1. EINLEITUNG

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Trotz beträchtlicher Anstrengungen, die Krankheit auszurotten oder zu kontrollieren, bleibt die Malaria die häufigste und gefährlichste parasitäre Erkrankung in den Tropen (WHO, 1997). Jährlich erkranken rund 300 bis 500 Millionen Menschen an der Malaria und zwischen 0,7 bis 2,7 Millionen Todesfälle pro Jahr werden ihr angelastet (WHO, 1997; WHO, 2002). Afrika trägt die größte Bürde der Malariamorbidität und -mortalität; über 75% aller Todesfälle weltweit betreffen afrikanische Kinderunter 5 Jahren(WHO, 2002). Die Entwicklung von Resistenz gegenüber Malariamedikamenten stellt eine der größten Bedrohungen der Malariakontrolle dar. In Afrika ist eine rasche Abnahme der Wirksamkeit der herkömmlichen und erschwinglichen Malariamedikamente zu verzeichnen. Die steigende Chloroquinresistenz ist für einen deutlichen Anstieg der Kindersterblichkeit verantwortlich (Trape et al., 2001). Indes wäre ein flächendeckender Einsatz von neueren, hochwirksamen Medikamenten in Afrika wohl nicht zu finanzieren (Foster, 1991). Kombinationstherapien sind ein Erfolg versprechendes Prinzip zur Verlängerung der möglichen Anwendungsdauer der Malariamedikamente und zur Verzögerung der Resistenzentwicklung. Mehrere Studien belegen, dass die Kombination von Chloroquin mit Sulfadoxin-Pyrimethamin in Afrika bei niedriggradiger Chloroquin-Resistenz die therapeutische Wirksamkeit erhöht und damit auch die Resistenzentwicklung gegenüber beiden Medikamenten verzögern kann (McIntosh, 2001).

1.1. Malaria

Seit der Antike ist die Malaria als Erkrankung des Menschen bekannt. Bis zum 19. Jahrhundert kam die Malaria in gemäßigten Breiten wie Nordeuropa, Nordamerika und Russland vor. Südeuropa galt gar als Gebiet mit hoher Transmission. Heute ist die Malaria auf tropische Länder beschränkt; dennoch leben mehr als 40% der Weltbevölkerung in Gebieten, in denen die Malaria als endemische oder epidemische Erkrankung auftritt (WHO, 2002).

Die Malaria (ital., „schlechte Luft“) wurde schon vor Kenntnis ihrer Ätiologie als Sumpffieber (frz.: „paludisme“) oder Wechselfieber bezeichnet. 1880 erkannte Laveran den erythrozytären Parasiten Plasmodium als den Erreger der Malaria. Schon wenige Jahre später entdeckte Ross, dass die Malariaparasiten durch Mücken der Gattung Anopheles übertragen werden.

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Seit 1980 ist die Reduzierung der malariabedingten Mortalität und Morbidität durch den Gebrauch wirksamer Medikamente die Hauptstrategie der Malariakontrolle, vor allem in Afrika (Breman et al., 1988). Eines der wesentlichen Hindernisse der erfolgreichen Malariakontrolle stellt nach wie vor die Resistenz von Plasmodium falciparum gegenüber Malariamedikamenten dar. Das Erscheinen der Chloroquinresistenz bei P. falciparum hat wesentlich zu einem Anstieg der malariaspezifischen Mortalität, insbesondere bei Kindern, beigetragen (Trape et al., 1998).

1.2. Entwicklungszyklus von Plasmodien

Die Malaria wird durch die Infektion mit Protozoen der Gattung Plasmodium hervorgerufen. Von den fast 120 bekannten Plasmodienarten können beim Menschen nur 4 eine Malaria verursachen, denen drei verschiedenen Krankheitsbilder entsprechen: P. falciparum, Erreger der Malaria tropica, P. vivax und P. ovale, Erreger der Malaria tertiana und P. malariae, Erreger der Malaria quartana. Plasmodium falciparum ist der wichtigste und gefährlichste Malariaparasit und ist nahezu ausschließlich für die Mortalität bei Malaria verantwortlich. Auf dem afrikanischen Kontinent werden etwa 90% aller Malariafälle durch P. falciparum hervorgerufen (Marsh, 1992).

Der Mensch fungiert als Endwirt und Mücken der Gattung Anopheles als Zwischenwirt und Überträger der Parasiten. Malaria wird durch den Stich der weiblichen Anopheles-Mücke übertragen. Der Entwicklungszyklus humanpathogener Malariaplasmodien verläuft als sexuelle Phase in der Anopheles-Mücke und als asexuelle Phase im Menschen. Bei der Infektion durch den Stich der Mücke gelangen einige wenige Sporozoiten aus den Speicheldrüsen der Mücke entweder direkt oder indirekt über Lymphwege in den menschlichen Blutkreislauf und befallen innerhalb von 30 Minuten Leberparenchymzellen. Während der nachfolgenden präerythrozytären oder hepatischen Entwicklungsphase findet eine asexuelle Vermehrung (Gewebsschizogonie) statt, in deren Verlauf Schizonten reifen, die nach Ruptur der infizierten Zelle einige Tausend Merozoiten freisetzen. Das erythrozytäre Stadium der Malaria beginnt mit dem Eindringen der freigesetzten Merozoiten in Erythrozyten. Dort durchlaufen die Parasiten einen Reifungsprozess von der Ringform über den Trophozoiten zum Schizonten (erythrozytäre Schizogonie). Die Schizonten setzen ihrerseits wieder Merozoiten frei, die erneut Erythrozyten befallen.

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Die sich zyklisch wiederholende Erythrozyteninvasion der Parasiten kann innerhalb einiger Tage bei Nichtimmunen zu Hyperparasitämien von über 10% parasitärer Erythrozyten führen, was bei einem unbehandelten Patienten rasch zum Tode führen kann.

Ein Teil der Merozoiten wächst nicht zu Schizonten, sondern zu geschlechtsdifferenzierten Mikro- und Makrogametozyten heran. Diese werden beim Saugakt von der Anopheles-Mücke aufgenommen und leiten den sexuellen Zyklus (Sporogonie) im Verdauungstrakt der Mücke ein. Die Gametozyten entwickeln sich zu Gameten. Nach der Befruchtung der Gameten bilden sich Ookineten, die in die Darmwand der Mücke einwandern und zu Oozysten werden. Nach weiteren asexuellen Teilungen entstehen Sporozoiten, die in die Speicheldrüsen der Mücke wandern und damit den Entwicklungszyklus vervollständigen. Der Zyklus in der Anopheles-Mücke dauert je nach Außentemperatur 8-16 Tage. Bei Temperaturen unter 15°C kommt er nicht mehr zustande (Boyd, 1949).

1.3. Klinik der Malaria tropica

Die Malaria tropica wird durch Infektion mit Plasmodium falciparum verursacht und ist in der Regel die einzige Form, bei der fulminante Verläufe mit tödlichem Ausgang auftreten. Davon betroffen sind insbesondere nichtimmune Patienten, z. B. Kleinkinder in Endemiegebieten (Gilles, 1991; White, 1996a). Eine weitere Risikogruppe für die Infektion mit P. falciparum stellen Frauen in der ersten Schwangerschaft und neu in ein endemisches Gebiet eingewanderte Erwachsene dar (McGregor, 1984; Wellems & Plowe, 2001). Die Inkubationszeit beträgt in der Regel 7-14 Tage. Das kürzeste Intervall zwischen Mückenstich und dem Auftreten von Parasiten in Erythrozyten ist 5 Tage; normal sind 9-10 Tage.

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Die unkomplizierte Malaria tropica beginnt uncharakteristisch mit grippeartigen Symptomen wie Kopf- und Gliederschmerzen, Abgeschlagenheit und subfebrilen, unregelmäßigen Temperaturen. Im weiteren Verlauf entwickelt sich Fieber, das aber nur in seltenen Fällen eine Rhythmizität aufweist. Häufig finden sich auch eine normochrome Anämie, eine Thrombozytopenie sowie eine Hepatosplenomegalie. Setzt nicht schnell eine therapeutische Intervention ein, verschlechtert sich häufig das klinische Bild rasch, und es kommt zur Entwicklung der schweren und komplizierten Malaria tropica. Nach den Kriterien der WHO spricht man von einer komplizierten Malaria tropica („severe and complicated malaria“), wenn bei Nachweis einer asexuellen Parasitämie eines oder mehrere der folgenden Symptome auftreten: schwere normozytäre Anämie (Hämoglobin < 5 g/dl), Prostration, ARDS, multiple Krampfanfälle, Bewusstseinstrübung, Ikterus, Hämoglobinurie, Kreislaufschock, disseminierte intravasale Gerinnung und Lungenödem (WHO, 2000).

Die Klinik der unkomplizierten Malaria tropica bei Kindern ähnelt der bei Erwachsenen, jedoch kommt es besonders bei Säuglingen und Kleinkindern häufiger zu fulminanten Verläufen mit einer hohen Komplikationsrate und Letalität (Gilles, 1991; White, 1996a). Häufige klinische Symptome bei Kindern sind Fieber, Erbrechen, Durchfall und Husten (Strickland et al., 1988; White, 1996a; Mockenhaupt et al., 1998). Oft zeigt sich eine ausgeprägte Anämie, die wahrscheinlich für die Mehrzahl der Todesfälle bei Kindern in endemischen Malariagebieten verantwortlich ist (Snow et al., 1994; Menendez et al., 1997).

1.4. Semi-Immunität

Neugeborene erkranken in Gebieten mit stabil hoher Malariatransmission selten (Brabin, 1990), da sie durch diaplazentar übertragene und durch Stillen übernommene IgG-Antikörper der Mutter (Hogh et al., 1995)sowie durch den erhöhten Anteil von fetalem Hämoglobin (Pasvol et al., 1977) einen passiven Schutz vor Infektion mit Plasmodien erhalten. Dieser so genannte „Nestschutz“ verliert sich während des ersten Lebensjahres. Ab dem dritten Lebensmonat nimmt die Rate der Infektionen an Plasmodium falciparum deutlich zu. Bei Kindern im Alter von ein bis fünf Jahren sind die Inzidenz der Malaria, die Parasitendichten und die Sterblichkeit am höchsten (Snow et al., 1999).

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Im Alter von zwei Jahren erreicht die Inzidenz der schweren Malaria-Anämie und die Mortalitätsrate ihr Maximum. Mit zunehmendem Alter nehmen in Hochendemiegebieten die Parasitenlast und die Inzidenz der klinischen Malaria langsam ab. Bei älteren Kindern und Erwachsenen kommt es trotz weiterhin hoher Infektionsrate häufiger zu oligo- oder asymptomatischen Infektionen und nur selten zu letal endenden Krankheitsverläufen (Bottius et al., 1996; May et al., 1999). Ursache hierfür ist die Entwicklung einer klinischen Immunität, die vor der Erkrankung, nicht aber vor der Infektion per se schützt. Diese Semi-Immunität ist gekennzeichnet durch geringe Parasitendichten und chronisch-latente Infektionen mit benigner klinischer Symptomatik. Die Semi-Immunität entsteht durch wiederholte Infektionen mit Plasmodium falciparum, und ständige Neuinfektionen sind notwendig, um sie zu erhalten.

Die Mechanismen, die eine Semi-Immunität und somit die immunologische Kontrolle der Infektion bedingen, sind noch nicht abschließend geklärt; vermutet wird ein Zusammenspiel von zellulären und humoralen Abwehrmechanismen (Brown et al., 1986). Zu Beginn der Infektion kommt es zu einer Aktivierung von T-Zellen, die im weiteren Verlauf zu Th1-Zellen differenzieren, welche die zelluläre Immunität anregen. Hierdurch kommt es zur Elimination von infizierten Erythrozyten aus der Zirkulation. Sinkt die Antigenlast im Blut, so kommt es durch B-Zellen zur Antikörpersynthese, welche noch nach einigen Wochen im Blut nachzuweisen ist. Es scheint, dass ein großer Teil dieser Antikörper parasitenunspezifisch wirkt; so lässt sich kein Zusammenhang zwischen Antikörpertiter und Parasitendichte feststellen (Marsh et al., 1989).

1.5. Therapie der unkomplizierten Malaria tropica

Die derzeit verfügbaren Antimalariamittel können in vier größere Klassen unterteilt werden:

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  1. Chinolinabkömmlinge (Chinin, Chinidin, Chloroquin, Amodiaquin, Mefloquin, Halofantrin, Primaquin)
  2. Dihydropteroatsynthetase-Inhibitoren (Sulfadoxin, Dapson)
  3. Dihydrofolatreduktase-Inhibitoren (Proguanil, Pyrimethamin)
  4. Artemisininabkömmlinge (Artemisinin, Artemether, Artesunate)

Außerdem besitzen einige Antibiotika ebenfalls antiplasmodiale Wirkung, zum Beispiel Sulfonamide, Tetrazykline wie Doxyzyklin und Makrolide.

Die besonderen Probleme der Chemotherapie ergeben sich aus dem komplexen Vermehrungszyklus der Plasmodien. Nicht alle Entwicklungsstadien sind medikamentös angreifbar, und empfindliche Parasitenformen werden nicht durch alle Antimalariamittel gleich gut getroffen.

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Entsprechend dem plasmodialen Entwicklungszyklus unterscheidet man vier Angriffspunkte: Sporozoiten, Gewebsschizonten im Hepatozyten, Blutschizonten im Erythrozyten und Gametozyten.

Sporozoiten sind chemotherapeutisch schon wegen ihrer kurzen Aufenthaltsdauer im Gefäßsystem nicht zu erreichen. Gegen Gewebsschizonten ist nur für Pyrimethamin und eventuell für Doxyzyklin eine Wirksamkeit nachgewiesen. Fast alle Antimalariamittel wirken jedoch parasitoizid im asexuellen Erythrozytenstadium (unter anderem Chinin, Chloroquin, Mefloquin, Artemisinin sowie Doxyzyklin). Gegen Gametozyten ist unter den hier vorgestellten Chemotherapeutika nur für Artemisinin-Derivate eine gute Wirksamkeit nachgewiesen (Price et al., 1996).

1.6. Chloroquin

Chloroquin ist eines der am häufigsten konsumierten Medikamente überhaupt (Foster, 1994); so betrug allein 1988 der Verbrauch von Chloroquin-Base in Afrika schätzungsweise 190 Tonnen (WHO, 1990).

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Chloroquin ist ein 4-Aminochinolinderivat mit einem Chinolinring und einer Seitenkette, die eine Kohlenstoffbrücke aus vier C-Atomen zwischen zwei Stickstoffatomen zeigt (Chloroquin = 4 (4´ Diäthylamino-1´Methyl-butylamino) -7 Chlor-Chinolin). Chloroquin kann als Diphoshat oder Sulfatsalz oral, als Dihydrochlorid intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.

Chloroquin wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach etwa 1-2 Stunden erreicht. Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa zwei bis drei Wochen (Wetsteyn et al., 1995).

Chloroquin zeichnet sich durch eine schnelle Wirkung auf die Blutschizonten aller vier Malariaerreger aus, vor allem auf späte Ringformen und reife Trophozoiten. Der genaue Wirkungsmechanismus ist noch nicht abschließend geklärt. Es wird einerseits vermutet, dass Chloroquin nach Anreicherung im Lysosom des Parasiten durch Komplexbildung mit Ferriprotoporphyrin IX, einem Produkt der Hämoglobin-Proteolyse, zu einer Hemmung der Hämpolymerase führt, wodurch die Entgiftung von Ferriprotoporphyrin IX gehemmt wird und sich dessen toxischer Effekt auf den Parasiten entfalten kann (Ginsburg et al., 1999). Als ein weiterer möglicher Wirkungsmechanismus wird die Interkalation von Chloroquin zwischen die DNA-Doppelstränge der Plasmodien durch Bindung an Purinbasen mit nachfolgender Hemmung der RNA-, DNA- und Proteinsynthese diskutiert (Ward, 1988). Neben der antiparasitären Wirkung wird Chloroquin ein antipyretischer Effekt zugeschrieben, der möglicherweise durch Modulation der Zytokinproduktion zustande kommt (Bojang et al., 1998).

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Chloroquin ist im Allgemeinen gut verträglich, wobei leichte Nebenwirkungen, vor allem gastrointestinale Störungen auftreten können. Bei afrikanischen Patienten kann es gelegentlich zu Pruritus kommen (Ademowo et al., 2002). Seltene Nebenwirkungen neurotoxischer Art können Schwindel, Hörstörungen, Polyneuritiden, Krampfanfälle und psychotische Symptome sein.

Durch Ablagerung in der Kornea können reversible Sehstörungen auftreten. Als seltenes Ereignis nach langjähriger Chloroquinprophylaxe, nicht jedoch nach therapeutischer Anwendung, ist eine irreversible Retinopathie beschrieben. Das kumulative Risiko besteht ab etwa 100 g, einer Menge, die nach fünfjähriger kontinuierlicher Chloroquinprophylaxe erreicht werden würde (Mavrikakis et al., 1996).

Die Standarddosierung zur Behandlung einer unkomplizierten Malaria ist 25 mg Chloroquinbase/kg KG verteilt auf 10-10-5 mg in 3 Tagen (WHO, 1990).

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Chloroquin wird in vielen Gebieten südlich der Sahara nach wie vor bei der Behandlung der akuten unkomplizierten Malaria tropica eingesetzt, obwohl die Resistenz stetig ansteigt (Müller et al., 1996; von Seidlein et al., 2001; Sutherland et al., 2002). Dies hat zu einer Erhöhung der malariabedingten Sterblichkeit beigetragen (Trape et al., 1998).

1.7. Sulfadoxin-Pyrimethamin

Sulfadoxin-Pyrimethamin ist die Kombination zweier Folsäureantagonisten und im Handel als fixe Kombination (z. B. Fansidar®) erhältlich. Wegen seiner Nebenwirkungen ist es allerdings in Deutschland nicht mehr zugelassen.

Sulfadoxin lässt sich - wie alle Sulfonamide - von Sulfanilamid ableiten. Die Sulfonamide zeichnen sich durch eine mehr oder minder vollständige Resorption nach oraler Gabe aus, die weitgehend unabhängig von der Nahrungsaufnahme ist. Die Zeitspanne bis zum Erreichen maximaler Blutspiegel schwankt zwischen 2 und 8 Stunden. Mit einer Halbwertszeit von 8 bis 9 Tagen gehört Sulfadoxin zu den Langzeitsulfonamiden.

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Sulfadoxin wirkt vor allem auf die Blutschizonten bei Plasmodium falciparum. Die Sulfonamide sind Antimetabolite der p-Aminobenzoesäure, welche für Plasmodien essentiell ist. Sie verdrängen die p-Aminobenzoesäure an der Dihydropteroatsynthetase und blockieren kompetitiv die Folsäuresynthese. Somit ergibt sich eine relativ geringe Toxizität der Sulfonamide für den Menschen, da er nicht selbst Folsäure synthetisieren kann und Sulfonamide in ihm keinen Angriffspunkt finden. Es können trotzdem eine Reihe von Nebenwirkungen auftreten. Dazu zählen gastrointestinale Störungen, allergische Reaktionen mit vielfältiger Symptomatik (wie Exantheme oder selten gefährliche Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom oder das Lyell-Syndrom), hämatologische Nebenwirkungen wie Leuko- und Thrombopenie, Agranulozytose und Anämie sowie nephrotoxische Effekte und Hyperbilirubinämie (Miller et al., 1986; Sturchler et al., 1993).

Pyrimethamin wird nach oraler Gabe fast vollständig resorbiert und erreicht maximale Plasmaspiegel nach etwa 4 Stunden. Die Halbwertszeit beträgt etwa 90 Stunden. Das Wirkungsspektrum von Pyrimethamin umfasst Gewebsschizonten in der Leber, Gametozyten und im schwächeren Maße Blutschizonten. Der Wirkmechanismus beruht ebenso wie bei den Sulfonamiden auf einer Hemmung der Folsäuresynthese, setzt aber durch die Inhibition der Dihydrofolatreduktase erst zu einem späteren Zeitpunkt der Folsäuresynthese ein. In prophylaktischer oder therapeutischer Dosierung sind bisher kaum Nebenwirkungen aufgetreten; allerdings sind teratogene Wirkungen in Tierversuchen beschrieben worden (Smithells et al., 1983).

Die Kombination von Sulfadoxin und Pyrimethamin hat aufgrund der langen Halbwertszeiten beider Medikamente den Vorteil der Einmal-Dosis. Außerdem treten Neben-wirkungen wie das Stevens-Johnson-Syndrom bei der Standardtherapie von 25 mg Sulfadoxin/kg KG und 1,25 mg Pyrimethamin/kg KG nur sehr selten auf (Sturchler et al., 1993). Hinzu kommt wie bei Chloroquin der Preisvorteil gegenüber den neueren Malariamedikamenten (McFayden, 1999). Daher hat Sulfadoxin-Pyrimethamin in einigen afrikanischen Ländern Chloroquin als Mittel der ersten Wahl bei der akuten unkomplizierten Malaria tropica abgelöst (Bloland et al., 1993). Ein Nachteil bei der alleinigen Therapie mit Sulfadoxin-Pyrimethamin besteht jedoch darin, dass eine Reduzierung des malariabedingten Fiebers erst relativ spät einsetzt, das individuelle Krankheitsgefühl somit länger anhält und oft zusätzlich die Gabe von Antipyretika notwendig wird (Olliaro, 1996a).

1.8. Resistenz

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Medikamentenresistenz von Malariaparasiten bezeichnet die Fähigkeit eines Parasitenstammes, sich in Gegenwart von Medikamentenkonzentrationen, die normalerweise Parasiten der gleichen Spezies zerstören oder ihre Vermehrung verhindern, zu vermehren oder zu überleben (Bruce-Chwatt, 1981).

Verschiedene Faktoren fördern die Entstehung einer Resistenz. Als einer der Schlüssel-faktoren wird der Medikamentendruck angesehen. Studien in vitro und bei verschiedenen Tierversuchen ergaben, dass die Empfänglichkeit gegenüber einem Medikament unter kontinuierlichem oder wiederholtem Medikamentendruck abnimmt (Peters, 1987).

Eine Selektion von resistenten Stämmen wird durch Selbstmedikation, inadäquate Dosierung und subtherapeutische Blutspiegel begünstigt (Wernsdorfer, 1991, 1994). Medikamente mit langer Halbwertszeit wie Sulfadoxin-Pyrimethamin erlauben zwar eine wirksame Einzeldosis-Therapie und verhindern durch die folgende Chemoprophylaxe eine Infektion für mehrere Wochen. Jedoch üben diese Medikamente über lange Zeit einen unerwünschten Selektionsdruck aus, da ihre Konzentration unter einen bestimmten Schwellenwert sinkt und somit möglicherweise resistente Parasiten selektiert (Wernsdorfer, 1991; Nzila et al., 2000).

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Es bestehen zwei Möglichkeiten der Selektion resistenter Parasiten nach Therapie. Zum einen kann ein geringer Teil der Ursprungspopulation die Medikamentenwirkung überleben und später im Vergleich zur Ursprungspopulation eine geringere Empfindlichkeit gegenüber dem Malaria-medikament aufweisen (Webster, 1985). Die zweite Möglichkeit besteht darin, dass ein neuer Parasitenstamm, der durch eine Reinfektion ins Blut gerät, einem suboptimalen Medikamentenspiegel während der Eliminationsphase des Medikaments ausgesetzt ist (Watkins et al., 1993).

Die Migration von Bevölkerungsgruppen birgt ein hohes Risiko für Verbreitung von medikamentenresistenten Plasmodium falciparum (Verdrager, 1986; Alrajhi et al., 1999). Hingegen herrscht keine Übereinkunft darüber, welchen Einfluss die Transmission der Malaria auf die Entstehung der Medikamentenresistenz hat. Es existieren Studien, die eine Resistenzentwicklung eher in Gebieten mit niedriger Transmission für wahrscheinlich halten (Paul, 1995, 1998), aber auch solche, die eher von einer hohen Transmisssion als begünstigenden Faktor ausgehen (Mackinnon, 1997, 1998; Babiker et al., 1997). Andere Autoren benennen sowohl hohe als auch niedrige, nicht aber intermediäre Transmissionsgebiete als möglichen Faktor bei der Entstehung der Resistenz (Hastings et al., 1998).

In der klinischen Praxis afrikanischer Länder kommen schließlich weitere Faktoren hinzu, die eine Entwicklung resistenter Plasmodien beschleunigen können. So stellt die Labordiagnose der Malaria in Afrika südlich der Sahara die Ausnahme dar (Barat et al., 1999) und folglich existiert eine Überdiagnose und Überbehandlung von Fieber als Malaria (Olivar et al., 1991; Sowunmi et al., 1993). Der hieraus resultierende übermäßige Gebrauch von Malariamedikamenten sorgt für einen weiteren Anstieg des Medikamentendrucks.

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Bis 1996 definierte die WHO die Resistenz von P. falciparum gegenüber Aminochinolin-Malariamedikamenten ausschließlich nach parasitologischen Kriterien und teilte sie in sensitive Antworten (S) bzw. in die Resistenzstufen RI-RIII ein (WHO, 1973; WHO 1994). Um auch eine Einschätzung der klinischen Wirksamkeit einer Malariatherapie vornehmen zu können, stuft seit 1996 ein 14-Tage-in-vivo-Test die klinische und parasitologische Antwort des Patienten ein in frühes Therapieversagen (engl.: „early treatment failure“ = ETF), spätes Therapieversagen (engl.: „late treatment failure“ = LTF) und adäquate klinische Antwort (engl.: „adequate clinical response“ = ACR; WHO, 1996).

ETF:

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LTF:

ACR:

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1.9. Chloroquinresistenz

Anfang der Sechziger Jahre bestätigten erste Studien in Südamerika und Südostasien die Resistenz von Plasmodium falciparum gegenüber Chloroquin (Moore & Lanier, 1961). Seitdem ist es zu einer raschen Verbreitung der Chloroquinresistenz bei Plasmodium falciparum gekommen; heutzutage ist die Verteilung der Chloroquinresistenz praktisch identisch mit der Ausbreitung von Plasmodium falciparum (Wernsdorfer & Payne, 1991) und trägt zum Anstieg der malariabedingten Mortalität, vor allem bei Kindern, in verschiedenen afrikanischen Ländern bei (Trape et al., 2001).

In Afrika wurde Chloroquinresistenz zuerst in Kenia (Fogh et al. 1979) und Tansania (Campbell, et al. 1979) dokumentiert. In Ghana wurde erstmals 1986 in Accra eine Resistenz von Plasmodium falciparum gegenüber Chloroquin beschrieben (Neequaye, 1986), die später nochmals bestätigt wurde (Neequaye et al., 1988; Ofori-Adjei et al., 1988). Eine weitere Studie belegte eine höhere Prävalenz der Chloroquinresistenz in den Küstenregionen Ghanas im Vergleich zu anderen Teilen des Landes und führte dies auf den hier höheren Medikamentendruck zurück (Afari et al.,1992). Bereits 1993 wurde im periurbanen Accra bei 45% der untersuchten Kinder eine Chloroquinresistenz sowie erstmalig in Ghana eine RIII-Antwort in 9% der Fälle nachgewiesen (Landgraf et al., 1994). In Zentral-Ghana hatten 1998 bereits 12,5% aller Kinder eine RIII-Resistenz sowie 26,4% eine RII-Resistenz gegenüber Chloroquin (Driessen et al., 2002). Im Norden Ghanas betrug der Anteil resistenter Erreger bei einer Studie 1991 noch 9% (Afari et al., 1992). Im Jahre 2000 betrug dieser Anteil bereits 57% (Ehrhardt et. al., 2002), auch wenn Studienort und –ausführung nicht identisch waren.

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Die Chloroquinresistenz ist genetisch determiniert (Fidock et al., 2000) und Mutationen im Chloroquinresistenz-Transporter-Gen (pfcrt) sind vor allem in Gebieten mit niedriger bis mittlerer Prävalenz/Grad der Resistenz prädiktiv für Therapieversagen (Babiker et al., 2001; Basco & Ringwald, 2001; Djimde et al., 2001). In Süd-Ghana wurde die pfcrt-Mutation bei 69% aller Plasmodium falciparum -Isolate nachgewiesen (Mockenhaupt et al., 2001). In Tamale/Nord-Ghana betrug dieser Anteil bereits 84% (Erhardt et. al., 2003).

1.10. Sulfadoxin-Pyrimethamin-Resistenz

Resistenz von Plasmodium falciparum gegenüber Sulfadoxin-Pyrimethamin ist zuerst in Gebieten mit intensivem Gebrauch berichtet worden, vor allem in Südostasien (Verdrager et al., 1967; Doberstyn et al., 1976). In Thailand war Sulfadoxin-Pyrimethamin nach Einführung nur 5 Jahre lang wirksam (Looareesuwan et al., 1992). Heutzutage ist die Sulfadoxin-Pyrimethamin-Resistenz vor allem in Südostasien und Teilen von Südamerika verbreitet, findet sich aber mit steigender Tendenz auch in Afrika und wird dort bald ein ernst zu nehmendes Problem sein (Ronn et al, 1996; Jelinek et al., 1999; Gorissen et al., 2000; Kublin et al., 2003).

Als wesentliche Ursache der Resistenzentwicklung bei Sulfadoxin-Pyrimethamin gilt dessen lange Halbwertszeit, welche die Wahrscheinlichkeit der Selektion resistenter Stämme und die hieraus bedingte schnelle Entwicklung der Resistenz maßgeblich erhöht (Nzila et al., 2000).

1.11. Therapiestudie mit Chloroquin

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Der Goldstandard zur Bestimmung der praktischen Wirksamkeit eines Medikaments bleibt der therapeutische in-vivo-Test. Hierdurch kann auch eine Einschätzung darüber erfolgen, ob die derzeitige Medikamentenpolitik sinnvoll ist. Zur Bestimmung der therapeutischen Wirksamkeit von Chloroquin und zur Einschätzung der parasitologischen Resistenz von Chloroquin bei unkomplizierter Plasmodium falciparum-Malaria bei Kindern unter 5 Jahren wurde von Oktober bis Dezember 2000 im Rahmen eines 14-Tage-Standardprotokolls (WHO, 1996) in Tamale eine Therapiestudie durchgeführt (Ehrhardt et al., 2002).

1.11.1. Ergebnisse der Therapiestudie mit Chloroquin

Die Therapie war bei 29% der Kinder klinisch unwirksam. 11,1% der Kinder erfüllten die Kriterien für ein ETF und 17,8% der Kinder die Kriterien für ein LTF. Die Patienten mit ACR waren signifikant älter und hatten tendenziell niedrigere initiale Parasitendichten als diejenigen Kinder mit nachfolgendem ETF. Patienten mit einer initialen Parasitämie von > 50.000 Parasiten/μl erlitten mit höherer Wahrscheinlichkeit ein ETF als Kinder mit niedriger Parasitämie. Bei altersadjustierter logistischer Regression wurde diese Assoziation sogar noch stärker. Zudem wurde ein signifikanter Trend beobachtet, dass mit zunehmendem Alter die Häufigkeit des ETF abnimmt. Bei Eingabe von ETF und LTF als abhängige Variablen in das Modell blieb diese Tendenz der Abnahme des Therapieversagens mit zunehmendem Alter erhalten, aber der Einfluss der hohen initialen Parasitämie verlor Signifikanz. In 57% der Fälle trat eine parasitologische Resistenz auf. 100% der sensiblen parasitologischen Fälle wiesen einen klinischen Therapieerfolg (ACR) auf, aber ebenso 52% aller resistenten parasitologischen Fälle. Somit hatten nur 48% der resistenten Fälle ein Therapieversagen. Der Anteil aller Patienten mit Parasitämie, die nachfolgend eine ACR entwickelten, fiel von 26% an Tag 3 auf 13% an Tag 7, stieg dann aber erneut auf 35% an Tag 14. Die durchschnittliche Parasitendichte (geometrische Mittelwert) aller Patienten betrug 209 Parasiten/μl an Tag 3, 139 Parasiten/μl an Tag 7 sowie 505 Parasiten/μl an Tag 14. Der Durchschnitts-Hämoglobin-Gehalt bei Kindern mit ACR lag bei 8,4 g/dl (Median) an Tag 0, bei 8,0 g/dl an Tag 3, bei 8,7 g/dl an Tag 7 sowie bei 9,5 g/dl an Tag 14. Somit betrug der durchschnittliche Hämoglobin-Anstieg im Median innerhalb von 2 Wochen 1,0 g/dl. Hingegen trat bei Kindern mit Therapieversagen innerhalb der ersten Woche der Verlaufskontrolle keine Erholung der Hämoglobin-Konzentration im Median auf.

1.12. Kombinationstherapie mit Chloroquin und Sulfadoxin-Pyrimethamin

Aufgrund der hohen Chloroquin-Resistenz und der hohen Therapieversagerrate im Studiengebiet erscheint eine Fortsetzung der Chloroquin-Monotherapie bei der Behandlung der unkomplizierten Malaria als bedenklich. Eine mögliche Therapiealternative ist die Kombination von Chloroquin mit Sulfadoxin-Pyrimethamin. Es gibt verschiedene Belege dafür, dass Medikamentenkombinationen mit unterschiedlichen Wirk- und Resistenzmechanismen nicht nur die therapeutische Wirksamkeit erhöhen, sondern auch die Entwicklung der Resistenz gegenüber den jeweiligen Einzelkomponenten verzögern können (White et al., 1998). Dieses Prinzip hat sich bereits bei der Therapie von Tuberkulose und HIV-AIDS bewährt (De Cock, 1997; Farmer & Kim, 1998).

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Eine kombinierte Therapie mit Chloroquin und Sulfadoxin-Pyrimethamin bei der Therapie der unkomplizierten Malaria tropica erscheint aus mehreren Gründen vorteilhaft. Zum einen kann hierdurch die Eigenschaft von Chloroquin, eine rasche Fiebersenkung herbeizuführen, mit der längeren Wirkungsdauer von Sulfadoxin-Pyrimethamin gegen Malariaparasiten verbunden werden. Da Sulfadoxin-Pyrimethamin seine Wirkung in einem späteren Stadium des Parasitenzyklus als Chloroquin entfaltet (Rieckmann et al., 1987; White & Krishna 1989; Landau et al., 1992), vermögen beide Medikamente zusammen einen größeren Anteil reifer Parasiten zu eliminieren. Außerdem könnte die Kombination von Chloroquin mit Sulfadoxin-Pyrimethamin den Medikamentendruck senken und dadurch die mögliche Einsatzdauer von Sulfadoxin-Pyrimethamin als ein wirksames Malariamedikament verlängern.

1.13. Zielsetzung dieser Arbeit

Bisherige Studien, die die Wirksamkeit der Kombination von Chloroquin bzw. Amodiaquin mit Sulfadoxin-Pyrimethamin verglichen, deuten darauf hin, dass eine Kombination von Chloroquin mit Sulfadoxin-Pyrimethamin zu einer rascheren Symptomlinderung als bei alleiniger Therapie mit Sulfadoxin-Pyrimethamin führt. Zudem kommt es im Vergleich zur Chloroquin-Monotherapie zu einer besseren parasitologischen Antwort (McIntosh et al., 2001; Gogtay et al., 2000; Sowunmi et al., 2002). Andere Studien zeigten jedoch, dass die Kombinationstherapie gegenüber der Sulfadoxin-Pyrimethamin-Monotherapie nicht die parasitäre Heilung verbessert (Bojang et al., 1998; Hugosson et al., 2003; Talisuna et al., 2004). Neuere Studien in Uganda und Indien wiesen nur eine geringe Wirksamkeit der Therapie von Chloroquin mit Sulfadoxin-Pyrimethamin nach (Checchi et al., 2004; Rahman et al., 2004).

Die bestehende Kohorte in Tamale wurde nach Beendigung der Chloroquin-Studie ab Oktober 2000 bis Dezember 2001 weiterhin regelmäßig einbestellt sowie bei Vorliegen einer unkomplizierten Malaria mit Chloroquin und Sulfadoxin-Pyrimethamin behandelt.

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In der vorliegenden Studie soll zunächst eine Beschreibung der epidemiologischen, parasitologischen und klinischen Charakteristika der Studienpopulation sowie eine Analyse der Besuche und Verteilung im Beobachtungszeitraum von November 2000 bis November 2001 erfolgen. Eine weitere Zielsetzung besteht in der Darstellung parasitologischer und klinischer Parameter sowie symptomatischer Infektionen mit Plasmodium falciparum im Beobachtungszeitraum. Eine Hauptfragestellung gilt dem Therapieerfolg der Kombinationstherapie von Chloroquin und Sulfadoxin-Pyrimethamin in der Behandlung der unkomplizierten Malaria sowie möglichen Einflussfaktoren auf den Therapieerfolg. Schließlich sollen eine Analyse der hämatologischen Erholung sowie ein Vergleich der Kombinationstherapie mit der Monotherapie durch Chloroquin erfolgen.


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29.11.2005