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I.  Einleitung

Erkrankungen am Auge werden in den meisten Fällen lokal behandelt. Nur im Ausnahmefall oder mangels Alternativen sollte eine systemische Therapie eingesetzt werden. Eine lokale Therapie wird z.B. durch die Anwendung von Augentropfen (sterile, wässrige bzw. ölige Lösungen oder Suspensionen), Augensalben oder -inserten [54] möglich. Nach wie vor stehen die wässrigen Augentropfen (Guttae ophthalmicae) im Vordergrund, da diese im Allgemeinen leicht anzuwenden sind und so zu einer hohen Compliance beim Patienten führen.

Ein Nachteil wässriger Augentropfen ist deren rascher Abtransport über den Tränen- Nasenkanal. Weiterhin kommt es durch den Reiz bei der Applikation wässriger Augentropfen häufig zur vermehrten Tränenproduktion und damit zur Steigerung der Drainagerate. Auf Grund dessen sind weniger als 10% des ursprünglich applizierten Arzneistoffs in der Lage, das Hornhautepithel zu durchdringen und einen therapeutischen Effekt im Auge zu entfalten. Bis zu 90% der Arzneistoffmenge können durch die conjunktivalen und nasalen Blutgefäße zur systemischen Zirkulation gelangen [100] und zu unerwünschten Effekten führen.

Um systemische Nebenwirkungen zu minimieren, gibt es eine Reihe galenischer Maßnahmen. Eine Möglichkeit bietet die Vehikelzusammensetzung, die so gewählt werden kann, dass eine längere präcorneale Verweildauer des Arzneistoffs resultiert, beispielsweise durch Viskositätserhöhung mittels Makromolekülen [155, 156]. Ein anderer Aspekt ist die Variation von Formulierungsparametern, wie Tonizität, pH-Wert oder Zusatz von Konservierungs-mitteln und weiteren Hilfsstoffen, was sich entscheidend auf die lokale und/oder systemische Resorption auswirken kann [100].

In dieser Arbeit werden neuartige, vorwiegend wässrige Augentropfen mit dem Ziel entwickelt, am Auge gut verträglich zu sein und die Bioverfügbarkeit bzw. die Verfügbarkeit am Auge zu optimieren. Im Mittelpunkt der Untersuchungen steht der Einsatz von Cyclodextrinen (CDen) als potentielle ophthalmologische Hilfsstoffe.

Hinsichtlich der Wirkstoffe werden die In-vitro-Permeation von hydrophilen Arzneistoffen (Betablocker, Pilocarpin-HCl (P)) sowie die In-vitro/In-vivo-Permeation bzw. die okulare Verfügbarkeit der lipophilen Immunsuppressiva (Mycophenolatmofetil (MMF)/ Mycophenolsäure (MPA)) und der neuen, selektiven Glucocorticoidrezeptoragonisten (SEGRA) – ZK 216771 und ZK 247756 – getestet.


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Topisch angewendete β-Adrenozeptorantagonisten (β-Blocker) sind heute zumeist das Mittel der Wahl in der medikamentösen Behandlung des Glaukoms (Grüner Star). Diese Wirkstoffe reduzieren den Intraokularen Druck (IOP), wodurch bei schnell einsetzender Therapie eine Schädigung des Sehnervs, gefolgt von möglichem Sehverlust, zu verhindern ist [250].

Obwohl die β-Blocker am Auge in relativ niedrigen Konzentrationen topisch appliziert werden, kann in hohem Maße eine systemische Resorption erfolgen und zu unerwünschten kardiovaskulären und/oder pulmonalen Nebenwirkungen führen. So wird bei prädisponierten Patienten sogar Herzversagen beschrieben [230].

Durch gezielte galenische Formulierung lassen sich die Kontaktzeit am Auge verlängern, die Applikationsfrequenz verringern und ggf. der Arzneistoffgehalt im Ophthalmikum weiter reduzieren. Ferner stellen die Verwendung von β-Blockern mit partieller agonistischer Aktivität oder die kombinierte Anwendung mit Pilocarpinhydrochlorid (P) weitere Alternativen zur Therapieverbesserung einer Glaukomerkrankung dar.

In unserer Arbeitsgruppe wurden wässrige Formulierungen mit Viskositätserhöhern, wie Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol oder Polyacrylsäure entwickelt [76, 103, 155, 156]. Höherviskose Augentropfen sind in der Lage, die Verweildauer am Auge zu verlängern und damit die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs zu steigern. Eine neuere Studie zeigt eine verlängerte Wirkdauer einer Kombination von Timolol mit P durch den Zusatz von hyaluronsauren Salzen [26]. Ein anderes hilfstoffdeterminiertes Prinzip besteht in der Verwendung von CDen. Durch Inklusion, insbesondere hydrophiler, ophthalmologisch relevanter Wirkstoffe, in die CD-Kavität kann ein Retardeffekt am Auge, ohne Viskositäts-erhöhung, resultieren [101]. Dieses Postulat war für ausgewählte β-Blocker und CD-Derivate zunächst in In-vitro-Studien zu überprüfen.

Ein weiteres wichtiges ophthalmologisches Feld ist der Einsatz von Immunsuppressiva und antiinflammatorischen Substanzen als medikamentöse Therapie nach Hornhauttransplantation (Keratoplastik), eine der am häufigsten durchgeführten Transplantationen. In Deutschland erfolgen 3000 bis 4000 Hornhauttransplantationen pro Jahr, in den Vereinigten Staaten von Amerika 40000 bis 50000. Allerdings stellen Immunreaktionen immer noch ein schwerwiegendes Problem in der postoperativen Phase dar, vor allem in Risikosituationen [18, 161]. Diese Immunreaktionen limitieren die Transplantatüberlebensrate. Normalerweise [Seite 3↓]werden den Patienten in diesen Risikosituationen Immunsuppressiva systemisch verabreicht. Als Mittel der Wahl dient bisher Cyclosporin A (CsA) [97, 162]. Das hoch wirksame CsA kann jedoch bei vielen Patienten zahlreiche, z.T. schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen.

In den letzten Jahren wurde Mycophenolatmofetil (MMF) als erfolgreiche medikamentöse Alternative eingesetzt, die im Vergleich zu CsA weniger Nebenwirkungen hervorruft [178, 181]. Die Wirksamkeit von MMF konnte sowohl an einem cornealen Transplantat-abstoßungsmodell der Maus [180] als auch bei Hochrisikokeratoplastik [178, 181] gezeigt werden. Parallel laufen Studien, die den Nutzen von systemisch angewendetem MMF bei Immunerkrankungen, wie dem okulären Pemphigoid oder der Uveitis, einschätzen [249, 252]. Vorläufige Ergebnisse lassen einen positiven Effekt bei diesen Patienten vermuten. Jedoch werden auch von MMF bei systemischer Verabreichung eine Reihe unerwünschter Nebenwirkungen beschrieben [109, 205]. Folglich sollte eine topische Anwendung am Auge in Betracht gezogen werden, um auf diese Weise unerwünschte Effekte zu reduzieren.

Eine weitere Möglichkeit zur immunmodulierenden Therapie stellen die neu entwickelten SEGRA dar, die eine gute Alternative zu den sehr häufig angewendeten Glucocorticoiden (GC) darstellen, da sie möglicherweise ein bedeutend geringeres Nebenwirkungsprofil aufweisen. Auch für diese Substanzen ist eine topische Anwendung am Auge wünschenswert.


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10.11.2004