Klassen, Irena: Thema: „METASTASEN BEI UNBEKANNTEM PRIMÄRTUMOR - VORSCHLAG EINES STATISTISCHEN VERFAHRENS ZUR IMMUNHISTOCHEMISCHEN DIFFERENZIERUNG HÄUFIGER ADENOKARZINOME “

37

Kapitel 4. Ergebnisse

4.1 Färbeergebnisse

In der folgenden Tabelle wird ein Überblick über sämtliche Färbeergebnisse für die untersuchten Metastasen gegeben.

Tab. 5: Zusammenfassung der Färbeergebnisse für die untersuchten Tumormarker, p=positiv, n=negativ,

Primär-tumor

N

CEA

CK7

CK20

ER

GCDFP-15

Surfactant A

Vimentin

 

 

p

n

p

n

p

n

p

n

p

n

p

n

p

n

Mamma

73

21

52

68

5

0

73

27

46

31

42

0

73

14

59

29%

71%

93%

7%

 

100%

37%

63%

42%

58%

 

100%

19%

81%

Ovar

37

3

34

36

1

4

33

20

17

0

37

0

73

22

15

8%

92%

97%

3%

11%

89%

54%

46%

 

100%

 

100%

59%

41%

Lunge

45

36

9

40

5

6

39

1

44

1

44

18

27

12

33

80%

20%

89%

11%

13%

87%

2%

98%

2%

98%

40%

60%

27%

73%

Niere

44

0

44

3

41

2

42

0

44

0

44

0

44

44

0

 

100%

7%

93%

4%

96%

 

100%

 

100%

 

100%

100%

 

Kolon

42

42

0

5

37

37

5

0

42

0

42

0

42

0

42

100%

 

12%

88%

88%

12%

 

100%

 

100%

 

100%

 

100%

Magen

41

36

5

36

5

22

19

0

41

0

41

0

41

0

41

88%

12%

88%

12%

54%

46%

 

100%

 

100%

 

100%

 

100%

Pankreas

31

29

2

31

0

18

13

0

31

0

31

0

31

1

30

94%

6%

100%

 

58%

42%

 

100%

 

100%

 

100%

3%

97%

4.2 Differenzierung von Primärtumoren auf der Grundlage von Tumormarkerspektren

In den folgenden Abschnitten werden die Markerspektren der einzelnen Primärtumoren und die daraus resultierenden Differenzierungsmöglichkeiten dargestellt. Der errechneten Zuordnungswahrscheinlichkeit folgt jeweils in Klammern die Angabe des Vertrauensintervalls bei einer postulierten Irrtumswahrscheinlichkeit von p=0,05 (z.B. für GCDFP positiv: Zuordnungswahrscheinlichkeit zum Primärorgan Mamma 91% (80-98%)).


38

4.2.1 Differenzierung von Mammakarzinommetastasen

Die Gruppe der Mammakarzinommetastasen stellt mit 73 Fällen die mit Abstand größte dar. Davon konnte in 34 Fällen (46%) aufgrund des Tumormarkerspektrums mit hoher Wahrscheinlichkeit (>= 90%) eine richtige Zuordnung zum entsprechenden Primärtumor erfolgen. Die relativ hohe Diagnosesicherheit beruht vor allem auf der Anwendung eines hochspezifischen Markers für das Mammakarzinom, des GCDFP-15. Bei einem positiven Färbeergebnis wurde unabhängig vom übrigen Spektrum bereits eine Wahrscheinlichkeit von 91% für das Mammakarzinom angegeben. Bei einem positiven Estrogenrezeptor(ER)-Nachweis ist die Wahrscheinlichkeit für ein primäres Ovarialkarzinom dagegen vergleichbar mit derjenigen für ein Mammakarzinom. Die höchste Diagnosesicherheit wurde mit 97% für die Kombination GCDFP-15 „positiv“ und CK7 „positiv“ erreicht. Letzteres war bei Mammakarzinommetastasen fast immer in Kombination mit GCDFP-15 „positiv“ nachweisbar, im Gegensatz zu dem einzigen GCDFP-15-positiven Fall außerhalb eines Mammakarzinoms, der eine Lungenkarzinommetastase betraf. Eine hohe Zuordnungswahrscheinlichkeit zum Mammakarzinom wurde auch von der Kombination GCDFP-15 ,,positiv“ mit ER ,,positiv“ (95%) erreicht.

War GCDFP-15 negativ, wie in 42 Fällen, so waren davon nur noch 3 Fälle mit hoher Wahrscheinlichkeit richtig zuzuordnen. Dafür war die Kombination eines positiven Estrogenrezeptors mit einem positiven CEA-Nachweis und negativen Färbeergebnissen für Surfactant und CK20 oder Vimentin verantwortlich. Nur in dieser Konstellation konnten die GCDFP-15-negativen Mammakarzinommetastasen von den Ovarialkarzinommetastasen, die hier die meisten differentialdiagnostischen Probleme bereiteten, ausreichend abgegrenzt werden.

In der folgenden Tabelle sind die Markerspektren aufgeführt, die eine mit hoher Wahrscheinlichkeit zutreffende Diagnose erlaubten.

Tab. 6: Typische Tumormarkerspektren bei Mammakarzinommetastasen (Angabe des Vertrauensintervalls bei Irrtumswahrscheinlichkeit p==0,05)

GCDFP

CEA

Vimentin

CK20

CK7

ER

Surfactant A

Zuordnungswahrscheinlichkeit für Mammakarzinom

positiv

 

 

 

 

 

 

91% (80-98%)
[31 Fälle]

positiv

 

 

 

 

positiv

 

95% (82-100%)
[18 Fälle]

positiv

 

 

 

positiv

 

 

97% (84-99%)
[27 Fälle]

negativ

positiv

negativ

negativ

 

positiv

negativ

94% ( 81-100%)
[3 Fälle]


39

In 19 Fällen war dagegen eine Entscheidung zwischen Ovar (54%) und Mamma (49%) als mögliches Primärorgan nicht zu treffen, und zwar dann, wenn bei negativen übrigen Ergebnissen lediglich CK7 nachgewiesen wurde. Eine zusätzliche Estrogenrezeptorpositivität ließ die Zuordnungswahrscheinlichkeit in Richtung Ovarialkarzinom anwachsen (85%). Daneben kamen als Fehlinterpretationen mit geringerer Zuordnungswahrscheinlichkeit vor allem die Niere bei positivem Vimentinnachweis (75%) und in einem Fall bei positivem CEA-Nachweis das Kolon (88%) als Primärsitz vor.

In einem Fall lag zwar aufgrund einer Kombination von GCDFP-15 „positiv“ mit CEA „negativ“ eine Zuordnungswahrscheinlichkeit von 94% für das Mammakarzinom vor, gleichzeitig wurde aber auch auf der Grundlage eines positiven Vimentinnachweises bei negativem CK7 mit 99% für ein Nierenkarzinom entschieden. Eine Entscheidung aufgrund der ermittelten Zuordnungswahrscheinlichkeiten konnte also nicht getroffen werden. Als Untersucher würde man jedoch in diesem Fall, der im übrigen eine der 5 CK7-negativen Mammakarzinommetastasen betraf, den positiven Nachweis des hochspezifischen GCDFP-15 höher bewerten als das Fehlen des weniger spezifischen CK7 und sich für ein primäres Mammakarzinom entscheiden.

Tab. 7: Atypische Tumormarkerspektren bei Mammakarzinommetastasen

GCDFP

CEA

Vimentin

CK20

CK7

ER

Surfactant A

wahrscheinlicher Primärtumor

Negativ

negativ

negativ

negativ

positiv

negativ

negativ

54% Ovar(45-62%) 49% Mamma*
[19 Fälle]

Negativ

negativ

negativ

negativ

positiv

positiv

negativ

85% Niere (73-93%)
66% Mamma*
[6 Fälle]

Negativ

negativ

positiv

negativ

positiv

negativ

negativ

75% Niere (66-82%)
44% Mamma*
[12 Fälle]

Positiv

negativ

positiv

negativ

negativ

negativ

negativ

99%Niere (93-100%)
94%Mamma*
(80-100%) [1Fall]

Negativ

positiv

negativ

negativ

negativ

negativ

negativ

88% Kolon (81-94%)
26% Mamma*
[1 Fall]

* innerhalb des angegebenen Markerspektrums maximale Zuordnungswahrscheinlichkeit für die zutreffende Primärlokalisation Mamma

Die Möglichkeit einer zutreffenden Diagnose verringerte sich mit zunehmender Entdifferenzierung deutlich. Während bei insgesamt 40 G2- und G1-Tumoren in 25 Fällen (62%) mit einer Wahrscheinlichkeit von über 90% die Diagnose eines primären


40

Mammakarzinoms gestellt werden konnte, war dies bei insgesamt 33 G3- Tumoren nur in 9 Fällen (27%) möglich (Tab.8).

Tab. 8: Diagnosewahrscheinlichkeit in Abhängigkeit vom Differenzierungsgrad

Differenzierungsgrad

Fallzahl

Fallzahl mit >=90%
Zuordnungswahrscheinlichkeit für
Mammakarzinom

G 1

3

3 (100%)

G 2

37

22 (59%)

G 3

33

9 (27%)

4.2.2 Differenzierung von Ovarialkarzinommetastasen

Für das Ovarialkarzinom fehlt ein organspezifischer Tumormarker im verwendeten Panel. Der Estrogenrezeptor kommt in ähnlicher Weise auch bei den Mammakarzinomen vor. Von den insgesamt 37 untersuchten Ovarialkarzinommetastasen wurde in 12 Fällen (32%) das primäre Ovarialkarzinom korrekt als wahrscheinlichster Ursprung berechnet. Die hohe Zuordnungswahrscheinlichkeit von 96% wurde erreicht bei der Kombination eines positiven Nachweises von Estrogenrezeptor, Vimentin und CK7. War Vimentin in dieser Konstellation nicht nachweisbar, so konnte bei negativem Ergebnis für GCDFP-15 die richtige Zuordnung lediglich mit einer 85%igen Wahrscheinlichkeit erfolgen, wie in weiteren 7 Fällen. Bei negativem Estrogenrezeptor gelang nur in einem Fall die korrekte Zuordnung mit einer Wahrscheinlichkeit von 88% bei der Kombination eines positiven Färbeergebnisses für Vimentin, CK7 und CK20 mit negativem für GCDFP-15 und CEA.

Tab. 9: Typische Markerspektren von Ovarialkarzinommetastasen

GCDFP

CEA

Vimentin

CK20

CK7

ER

Surfactant

Wahrscheinlicher Primärtumor

Negativ

negativ

positiv

negativ

positiv

positiv

negativ

96% Ovar (86-100%) [12 Fälle]

Negativ

negativ

negativ

negativ

positiv

positiv

negativ

85% Ovar (73-93%) [7 Fälle]

Negativ

negativ

positiv

positiv

positiv

negativ

negativ

88% Ovar (59-100%) [1 Fall]

Die wichtigsten Fehlinterpretationen betrafen mit 94% Zuordnungswahrscheinlichkeit in 2 Fällen die Lunge als Primärsitz und mit 92% einmalig die Niere. Letztere wurde in


41

7 weiteren Fällen mit 75% Zuordnungswahrscheinlichkeit genannt bei positivem Nachweis für Vimentin und CK7 und negativen übrigen Ergebnissen. Bei lediglich positivem CK7 und negativen übrigen Ergebnissen konnte in 7 Fällen keine Entscheidung getroffen werden; das Ovar als Primärsitz lag jedoch mit 54% an der Spitze der Wahrscheinlichkeitsreihe.

Tab. 10: Atypische Markerspektren bei Ovarialkarzinommetastasen

GCDFP

CEA

Vimentin

CK20

CK7

ER

Surfactant A

Wahrscheinlicher
Primärtumor

Negativ

positiv

positiv

negativ

positiv

negativ

negativ

94% Lunge (78-100%) [2 Fälle]

Negativ

negativ

negativ

negativ

negativ

positiv

negativ

92% Niere (85-97%)
85% Ovar*
[1 Fall]

Negativ

negativ

positiv

negativ

positiv

negativ

negativ

75% Niere (66-82%)
65% Ovar*
[7 Fälle]

Negativ

negativ

negativ

negativ

positiv

negativ

negativ

54% Ovar (45-62%)
[7 Fälle]

* maximal mögliche Zuordnungswahrscheinlichkeit für das primäre Ovarialkarzinom

Bei deutlich überwiegender Anzahl der schlechter differenzierten G3-Tumoren (24) gegenüber den besser differenzierten G2-Tumoren (13) konnte eine Beziehung der Abgrenzbarkeit von Ovarialkarzinommetastasen zum Differenzierungsgrad nicht festgestellt werden. Unter den Fällen die mit über 90%iger Wahrscheinlichkeit richtig zugeordnet werden konnten, befanden sich 3 G2-Tumoren und 8 G3-Tumoren.

4.2.3 Differenzierung von Kolonkarzinommetastasen

Unter insgesamt 42 untersuchten Kolonkarzinommetastasen war eine richtige Zuordnung mit hoher Wahrscheinlichkeit, d.h. mit über 90%, in 33 Fällen (78%) möglich. Kein anderes Organ wurde mit dieser hohen Wahrscheinlichkeit als Primärsitz angegeben. Für die hohe Diagnosesicherheit von 96% war vor allem der positive Nachweis von CEA und CK 20 bei Abwesenheit von CK 7 verantwortlich. Die größte Bedeutung kommt hierbei den Markern CK7 (negativ) und CK20 (positiv) zu, die zusammen bereits eine Zuordnungswahrscheinlichkeit in Richtung Kolon von 86% ausmachen. Das CEA war in jedem getesteten Fall positiv und konnte zusätzlich zur eben genannten Kombination die Diagnosesicherheit nochmals erhöhen auf 93%. Ein positives Färbeergebnis für CEA bei sonst ausschließlich negativen Färbeergebnissen sprach in 4 Fällen mit 88%iger Wahrscheinlichkeit für ein primäres Kolonkarzinom. Eine Differenzierung von den übrigen gastrointestinalen Tumoren (ausgehend von


42

Magen und Pankreas) war immer dann nicht möglich, wenn der Nachweis für CK7 positiv ausfiel, wie in 5 weiteren Fällen.

Ein Einfluß des Differenzierungsgrades auf die spezifischen immunhistologischen Eigenschaften war nicht erkennbar. Allerdings waren in dieser Gruppe die wenig differenzierten Tumoren nur in geringer Zahl vertreten (6 G3-Tumoren versus 36 G2-Tumoren).

Tab. 11: Tumormarkerspektren bei Kolonkarzinommetastasen

GCDFP

CEA

Vimentin

CK 20

CK 7

ER

Surfactant A

Wahrscheinlicher Primärtumor

>Negativ

positiv

negativ

positiv

negativ

negativ

negativ

96% Kolon (90-99%)
[33 Fälle]

Negativ

positiv

negativ

negativ

negativ

negativ

negativ

88% Kolon (81-94%)
[4 Fälle]

Negativ

positiv

negativ

positiv

positiv

negativ

negativ

54% Magen (44-59%)
52% Kolon
34% Pankreas
[4 Fälle]

Negativ

positiv

negativ

negativ

positiv

negativ

negativ

49% Pankreas (38-61%)
46% Magen
38% Kolon
[1 Fall]

4.2.4 Differenzierung von Magenkarzinommetastasen

Es wurden insgesamt 41 Magenkarzinommetastasen immunhistochemisch untersucht. Auf der Grundlage der verwendeten Tumormarkerkombination war eine sichere Differenzierung nicht möglich. Insbesondere konnte eine Abgrenzung von dem sehr ähnlichen Markerspektrum der Pankreaskarzinommetastasen nicht gelingen. Diese Tatsache wird dadurch widergespiegelt, dass in 32 Fällen (78%) die angegebenen Zuordnungswahrscheinlichkeiten für beide Primärorgane etwa um 50% betragen. Ein typisches Markerpofil für Magenkarzinommetastasen ergab sich nicht. Für beide Primärorgane, Pankreas und Magen, war die Kombination eines positiven CEA- und CK7-Nachweises bei inkonstant positivem CK20 und negativen übrigen Ergebnissen sehr häufig. War CK7 negativ, wie in 5 Fällen, so fiel die Entscheidung bei positivem CEA für das Primärorgan Kolon, und zwar mit einer Wahrscheinlichkeit von 88% bei fehlendem CK20 und 96% bei nachgewiesenem CK20. Bei negativem Färbeergebnis für CEA genügte auch ein positiver Nachweis von CK20 bei sonst negativen Ergebnissen für eine hohe Zuordnungswahrscheinlichkeit (93%) zum Kolonkarzinom. In 2 Fällen kam es auf diese Weise in der Gruppe der Magenkarzinommetastasen zu einer klaren Fehlinterpretation. In 4 weiteren Fällen war lediglich CK7 nachgewiesen


43

worden bei negativen übrigen Ergebnissen, so dass keine Entscheidung getroffen werden konnte. (Tab.12)

Tab. 12: Markerspektren bei Magenkarzinommetastasen

GCDFP

CEA

Vimentin

CK 20

CK 7

ER

Surfactant A

wahrscheinlicher Primärtumor

Negativ

positiv

negativ

positiv

positiv

negativ

Negativ

54% Magen(43-65%)
52% Kolon
34% Pankreas
[20 Fälle]

Negativ

positiv

negativ

negativ

negativ

negativ

Negativ

49% Pankreas (38-61%)
46% Magen*
[12 Fälle]

Negativ

positiv

negativ

positiv

negativ

negativ

Negativ

96% Kolon (90-99%)
[1 Fall]

Negativ

negativ

negativ

positiv

negativ

negativ

Negativ

93% Kolon (86-98%)
[1 Fall]

Negativ

positiv

negativ

negativ

negativ

negativ

Negativ

88% Kolon (81-94%)
41% Magen*
[3 Fälle]

Negativ

negativ

negativ

negativ

positiv

negativ

Negativ

54% Lunge (46-62%)
39% Magen*
[4 Fälle]

*innerhalb des angegebenen Tumormarkerspektrums maximale Zuordnungswahrscheinlichkeit für das zutreffende Primärorgan Magen

4.2.5 Differenzierung von Pankreaskarzinommetastasen

Eine sichere Differenzierung der 31 Pankreaskarzinommetastasen war auf der Basis der vorliegenden Daten nicht möglich. Aufgrund der bereits erwähnten weitgehenden Übereinstimmung der Markerspektren mit denen der Magenkarzinommetastasen war keine Abgrenzung möglich. Allerdings kam es hier wegen der konstanten Expression von CK7 nicht zu Fehlinterpretationen das Kolonkarzinom betreffend. In einem Fall wurde als wahrscheinlichster Primärtumor ein Lungenkarzinom genannt (85% Zuordnungswahrscheinlichkeit), in 2 Fällen war lediglich CK7 nachweisbar bei negativen übrigen Ergebnissen, so dass die Wahrscheinlichkeitsreihe vom Primärsitz Ovar (54%) angeführt wurde.

In den allermeisten Fällen konnte also zwischen Pankreas- und Magenkarzinommetastasen nicht entschieden werden, aber es erfolgte auch keine Fehlinterpretation mit hoher, d.h. über 90%iger, Wahrscheinlichkeit.


44

Tab. 13: Markerspektren bei Pankreaskarzinommetastasen

GCDFP

CEA

Vimentin

CK20

CK7

ER

Surfactant A

wahrscheinlicher Primärtumor

Negativ

positiv

negativ

negativ

positiv

negativ

negativ

49% Pankreas (38-61%)
46% Magen
38% Kolon
[16 Fälle]

Negativ

positiv

negativ

positiv

positiv

negativ

negativ

54% Magen (43-65%)
52% Kolon
39% Pankreas
[12 Fälle]

Negativ

positiv

positiv

negativ

positiv

negativ

negativ

85% Lunge (67-97%)
75% Pankreas
[1 Fall]

4.2.6 Differenzierung von Nierenkarzinommetastasen

Bei den insgesamt 44 Metastasen von Nierenzellkarzinomen fand sich eine überraschend hohe Übereinstimmung des Tumormarkerspektrums. Der Vimentinnachweis war konstant positiv bei negativem Ergebnis aller übrigen Färbungen bis auf einen positiven Nachweis von CK20 in zwei Fällen und CK7 in 3 Fällen. Obwohl die Tumormarkerkombination keinen nierenspezifischen Marker enthält, wurde auf der Grundlage der Kombination eines positiven Vimentinnachweises bei negativem GCDFP und CK7 in 41 Fällen eine Zuordnungswahrscheinlichkeit von 99% berechnet. Eine Fehlinterpretation kam nicht vor. Bei positivem CK7-Nachweis konnte noch mit einer Wahrscheinlichkeit von 75% mit dem Primärsitz des Tumors in der Niere gerechnet werden. Die vorkommenden Markerspektren sind in der folgenden Tabelle angegeben:

Tab. 14: Markerspektren bei Nierenkarzinommetastasen

GCDFP

CEA

Vimentin

CK20

CK7

ER

Surfactant A

Wahrscheinlicher Primärtmor

Negativ

Negativ

positiv

Negativ
(positiv)

negativ

negativ

negativ

99% Niere (96-100%)
[41 Fälle]

Negativ

negativ

positiv

negativ

positiv

negativ

negativ

75% Niere (66-82%)
[3 Fälle]

Eine Abhängigkeit der Vorhersagewahrscheinlichkeit vom Differenzierungsgrad war nicht erkennbar. In der Gruppe der untersuchten Nierenkarzinommetastasen fanden sich ganz überwiegend G2-Tumoren (34) bei 10 G3-Tumoren.


45

4.2.7 Differenzierung von Lungenkarzinommetastasen

Bei der Differenzierung der insgesamt 45 Metastasen von Adenokarzinomen der Lunge war die Verwendung des hochspezifischen SurfactantA-Nachweises von entscheidender Bedeutung. Ein positives Färbeergebnis fand sich in 18 Fällen (40%). Damit konnte unabhängig von den übrigen Ergebnissen mit einer Wahrscheinlichkeit von 97% die Zuordnung zum Primärorgan Lunge erfolgen. Konnte dagegen Surfactant A nicht nachgewiesen werden, so war eine sichere Zuordnung nur noch in in weiteren 5 Fällen möglich. Die Kombination eines positiven Färbeergebnisses für Vimentin und CEA bei negativem CK20 war dafür ausschlaggebend. Insgesamt konnte also in etwa der Hälfte der Lungenkarzinommetastasen (51%) mit über 90%iger Sicherheit der zutreffende Primärtumor angegeben werden. Die vier Fehlinterpretationen mit ebenfalls über 90%iger Wahrscheinlichkeit betrafen in 2 Fällen die Niere (94%) bei ausschließlich negativen Färbeergebnissen, das Kolon (96%) für die Kombination CEA „positiv“, CK20 „positiv“ und CK7 „negativ“ und die Mamma für den Nachweis von GCDFP-15 „positiv“. Die übrigen Fehlinterpretationen erfolgten mit geringerer Wahrscheinlichkeit und sind der Tabelle 16 zu entnehmen.

Tab. 15: Markerspektren bei Lungenkarzinommetastasen

GCDFP

CEA

Vimentin

CK20

CK7

ER

Surfactant A

Wahrscheinlicher
Primärtumor

 

 

 

 

 

 

positiv

97% Lunge (91-100%) [18 Fälle]

Negativ

positiv

positiv

negativ

positiv

negativ

negativ

94% Lunge (78-100%) [5 Fälle]


46

Tab. 16: Atypische Markerspektren bei Lungenkarzinommetastasen

GCDFP

CEA

Vimentin

CK20

CK7

ER

Surfactant A

Wahrscheinlicher Primärtumor

Positiv

positiv

Negativ

negativ

Negativ

negativ

negativ

91%Mamma (80-98%)
[1 Fall]

Negativ

positiv

Negativ

positiv

Negativ

negativ

negativ

96% Kolon (90-99%)
[1 Fall]

Negativ

positiv

Negativ

negativ

Negativ

negativ

negativ

88% Kolon (81-94%)
[1 Fall]

Negativ

negativ

Negativ

negativ

Negativ

negativ

negativ

94% Niere (88-98%)
[2 Fälle]

Negativ

negativ

Negativ

negativ

Positiv

negativ

negativ

54% Ovar (45-62%)
[1 Fall]

Negativ

positiv

Negativ

negativ

Positiv

negativ

negativ

49% Pankreas (49-65%)
[11 Fälle]

Negativ

positiv

Negativ

positiv

Positiv

negativ

negativ

54% Magen (43-65%)
[3 Fälle]

Betrachtet man die Beziehung zwischen Differenzierungsgrad und Abgrenzbarkeit der Lungenkarzinommetastasen, so ist festzustellen, dass der Anteil zutreffender Diagnosen unter den besser differenzierten Metastasen deutlich höher ist. Es konnten mit über 90%iger Wahrscheinlichkeit 11 von 18 G2-Tumoren (61%) und 12 von 27 G3-Tumoren (44%) ihrem Primärtumor zugeordnet werden. Die 5 Metastasen, die bei fehlendem Surfactant-Nachweis auf der Grundlage des o.g. Markerspektrums zugeordnet werden konnten, gehörten alle zur Gruppe der G3-Tumoren. Der Anteil der Surfactant A-positiven Metastasen ist also unter den schlechter differenzierten Fällen noch geringer: 7 von 27 G3-Tumoren (26%) (Tab.17).

Tab. 17: Diagnosewahrscheinlichkeit von Lungenadenokarzinomen in Abhängigkeit vom Differenzierungsgrad

Differenzierungsgrad

Anzahl

>=90% Diagnosewahrscheinlichkeit
Lungenadenokarzinom

G 2

18

11 (61%)

G 3

27

12 (44%)


47

4.2.8 Zusammenfassende Darstellung der mit hoher Wahrscheinlichkeit abgrenzbaren Metastasen

Von einer ausreichend hohen Diagnosesicherheit wurde hier bei einer erreichten Zuordnungswahrscheinlichkeit von über 90% ausgegangen. Im gesamten Material fanden sich insgesamt 9 Fehlinterpretationen (3%) in diesem Bereich. Darunter waren zum einen Metastasen vertreten, bei denen eine Abgrenzung generell nur zu einem geringen Teil möglich war, wie beim Ovarialkarzinom, oder gar nicht gelang, wie beim Magenkarzinom. Zum anderen waren Lungenadenokarzinommetastasen in 4 Fällen vertreten, die sich abgesehen vom hochspezifischen Surfactant A-Nachweis durch sonst stark heterogene Markerspektren auszeichneten. Insgesamt konnten 143 Metastasen (46%) mit hoher Sicherheit ihrem Primärtumor zugeordnet werden. Darunter war der Anteil der Nieren- und Kolonkarzinommetastasen mit 93% und 78% am höchsten, gefolgt von Lungen-, Mamma- und Ovarialkarzinommetastasen mit jeweils 51%, 46% und 32%. Für Magen- und Pankreaskarzinommetastasen war eine sichere Zuordnung nicht möglich.

Unter der Annahme einer relevanten Aussage ab 90% Zuordnungswahrscheinlichkeit bleibt die Sensitivität des vorgestellten statistischen Verfahrens mit 46% recht gering bei hoher Spezifität von 95% .

Tab. 18: Zusammenfassung der Metastasen mit über 90%iger Zuordnungswahrscheinlichkeit

Metastasenursprung

N

Zutreffende Diagnose mit über 90%iger Wahrscheinlichkeit

Fehlinterpretation mit über 90%iger Wahrscheinlichkeit

Mammakarzinom

73

34 (46%)

0

Ovarialkarzinom

37

12 (32%)

3 (2xLunge, 1xNiere)

Kolonkarzinom

42

33 (78%)

0

Magenkarzinom

41

0

2 (2xKolon)

Pankreaskarzinom

31

0

0

Nierenkarzinom

44

41 (93%)

0

Lungenadenokarzinom

45

23 (51%)

4 (1xMamma, 1xKolon, 2xNiere)


48

4.2.9 Vorhersagewahrscheinlichkeit für einen Primärtumor bei eingeschränkter Organauswahl

Auf dem diagnostischen Weg von der Metastase unbekannten Ursprungs zum wahrscheinlichsten Primärtumor kann bereits vom klinischen und histomorphologischen Aspekt her die Zahl der möglichen Primärtumoren eingeschränkt sein. Andererseits kann sich bei einem anamnestisch bekannten Krebsleiden die Frage ergeben, ob es sich bei einem neu entdeckten malignen Prozeß um einen metastatischen Herd oder einen primären Zweittumor handelt. Kommen also nur wenige Primärtumoren in Betracht, kann die Vorhersagewahrscheinlichkeit mit Hilfe des vorgestellten Verfahrens bei zunächst nicht sicher zu klassifizierenden Metastasen im allgemeinen gesteigert werden. Für die folgenden regional benachbarten Organe sollen die Differenzierungsmöglichkeiten exemplarisch dargestellt werden.

4.2.9.1 Primärlokalisation: Lunge oder Mamma?

Mammakarzinome metastasieren häufig in die Lunge, so dass die Entscheidung zwischen einer Mammakarzinommetastae und einem primären Lungenkarzinom relevant werden kann.

Bei uneingeschränkter Organauswahl ist auf der Grundlage des vorliegenden Datenmaterials eine klare Abgrenzung von Lungenkarzinommetastasen vor allem bei nachgewiesenem Surfactant A gegeben (in 18 Fällen) sowie in 5 weiteren Fällen basierend auf der Kombination CK20 „negativ“, Vimentin „positiv“ und CEA „positiv“. Geht es nun lediglich um die Abgrenzung gegenüber Mammakarzinommetastasen kann in den allermeisten verbliebenen Fällen eine klare Zuordnung, d.h. mit einer Wahrscheinlichkeit von über 90%, erfolgen. Die Differenzierung gegen Mammakarzinommetastasen egibt sich aus einem jeweils negativen Färbeergebnis für GCDFP-15 und ER in Kombination mit einem positiven Ergebnis für CEA oder CK20. In 5 Fällen werden Lungenkarzinommetastasen fälschlich dem Primärorgan Mamma zugeordnet, wenn ausschließlich negative Färbeergebnisse vorliegen bzw. wenn lediglich CK7 oder CK7 in Kombination mit Vimentin nachgewiesen wurde. In einem Fall kann zwischen Lunge und Mamma als Primärorgan nicht entschieden werden, denn beide Zuordnungswahrscheinlichkeiten liegen knapp über 90%.


49

Tab. 19: Differenzierung der Lungenmetastasen von Mammakarzinommetastasen

N

GCDFP

CEA

Vimentin

CK20

CK7

ER

Surfactant

wahrscheinlicher Primärtumor

18

 

 

 

 

 

 

positiv

97% Lunge (91-100%)

5

negativ

positiv

positiv

negativ

positiv

negativ

negativ

94% Lunge (81-100%)

11

negativ

positiv

negativ

negativ

positiv

negativ

negativ

95% Lunge (86-99%)

3

negativ

positiv

negativ

positiv

positiv

negativ

negativ

95% Lunge (86-99%)

1

negativ

positiv

negativ

negativ

positiv

negativ

negativ

93 % Lunge (83-98%)

1

negativ

positiv

negativ

positiv

negativ

negativ

negativ

93% Lunge (83-98%)

Tab. 20: Fehlerhafte Zuordnung von Lungenmetastasen zum Mammakarzinom

n

GCDFP

CEA

Vimentin

CK20

CK7

ER

Surfactant

wahrscheinlicher Primärtumor

2

negativ

negativ

positiv

negativ

positiv

negativ

negativ

93% Mamma (83-98%)

2

negativ

negativ

negativ

negativ

negativ

negativ

negativ

85% Mamma (73-93%)

1

negativ

negativ

negativ

negativ

positiv

negativ

negativ

96% Mamma (87-100%)

1

positiv

positiv

negativ

negativ

negativ

negativ

negativ

92% Lunge (85-95%)
91% Mamma (80-98%)

Ausgehend von den Mammakarzinommetastasen waren bereits 34 von 73 bei uneingeschränkter Organauswahl mit hoher Wahrscheinlichkeit von über 90% richtig zuzuordnen. Bei der ausschließlichen Gegenüberstellung mit Lungenkarzinommetastasen konnte für die meisten verbliebenen Fälle eine ebenso hohe Zuordnungswahrscheinlichkeit erreicht werden. Neben dem Nachweis von GCDFP-15 war dabei ein positiver Estrogenrezeptor bedeutsam. Ein positiver CK7-Nachweis in Verbindung mit sonst negativen Ergebnissen oder mit einem positiven Vimentinnachweis unterstützte ebenfalls die Diagnose Mammakarzinom gegen Lungenkarzinom. In 2 Fällen wurde fälschlich die Entscheidung für das Lungenkarzinom gefällt auf der Grundlage eines positiven CEA-Nachweises bei sonst negativen Ergebnissen bzw. in Kombination mit CK7 „positiv“ und negativen übrigen Ergebnissen.


50

Tab. 21 Differenzierung der Mammakarzinommetastasen von Lungenkarzinommetastasen

n

GCDFP

CEA

Vimentin

CK20

CK7

ER

Surfactant

wahrscheinlicher Primärtumor

34

positiv

 

 

 

 

 

 

91% Mamma (80-98%)

6

negativ

negativ

negativ

negativ

positiv

positiv

negativ

97% Mamma (88-100%)

19

negativ

negativ

negativ

negativ

positiv

negativ

negativ

96% Mamma (87-100%)

12

negativ

negativ

positiv

negativ

positiv

negativ

negativ

93% Mamma (83-98%)

Tab. 22: Fehlerhafte Zuordnung von Mammakarzinommetastasen zum Lungenkarzinom

n

GCDFP

CEA

Vimentin

CK20

CK7

ER

Surfactant

wahrscheinlicher Primärtumor

1

negativ

positiv

negativ

negativ

negativ

negativ

negativ

93% Lunge (83-100%)

1

negativ

positiv

negativ

negativ

positiv

negativ

negativ

97% Lunge (86-99%)

4.2.9.2 Primärlokalisation: Kolon oder Ovar?

Unter den metastatischen Absiedlungen im Ovar finden sich häufig Metastasen eines Kolonkarzinoms. Der entscheidende Marker für die Unterscheidung von Ovarial- und Kolonkarzinommetastasen ist das CEA. Da Kolonkarzinommetastasen konstant CEA-positiv waren, fällt die Entscheidung bei gleichzeitig negativem Estrogenrezeptor hier in jedem Fall mit einer Wahrscheinlichkeit von 99% für das primäre Kolonkarzinom. Andererseits bedeutet ein negatives Ergebnis für CEA bei Ovarialkarzinommetastasen immer eine Zuordnungswahrscheinlichkeit von 99% für das primäre Ovarialkarzinom. Problematisch sind nur die 3 CEA-positiven Ovarialkarzinommetastasen. Darunter tritt in einem Fall ein positiver Estrogenrezeptor hinzu, so dass eine korrekte Zuordnung mit einer Wahrscheinlichkeit von 98% erfolgen kann. In den beiden verbliebenen Fällen ist der positive CEA-Nachweis kombiniert mit einem ebenfalls positiven Ergebnis für CK7 und Vimentin, so dass hier keine Entscheidung getroffen werden kann. Die Zuordnungswahrscheinlichkeit beträgt 99% für das Kolonkarzinom (CEA „positiv“) und 98% für das Ovarialkarzinom (Vimentin „positiv“). Mit Ausnahme dieser beiden genannten Fälle können also sämtliche übrigen Ovarialkarzinommetastasen und Kolonkarzinommetastasen sicher voneinander unterschieden werden.


51

Tab. 23: Differenzierung von Ovarialkarzinommetastasen gegen Kolonkarzinommetastasen

n

GCDFP

CEA

Vimentin

CK20

CK7

ER

Sufactant

wahrscheinlicher Primärtumor

34

negativ

negativ

negativ

negativ

negativ

negativ

negativ

99% Ovar (97-100%)

1

negativ

positiv

negativ

negativ

negativ

positiv

negativ

98% Ovar (92-100%)

2

negativ

positiv

positiv

positiv

positiv

negativ

negativ

99% Kolon (96-100%)/
98% Ovar (92-100%)

Tab. 24: Differenzierung von Kolonkarzinommetastasen gegen Ovarialkarzinommetastasen

n

GCDFP

CEA

Vimentin

CK20

CK7

ER

Surfactant

wahrscheinlicher Primärtumor

42

 

positiv

 

 

 

negativ

 

99% Kolon (96-100%)

4.2.9.3 Primärlokalisation: Lunge oder Kolon?

Diese Frage könnte sich aufgrund der Tatsache stellen, dass die Lunge ein häufiger Metastasierungsort des Kolonkarzinoms ist.

Bei 33 von 42 Kolonkarzinommetastasen kann aufgrund des Tumormarkerspektrums bereits ohne Einschränkung der Organauswahl mit hoher Wahrscheinlichkeit (96%) der Primärtumor identifiziert werden. Bei allein gewünschter Abgrenzung gegen ein Adenokarzinom der Lunge können mit einer Ausnahme alle Kolonkarzinommetastasen mit hoher Wahrscheinlichkeit identifiziert werden. Da CEA in jedem Falle nachweisbar war, ging es hier vor allem um den zusätzlichen bzw. fehlenden Nachweis von CK20 und CK7. Ein positives Ergebnis für CK7 bei sonst negativen Färbeergebnissen führte zu der einzigen Fehlinterpretation in dieser Metastasengruppe. Wurde dagegen zusätzlich ein positiver CK20-Nachweis geführt, so fiel die Entscheidung trotz ebenfalls positivem CK7 mit hoher Wahrscheinlichkeit auf das primäre Kolonkarzinom. Bedeutsam war hier die Kombination CK20 „positiv“ mit GCDFP-15 „negativ“.

Tab. 25: Differenzierung von Kolonkarzinommetastasen gegen Lungenkarzinommetastasen

n

GCDFP

CEA

Vimentin

CK20

CK7

ER

Surfactant A

Primärorgan

33

negativ

positiv

negativ

positiv

negativ

negativ

negativ

99% Kolon (95-100%)

4

negativ

positiv

negativ

negativ

negativ

negativ

negativ

99% Kolon (95-100%)

4

negativ

positiv

negativ

positiv

positiv

negativ

negativ

96% Kolon (91-99%)

1

negativ

positiv

negativ

negativ

positiv

negativ

negativ

96% Lunge (91-99%)

Unter den 27 Surfactant-negativen Lungenkarzinommetastasen war ein negatives Ergebnis für CEA entscheidend für die sichere Zuordnung zum Primärorgan Lunge. War CEA dagegen nachweisbar, so gewann die Kombination mit CK7 „positiv“


52

Bedeutung für die Abgrenzung von Kolonkarzinommetastasen. Die 5 Lungenkarzinommetastasen, die fälschlich dem Kolonkarzinom zugeordnet wurden, waren gekennzeichnet durch ein positives Färbeergebnis für CEA in Kombination mit negativen übrigen Ergebnissen (in einem Fall) oder in Kombination mit CK20 „positiv“ und CK7 „positiv“/ „negativ“. Die einzige Lungenkarzinommetastase, die neben CEA auch GCDFP-15 exprimiert hatte, konnte nicht sicher zugeordnet werden.

Tab. 26: Differenzierung von Lungenkarzinommetastasen gegen Kolonkarzinommetastasen

n

GCDFP

CEA

Vimentin

CK20

CK7

ER

Surfactant

wahrscheinlicher Primärtumor

18

 

 

 

 

 

 

positiv

97% Lunge (91-100%)

2

negativ

negativ

negativ

negativ

negativ

negativ

negativ

95% Lunge (82-100%)

2

negativ

negativ

positiv

negativ

positiv

negativ

negativ

96% Lunge (91-99%)

1

negativ

negativ

negativ

negativ

positiv

negativ

negativ

96% Lunge (91-99%)

11

negativ

positiv

negativ

negativ

positiv

negativ

negativ

96% Lunge (91-99%)

5

negativ

positiv

positiv

negativ

positiv

negativ

negativ

96% Lunge (91-99%)

Tab. 27: Fehlerhafte Zuordnung von Lungenkarzinommetastasen zum Kolonkarzinom

n

GCDFP

CEA

Vimentin

CK20

CK7

ER

Surfactant

Primärorgan

1

positiv

positiv

negativ

negativ

negativ

negativ

negativ

91% Kolon (85-96%)
88% Lunge (80-93%)

1

negativ

positiv

negativ

positiv

negativ

negativ

negativ

99% Kolon (95-100%)

3

negativ

positiv

negativ

positiv

positiv

negativ

negativ

96% Kolon (91-99%)

1

negativ

positiv

negativ

negativ

negativ

negativ

negativ

99% Kolon (95-100)

4.3 Validität der untersuchten Tumormarker

Im folgenden soll die Bedeutung der einzelnen verwendeten Tumormarker bzw. bestimmter häufiger Kombinationen für die Diagnosefindung dargestellt werden.

4.3.1 GCDFP-15

GCDFP-15 erweist sich hier wie erwartet als hochspezifischer Marker für das Mammakarzinom. Lediglich in einem Fall wurde eine GCDFP-15-Positivität außerhalb von Mammakarzinommetastasen vorgefunden. Dabei handelte es sich um eine Metastase pulmonaler Herkunft. Allerdings war das Färbeergebnis nur in 42% der


53

Mammakarzinommetastasen positiv und erlaubte damit eine mindestens 91%ige Zuordnungswahrscheinlichkeit für das Mammakarzinom. In Kombination mit einem positiven Estrogenrezeptorstatus, einem positiven CK7-Nachweis oder mit einem negativen Färbeergebnis für CEA konnte eine weitere Steigerung der Zuordnungwahrscheinlichkeit erreicht werden (Tab.28).

Tab. 28: Verwendung des vorgestellten statistischen Verfahrens bei positivem GCDFP-15-Nachweis einschl. relevanter Kombinationen

n

Markerspektren

Zuordnungswahrscheinlichkeit für das
Mammakarzinom

31

GCDFP-15 „positiv“

91%

18

GCDFP „positiv“/ ER „positiv“

95%

27

GCDFP-15 „positiv“/ CK7 „positiv“

97%

16

GCDFP-15 „positiv“/ CEA „negativ“

94%

Zur Ermittlung der Spezifität und Sensitivität des GCDFP-15 für die Vorhersage eines primären Mammakarzinoms sind die jeweiligen Färbeergebnisse in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Tab. 29: Vierfeldertest für GCDFP-15 bei der Vorhersage eines Mammakarzinoms

Daraus ergibt sich zwar eine relativ geringe Sensitivität von 0,42 bei allerdings hoher Spezifität von 0,99 und einem positiven prädiktiven Wert von 0,97. Damit kommt dem GCDFP-15 eine herausragende Bedeutung bei der Abgrenzung von Mammakarzinommetastasen gegenüber anderen Adenokarzinomen bzw. deren metastastischen Absiedlungen zu.


54

4.3.2 Estrogenrezeptor

Ein positiver Estrogenrezeptornachweis wurde in 27 von 73 (37%) Mammakarzinommetastasen sowie in 20 von 37 (54%) Ovarialkarzinommetastasen geführt. Sekundäre Tumoren aus allen anderen Primärorten boten jeweils ein negatives Färbeergebnis mit Ausnahme einer Lungenkarzinommetastase. Ein positiver Estrogenrezeptor war also nahezu in jedem Fall mit einem Primärtumor aus Mamma oder Ovar assoziiert. Zur weiteren Differenzierung gewinnt die Kombination mit einem positiven Färbeergebnis für GCDFP-15 und CEA oder mit einem negativen Vimentinnachweis für das Mammakarzinom, die Kombination mit einem positiven Vimentin- und CK7-nachweis bei sonst negativen Ergebnissen für das primäre Ovarialkarzinom an Bedeutung.

Tab. 30: Bedeutung eines positiven Estrogenrezeptors einschließlich wesentlicher Kombinationen

n

Markerspektren

Zuordnungswahrscheinlichkeit zum Primärorgan

48

ER „positiv“

58% Ovar/ 39% Mamma

18

ER „positiv“/GCDFP-15 „positiv“

95% Mamma

30

ER „positiv“/GCDFP-15 „negativ“

77% Ovar

18

ER „positiv“/CEA „positiv“

77% Mamma

3

ER „positiv“/CK20 „positiv“

88% Ovar

12

ER „positiv“/ Vimentin „positiv“

96% Ovar

4.3.3 Vimentin

Als unspezifischer Tumormarker war Vimentin abgesehen von Magen- und Kolonkarzinommetastasen in allen anderen untersuchten Metastasen mehr oder weniger häufig nachweisbar. Von den Tumoren des Magen-Darm-Traktes war lediglich eine Pankreaskarzinommetastase Vimentin-positiv. Eine regelmäßige Vimentinexpression war nur bei Nierenkarzinomen zu beobachten. Die gute Abgrenzbarkeit der Nierenkarzinommetastasen beruht allerdings nicht auf dem alleinigen Vimentinnachweis, sondern vielmehr auf der Kombination mit den übrigen negativen Färbeergebnissen.

Ein positiver Vimentinnachweis in 22 von 37 (59%) Ovarialkarzinommetastasen gewinnt in Kombination mit einem positiven Färbeergebnis für den Estrogenrezeptor an differentialdiagnostischer Bedeutung. Eine Vimentinexpression bei


55

Mammakarzinommetastasen (in 14 Fällen) war dagegen in jedem Fall assoziiert mit einem negativen Estrogenrezeptorstatus, nur in 2 Fällen mit einem positiven Färbeergebnis für GCDFP-15. Außerdem überwogen in dieser Gruppe die weniger differenzierten Tumoren (11 von 33 G3-Tumoren versus 3 von 37 G2-Tumoren). Bei den Ovarialkarzinommetastasen war eine Beziehung zwischen Vimentinexpression und Differenzierungsgrad bzw. Estrogenrezeptorstatus nicht erkennbar.

Der Nachweis des Vimentins dient im vorliegenden Datenmaterial also vor allem der Abgrenzung von Nierenzellkarzinomen, von Ovarialkarzinomen und von Surfactant A-negativen Lungenkarzinommetastasen, und zwar ausschließlich in der Kombination mit anderen Markern.

Tab. 31: Bedeutung eines Vimentinnachweises einschl. wesentlicher Kombinationsmöglichkeiten

n

Markerspektren

Zuordnungswahrschein-lichkeit Primärtumor

93

Vimentin „positiv“

51% Niere

12

Vimentin „positiv“/ER „positiv“

96% Ovar

42

Vimentin „positiv“/CK7 „negativ“

98% Niere

7

Vimentin „positiv“/CK20 „negativ“/CEA „positiv“

94% Lunge

4.3.4 CEA

CEA stellt sich hier als wenig spezifischer Marker für Tumoren gastrointestinalen Ursprungs dar. Sämtliche Kolonkarzinommetastasen zeigten ein positives Färbeergebnis. Die Pankreaskarzinommetastasen waren in 29 Fällen (94%) CEA-positiv; Karzinommetastasen, die primär aus dem Magen stammten, in 36 Fällen (88%). Damit beträgt hier die Sensitivität dieses Markers für einen gastrointestinalen Ursprung 0,94. Allerdings bleibt die Spezifität gering infolge eines beträchtlichen Anteils von CEA-positiven Metastasen ausgehend von 21 Mammakarzinomen (29%), von 3 Ovarialkarzinomen (8%) und 36 Lungenkarzinomen (80%). Unter den Nierenzellkarzinommetastasen befand sich kein CEA-positiver Fall. Es ergibt sich daraus eine Spezifität für gastrointestinale Tumoren von 0,70. Als Einzelmarker spielt das CEA daher differentialdiagnostisch nur eine geringe Rolle. Es gewinnt an Bedeutung in Kombination mit CK20 bei fehlendem Nachweis von CK7 für das Kolonkarzinom sowie für GCDFP-15-negative Mammakarzinome in Verbindung mit einem positiven Estrogenrezeptornachweis und einem negativem Ergebnis für CK20 und Surfactant A.


56

Tab. 32: Bedeutung eines positiven CEA-Nachweises einschl. wesentlicher Kombinationsmöglichkeiten

n

Markerspektren

Zuordnungswahrscheinlichkeit für
Primärtumor

165

CEA „positiv“

27% Kolon/ 23% Magen/ 23% Lunge/
19% Pankreas/7% Mamma/1%Ovar

48

CEA „positiv“/CK7 „negativ“

80% Kolon

35

CEA „positiv“/CK20 „positiv“/
CK7 „negativ“

96% Kolon

16

CEA „positiv“/ER „positiv“/
Surfactant „negativ“/CK20 „negativ“

94% Mamma

7

CEA „positiv“/ Vimentin „positiv“/
CK20 „negativ“

94% Lunge

4.3.5 Cytokeratin 20

Cytokeratin 20 wurde ganz überwiegend in den Metastasen von gastrointestinalen Tumoren nachgewiesen. Bei den Kolonkarzinommetastasen in 37 Fällen (88%), bei Magenkarzinommetastasen in 22 Fällen (54%) und in 13 Pankreaskarzinommetastasen (42%). Ein regelmäßig negatives Ergebnis fand sich nur in der Gruppe der Mammakarzinommetastasen. Andere Metastasen, deren Primärtumoren außerhalb des Gastrointestinaltraktes lagen, zeigten zu einem geringen Teil ein positives Färbeergebnis: Metastasen von Ovarialkarzinomen in 4 Fällen (11%), von Lungenkarzinomen in 6 Fällen (13%) und von Nierenkarzinomen in 2 Fällen (4%). CK20 weist also mit einer geringen Sensitivität (0,63) aber relativ hohen Spezifität (0,94) auf einen Primärtumor im gastrointestinalen Bereich hin. Für die weitere Differenzierung von Kolonkarzinommetastasen werden Kombinationen des CK20 mit CK7 und CEA bedeutsam. In einem Fall läßt sich auch eine CK20-positive Ovarialkarzinommetastase abgrenzen bei gleichzeitig positivem CK7 und negativen Ergebnissen für CEA und GCDFP-15.

Tab. 33: Bedeutung eines CK20-Nachweises einschl. wesentlicher Kombinationsmöglchkeiten

n

Markerspektren

Zuordnungswahrscheinlichkeit für
Primärtumor

84

CK20 „positiv“

44% Kolon, 26% Magen,
16% Pankreas

38

CK20 „positiv“/ CK7 „negativ“

86% Kolon

35

CK20 „positiv“/ CK7 „negativ“/ CEA „positiv“

96% Kolon

39

CK20, CK7 „positiv“/CEA, GCDFP-15 „negativ“

88% Ovar


57

4.3.6 Cytokeratin 7

Die Färbeergebnisse für CK7 waren bei Pankreaskarzinommetastasen ausschließlich positiv. Ganz überwiegend positive Ergebnisse fanden sich auch bei den Lungen-, Magen-, Mamma- und Ovarialkarzinommetastasen. Im Gegensatz dazu konnte bei den Nierenkarzinommetastasen nur in 3 Fällen eine CK7-Expression nachgewiesen werden, bei sonst negativem Ergebnis. In ähnlicher Weise waren auch Kolonkarzinommetastasen bis auf 5 Ausnahmen CK7-negativ. Die besondere diagnostische Bedeutung des CK7 liegt also weniger in seiner organspezifischen Expression, als in der fehlenden Expression bei Nieren- und Kolongewebe. Da sich das übrige Markerspektrum bei Nieren- und Kolonkarzinommetastasen komplett unterscheidet, entstehen hier keine differentialdiagnostischen Probleme. Bei negativem Färbeergebnis für CK7 kann also in Abhängigkeit von den übrigen Ergebnissen mit jeweils hoher Zuordnungswahrscheinlichkeit entweder von einem primären Kolon- oder Nierenkarzinom ausgegangen werden. Ein positives Ergebnis für CK7 in Verbindung einem ER- und Vimentinnachweis erhält seine Bedeutung für die Differenzierung von Ovarialkarzinommetastasen.

Tab. 34: Bedeutung des CK7-Nachweises einschl. wesentlicher Kombinationsmöglichkeiten

n

Markerspektren

Zuordnungswahrscheinlichkeit für Primärtumor

219

CK7 „positiv“

22% Lunge, 20% Ovar, 20% Magen,
19% Mamma, 17% Pankreas

12

CK7 „positiv“/ER „positiv“/ Vimentin „positiv“

96% Ovar

94

CK7 „negativ“

45% Niere/ 41% Kolon

42

CK7 „negativ“/Vimentin „positiv“

98% Niere

35

CK7 „negativ“/CEA „positiv“/ CK20 „positiv“

96% Kolon

42

CK7 „negativ“/CEA „positiv“/ ER,Surfactant, Vimentin, GCDFP-15, CK20 „negativ“

49% Pankreas, 37% Magen

4.3.7 Surfactant A

Surfactant A wurde ausschließlich in den Metastasen von Lungenadenokarzinomen nachgewiesen, in 18 von 45 getesteten Fällen. Die erwartete hohe Spezifität wurde bestätigt (1,00). Die Sensitivität war mit 0,40 allerdings gering, so dass ein beträchtlicher Anteil SurfactantA-negativer Lungentumoren aufgrund fehlender spezifischer Markerkonstellationen nicht differenziert werden konnte. Die Zuordnungswahrscheinlichkeit auf der Grundlage eines positiven Surfactant A-Nachweises beträgt für das Lungenadenokarzinom 98%.


58

4.4 Zur Möglichkeit der Vorhersage des Primärtumors beim CUP-Syndrom auf der Grundlage klinisch-epidemiologischer Daten

Betrachtet man die Metastase im Rahmen eines CUP-Syndroms als Bestandteil eines bestimmten Metastasierungsmusters des unbekannten Primärtumors, der aufgrund seiner Organlokalisation, seines histologischen Typs oder seines Malignitätsgrades ein charakteristisches Metastasierungsverhalten aufweist, so wären Rückschlüsse auf den wahrscheinlichen Sitz des Primärtumors vorstellbar. Zum anderen wird man allgemein häufig vorkommende Tumoren eher als Ursprung der Metastase in Betracht ziehen. Also spielt neben den Metastasierungseigenschaften des Primärtumors auch die Tumorinzidenz, die wiederum alters- und geschlechtsabhängige sowie regionale Unterschiede aufweist, eine Rolle. Im folgenden sollen die wichtigsten Faktoren erläutert werden, die in ein statistisches Modell zur Vorhersage des Primärtumors beim CUP-Syndrom einfließen würden.

4.4.1 Mögliche Einflußfaktoren auf die Primärtumorwahrscheinlichkeit beim CUP-Syndrom

4.4.1.1 Epidemiologische Faktoren

Man unterscheidet für verschiedene Tumorarten bestimmte altersabhängige Inzidenzmuster. So treten Hodentumoren überwiegend im jungen Erwachsenenalter auf mit einem Gipfel um das 30. Lebensjahr. Eine U-förmige Altersverteilung ist typisch für Leukämien mit 2 Gipfeln - im jugendlichen und im höheren Lebensalter. Ein nahezu exponentieller Anstieg der Inzidenz zeigt sich nach dem 40. Lebensjahr für Mamma-, Lungen- und Prostatakarzinome.

Abgesehen von den allgemein häufigen Tumoren der Geschlechtsorgane besteht zum Teil ein Ungleichgewicht der Tumorinzidenzen von Männern und Frauen. Ungleich häufiger als Frauen sind die Männer vom Bronchialkarzinom oder von Kopf-/Halstumoren betroffen. Der Anteil der weiblichen Patienten überwiegt bei Schilddrüsenkarzinomen oder Leukämien [HÖLZEL, KLAMERT, SCHMIDT 1996].

Geografische und ethnische Einflüsse bedingen z.T. gravierende Unterschiede der Tumorinzidenzen. Anders als in Mitteleuropa zählen beispielsweise unter japanischen Männern Magenkarzinome mit einer Inzidenz von 73,6/100.000 zu den häufigsten. Dagegen sind die hier häufigen Prostatakarzinome (Dänemark : 29,9/100.000) im asiatischen Raum selten (China:1,7/100.000) [PARKIN et al., 1993].


59

4.4.1.2 Lokalisation des Primärtumors und histologischer Tumortyp

Das haematogene Metastasierungsmuster ist zum einen abhängig von den anatomisch vorgegebenen Strukturen, wie bereits ausführlich beschrieben, wird aber auch von zusätzlichen Wechselbeziehungen zwischen Tumorzellen und Endothelzellen des Wirtsorgans bestimmt. Als Beispiel sei das unterschiedliche Metastasierungsmuster bei kleinzelligem Bronchialkarzinom und Plattenepithelkarzinom der Lunge genannt. Bekanntlich metastasieren am häufigsten Prostatakarzinome ins Skelettsystem (überwiegend osteoblastische Metastasen), gefolgt von Karzinomen der Mamma, der Lunge, der Schilddrüse und der Niere. Die meisten cerebralen Metastasen entstammen Tumoren der Lunge (30-40%), der Mamma (15%) und kolorektalen Tumoren (15%) [NOLTENIUS,1987].

4.4.1.3 Klinisches Stadium zum Zeitpunkt der Diagnosestellung

Die Metastasierung ist bekanntlich ein kaskadenartig fortschreitender Prozeß. Jede neue Metastase kann zum Ausgangspunkt weiterer Absiedlungen werden und somit das Metastasierungsmuster verändern. Frühe Metastasen vieler Tumoren bevorzugen bestimmte Organe. Im Finalstadium sind dagegen multiple Organe befallen. Eine mögliche Erklärung dafür ist, dass die Tumorzellen zunehmend unabhängiger werden von den Wachstumsbedingungen des Wirtsorgans. Tatsächlich produzieren Tumoren im fortgeschrittenen Stadium eine Vielzahl von Wachstumsfaktoren [MENTER et al. 1992].

4.4.2 Das Metastasierungsverhalten beim CUP-Syndrom

Daten über das Metastasierungsverhalten bekannter Primärtumoren wären zahlreichen und groß angelegten Autopsiestudien zu entnehmen. Aus den regionalen Krebsregistern werden die aktuellen Tumorinzidenzen ersichtlich. Bevor jedoch dieses Datenmaterial auf das CUP-Syndrom übertragen und zur Bestimmung des wahrscheinlichen Sitzes des Primärtumors genutzt werden darf, muß die Frage geklärt werden, inwieweit sich die Primärtumoren im Rahmen eines CUP-Syndroms ähnlich verhalten wie die übrigen Tumoren. In der folgenden Übersicht sind dazu Ergebnisse bisheriger Studien zusammengestellt worden.

4.4.2.1 Die Hauptlokalisationen von Metastasen beim CUP-Syndrom

Als häufigste Erstmanifestationen eines CUP-Syndroms finden sich, wie in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt, vor allem Metastasen der Lymphknoten, der Lunge, der Knochen, des Gehirns und der Haut. Eine entscheidende Rolle spielt hierbei der Zeitpunkt und das Ausmaß der Symptome einer Metastase (z.B. Knochenschmerzen) einerseits sowie eine gute diagnostische Zugänglichkeit


60

andererseits (z.B. Rundherd im Röntgen-Thorax). In diesem Zusammenhang sind möglicherweise auch die relativ häufigen Hautmetastasen zu betrachten, obwohl die Haut normalerweise ein eher seltener Metastasenort ist. Dagegen erscheint die Leber unterrepräsentiert, die sonst zu den häufigsten Zielorganen von Metastasen gehört.

Tab. 35:Metastasenlokalisationen beim CUP-Syndrom

 

HOLMES und FOUTS 1970, N=686

SNEE und VYRAMUTHU 1985, N=319

LE CHEVALIER et al. 1988, N=255

Lymphknoten

17,0%

28%

37,1%

Lunge

12,6%

2,2%

18,5%

Knochen

15,7%

55%

12,6%

ZNS

9%

2,5%

9,6%

Haut

1,6%

3%

8,9%

Leber

10,5%

 

4,6%

Pleura

2,7%

 

2,3%

Magen

 

 

1,3%

Peritoneum

8,4%

7% (abdominale Masse)

1,3%

Darm

2,4%

 

 

Sonstige

20,1%

2,3%

3,8%


61

4.4.2.2 Häufigste Lokalisation des Primärtumors

Nur zu einem geringen Teil (etwa 15-27%) gelingt es bei einem CUP-Syndrom, noch zu Lebzeiten des Patienten den Sitz des Primärtumors zu bestimmen. Ein wechselnd großer Teil der Fälle gelangt zur Autopsie. Aber auch hierbei bleibt ein erheblicher Teil weiter unentdeckt (identifizierte Primärtumoren: 27% bei JORDAN and SHILDT 1985 und DIDOLKAR 1977, 20% bei NYSTROM 1977). Am häufigsten findet sich der Primärtumor schließlich in der Lunge oder im Pankreas. Darüber sind sich die meisten Autoren einig (Siehe Tab. 36) Die üblicherweise häufig auftretenden Tumoren, wie Mamma-, Prostata- oder kolorektale Karzinome, spielen beim CUP-Syndrom nur eine untergeordnete Rolle. Es ist also von einer ungewöhnlichen Häufigkeitsverteilung bezüglich der bevorzugten Primärorgane auszugehen.

Tab. 36: Lokalisation des Primärtumors beim CUP-Syndrom

Primär-tumor

DIDOLKAR et al. 1977; N=71

NYSTROM et al.1977; N=107

OSTEEN et al. 1977; N=67

STEWART et al. 1979, N=16

JORDAN und SHILDT, 1985; N=18

HAMILTON et al.1986; N=38

LE CHEVALIER
et al. 1988
N=255

Lunge

40%

18%

27%

25% (4)

27% (5)

37%

17%

Pankreas

6,5%

20%

9%

(1)

17% (3)

11%

26%

Magen

6;5%

8%

3%

(1)

11% (2)

11%

3%

Gallengang

 

 

 

 

11% (2)

 

 

Ovar

3,9%

4%

7,5%

 

 

2,5%

3%

Colon

3;9%

10%

7;5%

(1)

 

5%

4%

Niere

5,2%

6%

3%

 

 

2,5%

4%

Prostata

6%

3%

 

 

 

 

3%

Mamma

4%

2%

 

 

 

 

<1%

Leber

3%

11%

 

(1)

 

5%

3%

Sonstige

21%

49%

43%

50%

34% (6)

26%

36%

Zum Vergleich sollen hier die altersstandardisierten Inzidenzen der am häufigsten vorkommenden Tumoren angeführt werden:

Tab. 37: Inzidenz häufiger Tumoren (Atlas der Krebsinzidenz in der DDR 1961-89,
Möhner et al)

Frauen

altersstandardisierte Inzidenz pro 100.000, 1980-1989

Männer

altersstandardisierte Inzidenz pro 100.000, 1980-1989

1. Mamma

45,8

1. Lunge

60,2

2. Uterus

36,9

2. Magen

22,7

3. Kolon

12,8

3. Prostata

21,9

4. Magen

11,3

4. Rektum

15,2

5. Rektum

10,2

5. Kolon

13,8


62

4.4.2.3 Metastasenmuster beim CUP-Syndrom

In diesem Zusammenhang soll auf die bereits oben zitierte Studie von NYSTROM et al. (1977) hingewiesen werden, die gezeigt hat, dass die schließlich (zumeist autoptisch) entdeckten Primärtumoren im Rahmen eines CUP-Syndroms ein atypisches Metastasierungsverhalten aufweisen. Auch LE CHEVALIER berichtete 1988 über ein beim CUP-Syndrom auftretendes unerwartetes Metastasenmuster bei 255 gesicherten Primärtumoren. Die folgende Tabelle gibt eine Übersicht über die von NYSTROM gefundenen Metastasenorte im Rahmen eines CUP-Syndroms im Vergleich zu einer Literaturübersicht über Metastasenorte bekannter Primärtumoren von GILBERT und KAGAN 1976. Dabei treten zum Teil deutliche Diskrepanzen auf, insbesondere bei den Knochenmetastasen von Lungen- und Prostatakarzinomen.

Tab. 38: Prozentuale Organbeteiligung für Metastasen bei NYSTROM et al.(1977) [A] versus Literaturübersicht (GILBERT und KAGAN 1976) [B]

Primärtumor

Knochen

Lunge

Leber

Gehirn

 

A

B

A

B

A

B

A

B

Lunge

4

30-50

90

34

36

30-50

21

15-30

Mamma

33

50-85

66

60

66

45-60

33

15-25

Schilddrüse

0

39

100

65

50

60

0

1

Pankreas

28

5-10

31

25-40

72

50-70

3

1-4

Leber

31

8

19

20

100

-

6

0

Colon

13

5-10

40

25-40

87

71

0

1

Magen

9

5-10

18

20-30

36

35-50

9

1-4

Niere

66

30-50

77

50-75

33

35-40

0

7-8

Ovar

0

2-6

25

10

25

10-15

0

1

Prostata

25

50-75

75

13-53

50

13

25

2

Zusammenfassend muß festgestellt werden, dass auf der Grundlage der zur Verfügung stehenden Studienergebnisse die bisherigen Kenntnisse über Häufigkeit und Metastasierungsmuster bekannter Primärtumoren nicht unkritisch bei der Suche nach einem Primärtumor im Rahmen eines CUP-Syndroms anzuwenden sind. Andererseits sind die verfügbaren Daten über die Häufigkeit und das Metastasierungsverhalten von CUP-Tumoren für das vorgestellte statistische Verfahren unzureichend bzw. so heterogen, dass die Ergebnisse sehr stark von den ausgewählten Referenzdaten beeinflußt würden.


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