5 Zusammenfassung

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Ziel dieser Arbeit war es, die Mechanismen, die zu Schwangerschaftskomplikationen wie Spontanabort und Präeklampsie führen, genauer zu charakterisieren. Daten aus dem Mausmodell sowie Daten aus klinischen Studien haben die Vermutung nahegelegt, dass immunologisch getriggerte Schwangerschaftskomplikationen mit einer Aktivierung der Gerinnung verknüpft sind. So haben Clark et al. im Mausmodell für die zytokinabhängige Prothrombinase fgl2 eine Schlüsselfunktion bei murinen Aborten beschrieben. Nach einem Anstieg von TNF-α und IFN-γ werden maternale Endothelzellen zur Synthese und Sekretion von fgl2 angeregt. Fgl2 in seiner Funktion als Prothrombinase wandelt direkt Prothrombin in Thrombin um, wobei diese Aktivierung gleichzeitig zur Rekrutierung von polymorphonuklearen Leukozyten führt. Klinische Daten belegen, dass ein Antiphospholipid-Syndrom mit einer erhöhten Gerinnungsneigung (arterielle und venöse Thromben) mit einer erhöhten Abortneigung einhergeht. Im Mausmodell stand neben der Untersuchung der Gerinnungsaktivität vor allem der Vergleich eines physiologischen (stress-induzierten) mit einem entzündlich bedingten Abort im Vordergrund.

Die Daten dieser Arbeit belegen, dass ein starker inflammatorischer Stimulus (IL-12) einen Anstieg von TNF-α und IFN-γ bewirkt. Diese Ko-Expression von beiden Th1-Zytokinen zieht die erhöhte Expression von fgl2 nach sich. Im stress-assoziierten Abortgeschehen bleibt der Anstieg von IFN-γ aus, nur TNF-α ist erhöht. Demzufolge findet sich kein Anstieg von fgl2, sondern ein Abfall. In der Untersuchung an Plazenten von Patientinnen mit Spontanabort und Präeklampsie zeigte sich eine Erhöhung der Expression von TNF-α und eine vermehrte Präsenz der Prothrombinase fgl2.

Diese Daten zeigen deutlich, dass mehrere Auslöser und mehrere Abortkaskaden im murinen Modell existieren und dass es fgl2-abhängige und fgl2-unabhängige Aborte gibt. Im Mausmodell hat sich gezeigt, dass Stress vornehmlich über die Steigerung von TNF-α auf das 5,5 fache gegenüber dem normalen Wert für TNF-α mRNA in nicht gestressten Mäusen einen Abort induziert. IFN-γ und IL-12, die beiden Leitzytokine der Th1-Immunantwort, werden nach Stress nicht vermehrt exprimiert. Injiziert man IL-12 in trächtige Mäuse — im Sinne einer inflammatorischen Immunantwort — steigt die Expression sowohl von TNF-α als auch die von IFN-γ mRNA. Die Ko-Expression dieser beiden Th1-Zytokine bewirkt dann einen Anstieg von fgl2. Dieser Anstieg von fgl2 ist bei Stress-induziertem Abort nicht zu beobachten, vielmehr wird fgl2 in Stress-assoziiertem Abort herunterreguliert. Im humanen Modell gingen Spontanabort und Präeklampsie beide mit erhöhten Werten von fgl2 einher, insbesondere in den plazentaren Gefäßen. Diese gesteigerte Expression von fgl2 schien gleichfalls mit einer stärkeren Ablagerung von Fibrin assoziiert. In der humanen Studie wurde, anders als im Tierversuch, die Plazenta untersucht, also das Gewebe, an dem sich die Pathologie manifestiert. Im Tiermodell hingegen konnte die systemische Antwort auf Stress beziehungsweise auf Inflammation an erfolgreichen Implantationen untersucht werden. Daher sind gerade im humanen Modell vor allem systemische Untersuchungen über die Rolle von fgl2 notwendig. Wünschenswert wäre eine prospektive Studie, die ermöglicht, das Zytokinprofil vor einem Spontanabort und vor der Manifestation einer Präeklampsie zu bestimmen. Diese Daten könnten Hinweise geben, welche Zytokinkonstellation der Erkrankung vorausgeht. Aufschlussreich wäre die Bestimmung des Plasmaspiegels (als systemische Antwort) von fgl2 vor und nach Erkrankung, um die Funktion von fgl2 genauer bestimmen zu können. Im klinischen Alltag wird Patientinnen mit systemischen Lupus erythromatodes und dem häufig mit Lupus assoziierten Antiphospholipid-Syndrom bei Schwangerschaft eine Therapie mit niedrig dosiertem Heparin und ASS empfohlen. Im Mausmodell ließ sich die Abortrate ausgelöst durch die Zytokininjektion und der darauffolgende Anstieg von fgl2 durch eine Behandlung mit Heparin verhindern. Weitere Studien werden die Zytokinkonstellation und die Rolle von fgl2 in der Schwangerschaft untersuchen müssen, um die Interaktion und den Zusammenhang zwischen Th1-Immunantwort und aktivierter Gerinnung in pathologischen Schwangerschaftsverläufen detaillierter beschreiben zu können.


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20.11.2006