichkeiten und der Prognose.

  1. Wenig differenziertes Neoplasma
    Diese sehr weit gefaßte Bezeichnung bei einer Metastase unbekannten Ursprungs wird gewählt, wenn eine Einordnung in Kategorien wie Karzinom, Lymphom, Sarkom oder Melanom nicht gelingt. Das betrifft etwa 5% der Fälle. In dieser Gruppe findet sich ein relativ großer Anteil von Tumoren, die auf eine systemische zytostatische Therapie ansprechen, insbesondere aufgrund der Tatsache, dass sich in einigen Studien bei der weiterführenden Diagnostik in 35% bis 65% Lymphome nachweisen ließen, die entsprechend erfolgreich behandelt werden konnten [GATTER et al. 1985].
  2. Gut bis mäßig differenziertes Adenokarzinom
    Diese Diagnose wird am häufigsten gestellt und betrifft etwa 60% der Patienten mit unbekanntem Primärtumor. In den meisten Fällen werden Metastasen in der Leber, der Lunge und im Skelett gesehen. Im allgemeinen ist hier die Prognose schlecht mit einer mittleren Überlebensrate von wenigen Monaten. Auf eine Chemotherapie sprechen zwischen 7% und 39% der Patienten an. Komplette Remissionen sind sehr selten. Es gibt jedoch auch klinische Erscheinungsbilder innerhalb dieser Gruppe, für die sich spezielle Therapien als sinnvoll erwiesen haben. Hierzu gehören die bereits o.g. Peritonealkarzinose und die axillären Lymphknotenmetastasen der Frau.
  3. Plattenepithelkarzinom
    Zu dieser Gruppe zählen etwa 5% aller Patienten mit CUP-Syndrom. Am häufigsten findet man dabei einen Befall der cervikalen Lymphknoten von Patienten im mittleren bis höheren Lebensalter.
  4. Wenig differenziertes Karzinom und wenig differenziertes Adenokarzinom
    Die Patienten dieser Gruppe, die etwa einen Anteil von 30% ausmachen, unterscheiden sich deutlich von den vorgenannten. Oft sind Patienten im jüngeren Lebensalter mit einer kurzen Anamnese und einer raschen Verschlechterung des klinischen Zustandes betroffen. Metastasen treten vor allem im Mediastinum, Retroperitoneum und in peripheren Lymphknoten auf. Zahlreiche Patienten dieser Gruppe sprechen auf eine Chemotherapie an.


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1.3 Die Bedeutung der Immunhistochemie für die Differenzierung von Metastasen eines unbekannten Primärtumors

In den letzten 20 Jahren hat die Immunhistochemie in der Tumordiagnostik zunehmend an Bedeutung gewonnen. In den 80er Jahren spielte die Immunhistochemie bei einem vorliegenden CUP-Syndrom lediglich eine Rolle bei prinzipiellen Entscheidungen wie etwa zwischen Karzinom und Sarkom oder zwischen Adeno- oder Plattenepithelkarzinom. Abgesehen von Thyreoglobulin und der prostataspezifischen sauren Phosphatase war ein Rückschluß auf einen bestimmten Primärtumor nicht möglich [ALTMANNSBERGER et al. 1984]. Diese Situation hat sich mit der Entwicklung spezifischer monoklonaler Antiköper und unter Ausnutzung von verschiedenen Antikörper-Panelen deutlich verbessert, eine komplette Lösung des Problems ist jedoch noch nicht in Sichtweite.

Das Wesen der Immunhistochemie liegt in der In-situ-Identifikation von Zell- und Gewebsbestandteilen mit Antigencharakter durch Einsatz von Antigen-Antikörper-Reaktionen, die durch entsprechende Markierung von Antigen oder Antikörper mikroskopisch sichtbar gemacht werden [DENK 1986]. Im Wesentlichen handelt es sich um drei Gruppen von Zellmarkern, die mit Hilfe von mono- und polyklonalen Antikörpern nachgewiesen werden können:

Als Elemente des Zytoskeletts kommen die Intermediärfilamente in den folgenden gewebsspezifischen Formen vor:

  • - Epitheliale Zellsystem:

Zytokeratin

  • - Mesenchymales Zellsystem:

Vimentin

  • - Muskuläres Zellsystem:

Desmin

  • - Glia-Zellsystem:

gliafibrilläres saures Protein (= GFAP)

  • - Neuronales System:

Neurofilamente

Die meisten Tumorzellen exprimieren diese Antigene entsprechend ihrem Ursprungsgewebe, so dass immunhistochemisch eine Zuordnung erfolgen kann [JASPERSEN 1992]. Dabei werden im direkten Verfahren primäre enzym- oder fluoreszenzmarkierte Antikörper verwendet oder im indirekten Verfahren markierte Anti-Antikörper. Die Antigen-Antikörperkomplexe werden dann mikroskopisch sichtbar, entweder lichtmikroskopisch über eine enzymatische Farbreaktion oder fluoreszenzmikroskopisch.


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Weitere Tumor-Antigene können Enzyme sein (z.B. prostatic acid phosphatase (PAP), neuron-specific enolase (NSE) ), normale Gewebskomponenten (z.B. Intermediärfilamente, common leucocyte antigen (CLA) ), Hormone oder Hormonrezeptoren (z.B. Estrogenrezeptor), onkofetale Antigene (z.B. Alpha-Fetoprotein (AFP), carcinoembryonales Antigen (CEA) ) und andere Substanzen (z.B. S-100 Protein).

Allerdings ist kaum ein Tumorzellmarker spezifisch und sensitiv genug, um für sich allein eine histologische Diagnose sichern zu können, wenn man einmal von den zuverlässigen Markern PAP und Thyreoglobulin absieht. Mit Hilfe von Tumormarkerkombinationen kann die Aussagefähigkeit deutlich erhöht werden. Auf diese Weise können eine Reihe von Tumoren ausgeschlossen werden oder Verdachtsdiagnosen gestellt werden [RUDDON, NORTON 1993]. So kann man mit Hilfe von Antikörpern gegen CLA und Zytokeratin eine Differenzierung zwischen Lymphom und Karzinom vornehmen (Karzinom: Zytokeratin-, epithelial membrane antigen (EMA)-positiv, CLA-negativ; Lymphom: CLA-positiv). Ebenso gibt es typische Muster für Sarkome, Melanome oder neuroendokrine Tumoren. Bei positiver PSA-Reaktion liegt mit hoher Wahrscheinlichkeit ein Prostata-Karzinom vor, bei Nachweis von Thyreoglobulin und Calcitonin sehr wahrscheinlich ein Schilddrüsenkarzinom. Bei der Interpretation muß allerdings berücksichtigt werden, dass kein Muster absolut spezifisch ist. Selbst die sehr aussagekräftigen Marker PSA und CLA können falsch positive oder falsch negative Ergebnisse bringen [GRECO, HAINSWORTH 1993].

In einer 1992 veröffentlichten Arbeit von KRÜGER et al. über die Bedeutung der Immunhistochemie in der Routinediagnostik von Metastasen unbekannter Primärtumoren wurden insgesamt 200 Metastasen von Tumoren klinisch-radiologisch zunächst nicht faßbaren Ursprungs immunhistochemisch aufgearbeitet. Die Identifikation des Ausgangstumors gelang über den Nachweis eines Leitmarkers (Prostata-, Schilddrüsenkarzinom, Lymphom oder Myosarkom) oder über bestimmte Markerprofile (kleinzelliges Bronchialkarzinom, Karzinoid, Melanom). Zum anderen konnte eine klinisch und morphologisch bestehende Verdachtsdiagnose mit immunhistochemischen Mitteln untermauert werden. In 76% der Fälle ließ sich der histologisch-immunhistochemisch angegebene Primärtumor schließlich sichern oder es bestand ein dringender klinischer Verdacht. Eine nahezu 100%ige Übereinstimmung wurde beim Prostata- und Schilddrüsenkarzinom, beim malignen Lymphom und beim kleinzelligen Bronchialkarzinom erreicht. Beim malignen Melanom oder Karzinoid konnte dagegen eine immunhistochemische Diagnose nur zu einem geringen Prozentsatz gestellt werden. Die Differenzierung eines Plattenepithelkarzinoms ließ sich zwar immunhistochemisch erfassen, der Sitz des Primärtumors konnte allerdings nur unter Berücksichtigung der Metastasenlokalisation vermutet werden.


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Tue Apr 8 17:03:11 2003