4. DISKUSSION

4.1. Häufigkeit und Schwere der Malariaepisoden im Beobachtungszeitraumv

↓46

Die 315 Patienten der Studienkohorte erkrankten im Beobachtungszeitraum von November 2000 bis November 2001 durchschnittlich 3-mal (Median) an Malaria. Dieser Wert entspricht in etwa den Ergebnissen einer Studie im Kassena-Nankana-Distrikt in Nord-Ghana (Baird et al., 2002). Die 836 Malariafälle hatten im Vergleich zu den Fällen ohne klinische Malaria einen signifikant höheren Anteil der Anämie und einen signifikant niedrigeren Hämoglobin-Gehalt. Die durchschnittliche Parasitendichte (geometrischer Mittelwert) der Malariafälle bei der zuvor durchgeführten Chloroquin-Therapiestudie war mit 28.184/µl deutlich höher als bei den mit Chloroquin und Sulfadoxin-Pyrimethamin behandelten Malariafällen (Ehrhardt et al., 2002).

Parasitologische und klinische Charakteristika der vorliegenden Kohorte unterlagen einer ausgeprägten Saisonalität. Sowohl der Anteil der Parasitämie, der Anteil an Fieber als auch der Anteil der Anämie erreichten in der Regenzeit signifikant höhere Werte als in der Trockenzeit. Ebenso traten in der Regenzeit signifikant mehr Erkrankungsfälle an Malaria auf als in der Trockenzeit. Diese Ergebnisse stehen in Einklang mit einer Studie, die zwischen 1990 und 1991 im Kassena-Nankana-Distrikt in Nordghana durchgeführt wurde (Binka et al., 1994).

4.2. Parasitologischer und klinischer Therapieausgang

↓47

Die Ergebnisse dieser Studie deuten mit einem Therapieversagen von 5% (ETF) an Tag 7 beziehungsweise 31,3% (ETF+LTF) an Tag 28 auf eine sehr geringe therapeutische Wirksamkeit der Kombinationstherapie aus Chloroquin und Sulfadoxin-Pyrimethamin hin.

Die Mehrzahl der existierenden Studien mit Chloroquin und Sulfadoxin-Pyrimethamin sind aufgrund einer nur 14-tägigen Verlaufskontrolle nur eingeschränkt mit der vorliegenden Studie vergleichbar. Es existieren hingegen nur wenige Studien, die eine Verlaufskontrolle bis Tag 28 durchführten. In Gambia betrug nach Behandlung mit Chloroquin und Sulfadoxin-Pyrimethamin der Anteil der Parasitämie an Tag 7 und Tag 28 nur 1,5 beziehungsweise 5,0% verglichen mit 50,8% beziehungsweise 50,5% in der vorliegenden Studie (Bojang et al., 1998). Gemäß einer Studie in Uganda, wo Chloroquin und Sulfadoxin-Pyrimethamin Mittel der ersten Wahl sind, war der Anteil des Gesamttherapieversagens (ETF + LPTF+LCTF) an Tag 28 mit 22,8% deutlich geringer als 62,2% in dieser Studie (Checchi et al., 2004).

Eine weitere Studie mit Chloroquin und Sulfadoxin-Pyrimethamin in Uganda ergab jedoch eine an Tag 14 mit 92% ähnlich hohe Therapieerfolgsrate (ACR) wie an Tag 7 (95%) in der vorliegenden Studie. Auch der Anteil der parasitämischen Fälle (48% vs. 50,5%) entsprach in etwa den Ergebnissen dieser Studie (Talisuna et al., 2004).

↓48

Äußerst hoch war in der vorliegenden Studie außerdem der Anteil der Fälle mit asymptomatischer Parasitämie. So waren von allen Besuchen mit Therapieerfolg (ACR) an Tag 7 332 Fälle (49%) parasitämisch. Gemäß den WHO-Kriterien von 2002 betrug also der Therapieerfolg (ACPR) an Tag 7 nur 48,5%. An Tag 28 wiesen 95 (45%) der 211 Fälle, die als Therapieerfolg (ACR) gewertet wurden, Parasiten auf. Bei Anwendung der WHO-Kriterien von 2002 besteht also ein Therapieerfolg (ACPR) von 37,8%.

Ein hoher Anteil an asymptomatischen aber parasitämischen Fällen birgt - da häufig mit Anämie assoziert - ein höheres Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko. Somit besteht auch ein potenziell höheres Risiko, Bluttransfusionen zu benötigen und damit einer erhöhten Infektionsgefahr für HIV ausgesetzt zu sein. Schließlich dienen asymptomatische Parasitenträger auch als Infektionsreservoir für unzureichend behandelte Patienten (Greenwood et al., 1987a; Greenwood et al., 1987b; White et al., 1999).

Das Risiko eines frühen Therapieversagens (ETF) beziehungsweise eines Gesamttherapie-versagens sank mit zunehmendem Alter, was darauf hindeutet, dass die Semi-Immunität einen Beitrag zur Parasitenentfernung und klinischen Besserung lieferte. Hohe initiale Parasitämie war ein zusätzlicher Risikofaktor für ein Gesamttherapieversagen (ETF + LTF) und für ein spätes Therapieversagen (LTF).

↓49

Immunmechanismen könnten bei der beobachteten Diskrepanz zwischen klinischer und parasitologischer Antwort eine Rolle gespielt haben. Ein derartiger Einfluss dürfte bei einem höheren Anteil von Semi-Immunität, also in Gebieten mit hoher Transmission, noch entscheidender sein.

Das Risiko, ein Therapieversagen (ETF + LTF), insbesondere ein spätes Therapieversagen zu entwickeln, war in der Regenzeit deutlich größer als in der Trockenzeit. Dies ist vermutlich auf eine höhere Reinfektionsrate in der Regenzeit zurückzuführen, was weiter unten (4.4) ausführlich diskutiert wird.

Weiterhin zeigte sich, dass bei Patienten, die im Beobachtungszeitraum dieser Studie mehrmals behandelt wurden, die initiale Therapie mit CQ-SP erfolgreicher war als weitere Therapien mit dieser Kombination; insbesondere stieg bei weiteren Therapien der Anteil des späten Therapieversagens (LTF). Hieraus lässt sich die Entwicklung einer Resistenz gegenüber der Kombination von Chloroquin und Sulfadoxin-Pyrimethamin vermuten.

↓50

Nur wenige Studien haben die Wirkung einer wiederholten Therapie in Afrika untersucht. In Tansania wurden Patienten, die 7-28 Tage nach der Behandlung mit Sulfadoxin-Pyrimethamin ein Therapieversagen verzeichneten erneut mit Sulfadoxin-Pyrimethamin therapiert (Mutabingwa et al., 2001). Das Risiko eines parasitologischen Versagens an Tag 7 stieg von 45% bei der ersten Therapie auf 61% bei der zweiten Behandlung. Bei jedem einzelnen Patienten führt ein erhöhter Anteil an Therapieversagen zu einer größeren Anzahl von klinischen Malaria-Attacken und wahrscheinlich zu erhöhten Inzidenzen von Anämie und einem schweren Verlauf der Infektion (Zucker et al., 1996). Für die Gesamtpopulation kann ein Anstieg des Therapieversagens zur Selektion von medikamentenresistenten Plasmodium falciparum-Stämmen und damit zur Ausbreitung der Medikamentenresistenz führen.

4.3. Hämoglobin-Erholung

Die hämatologische Erholung wird als ein weiterer Indikator des Wechsels des Medikamentes der ersten Wahl angesehen (Bloland & Ettling, 1999).

Einige Studien in Ostafrika belegten, dass die hämatologische Erholung durch eine wirksame Knochenmarksantwort mehr von der vollständigen Parasitenelimination als von der klinischen Antwort abhängig ist (Keuter et al., 1992; Bloland et al., 1993).

↓51

Im Gegensatz dazu zeigte Verhoeff et al. (Verhoeff et al, 1997), dass nach Therapie mit Sulfadoxin-Pyrimethamin ein signifikanter Hämoglobin-Anstieg bis Tag 14 sowohl bei parasitologischem Erfolg (0,67 g/dl) als auch bei parasitologischem Versagen (0,79 g/dl) vorlag. Mehrere Studien zeigten außerdem, dass die Behandlung mit Sulfadoxin-Pyrimethamin eine signifikant bessere hämatologische Heilung erzielt als die Chloroquin-Therapie (Bloland et al., 1993; van Hensbroek et al., 1995; Kazadi et al., 2003).

Ein Vergleich der hämatologischen Heilung zwischen der Therapie mit Chloroquin und der Kombinationstherapie mit Chloroquin und Sulfadoxin-Pyrimethamin in Tamale gestaltet sich unter anderem aufgrund der unterschiedlichen Verlaufskontrolle bis Tag 14 beziehungsweise bis Tag 28 schwierig. Es fällt auf, dass der durchschnittliche Hämoglobin-Anstieg im Median innerhalb von 2 Wochen nach Chloroquin-Behandlung 1,1 g/dl (Bereich: -1,9 - +7,0 g/dl) betrug, während 4 Wochen nach Gabe von Chloroquin und Sulfadoxin-Pyrimethamin nur eine durchschnittliche hämatologische Heilung von 0,5 g/dl (Bereich: -3,2 - +6,2 g/dl) erreicht wurde. Jedoch lag der initiale Wert an Tag 0 der Therapie bei Chloroquin mit 8,4 g/dl deutlich unter dem Wert der Kombinationstherapie von Chloroquin und Sulfadoxin-Pyrimethamin mit 9,9 g/dl. Dieser im Vergleich zur Rekrutierung gestiegene Hämoglobin-Wert kann mehrere Ursachen haben. Neben der Anhebung des Durchschnittsalters in der Kohorte könnte unter anderem die engmaschige Betreuung der Kinder in der Querschnittsstudie und die damit verbundene Erkennung, Bekämpfung und Prävention von Hämoglobin reduzierenden Faktoren wie Unterernährung, Eisen- oder Folsäuremangel oder Wurmerkrankungen zum Hämoglobin-Anstieg beigetragen haben.

Sowohl in der vorliegenden Studie als auch bei der Chloroquin-Studie steigt der durchschnittliche Hämoglobin-Gehalt nicht nur bei Kindern mit Therapieerfolg (ACR), sondern auch - wenn auch in geringerem Maße - bei den Fällen mit spätem Therapieversagen. Sowohl bei der Monotherapie mit Chloroquin als auch bei der Kombinationstherapie mit Chloroquin und Sulfadoxin-Pyrimethamin ist also der Therapieausgang der Patienten mit LTF aus hämatologischer Sicht trotz symptomatischer Parasitämie befriedigend.

4.4. Beschränkungen der Studie

↓52

Die Ergebnisse dieser Studie müssen mit Vorsicht behandelt werden, da sie möglicherweise nicht repräsentativ für restliche Teile des Landes sind.

Sogar in begrenzten Gebieten kann die Medikamentenresistenz zum Teil erheblich variieren, da sich Faktoren wie Transmission, das Aufsuchen von Gesundheitszentren oder Medikamenten-druck stark unterscheiden (Brasseur et al., 1988; Kremsner et al., 1989; Plowe 1996).

Studien in Afrika können nicht uneingeschränkt mit anderen Studien verglichen werden. Hinsichtlich einiger Faktoren wie Transmission, erworbener Immunität oder Therapiepraktiken bestehen hier wesentliche Unterschiede (Bloland et al., 2000). Beispielsweise existiert in Afrika aufgrund der im allgemeinen höheren Malariatransmission ein größerer Anteil an Semi-Immunität und damit auch ein größerer Anteil an asymptomatischen Infektionen; somit nehmen weniger infizierte Patienten eine Therapie in Anspruch, was sich förderlich auf die Resistenzentwicklung auswirken dürfte.

↓53

In Afrika konzentriert sich die Forschung meist auf Kinder unter 5 Jahren und Schwangere; den Hauptteil der an Malaria erkrankten Personen machen jedoch ältere Kinder und nichtschwangere Erwachsene aus. Diese große Population könnte nicht nur wesentlich zur Aufrechterhaltung einer hohen Malariatransmission beitragen, indem sie als Reservoir für Gametozyten fungiert (Githeko et al., 1992), sondern auch die Resistenzentwicklung durch Inanspruchnahme einer inadäquaten Malariamedikation beeinflussen.

Obwohl die Labordiagnose der Malaria nachweislich den Gebrauch an Malariamedikamenten senkt (Jonkman et al., 1995), ist sie in Afrika nach wie vor die Ausnahme (Barat, 1999); somit kommt es zu einer Überdiagnose und Behandlung von Fieber als Malaria (Olivar et al., 1991; Sowunmi, 1993). Der hieraus resultierende übermäßige Gebrauch an Malariamedikamenten erhöht - wie auch die hohe Rate der Selbstmedikation (McCombie, 1996) - wesentlich den Medikamentendruck und damit die Resistenzentwicklung.

Aus praktischen Gründen wurde ein Standort in einer urbanen bis semiurbanen Umgebung gewählt, in dem ein zumindest in geringem Maße etabliertes und funktionierendes Gesundheits-system bereits bestand und die dortige Bevölkerung somit leichteren Zugang zu Medikamenten hatte, was einen Erhöhung des Medikamentendrucks und damit auch des Resistenzgrades nach sich gezogen haben könnte. Man kann davon ausgehen, dass der Anteil des Therapieversagens und der Resistenz in ländlichen Gebieten geringer ist, da hier Medikamente schlechter verfügbar sind und somit ein geringerer Medikamentendruck vorherrscht. In der Studienregion dürfte Chloroquin trotz der nachgewiesenen geringen Wirksamkeit immer noch das am häufigsten konsumierte Medikament sein.

↓54

Die vorliegende Studie ist rein deskriptiver Natur, dem ursprünglichen Entwurf zufolge war eine Verlaufskontrolle nur an Tag 7, aber nicht an Tag 28 nach Therapiegabe vorgesehen. Zur genaueren Einschätzung der späten Therapieversager und zur besseren Vergleichbarkeit mit anderen Studien wurde aber der Tag 28 mit in die Analyse einbezogen, da viele Patienten trotz initialer Planung an Tag 28 nach Behandlung zur Verlaufskontrolle erschienen. Zur Beurteilung der Verlaufskontrolle kommt somit nur die Quote der an Tag 7 erschienenen Fälle in Betracht (85%). Der Anteil der an Tag 28 erschienenen und für die Analyse zulässigen Fälle - 307 von 836 Fälle (36%) - lässt hingegen keine Rückschlüsse auf eine ungenügende Studientreue zu.

Es handelt sich bei unserer Studie zudem um keine randomisierte plazebokontrollierte Doppelblindstudie. Außer der Kombination aus Chloroquin und Sulfadoxin-Pyrimethamin gab es keine weitere Therapieoption, Artesunate wurde nur bei Therapieversagen angewandt. Insofern können - da die Studie keine Therapiestudie im eigentlichen Sinn ist - nur indirekte Rückschlüsse auf die therapeutische Wirksamkeit gezogen werden. Der lange Beobachtungszeitraum dieser Studie - von November 2000 bis November 2001- beinhaltet jeweils eine vollständige Trocken- und Regenzeit. Die ermittelten Heilungsraten differieren jedoch erheblich, so beträgt die Heilungsrate (ACR) 4 Wochen nach Therapie in der Trockenzeit 93,5% im Vergleich zu 61% in der Regenzeit.

Von den 315 Patienten, die im Beobachtungszeitraum von November 2000 bis November 2001 regelmäßig zur Verlaufskontrolle erschienen, erkrankten 297 Patienten in 836 Fällen an Malaria. Somit gibt es Patienten mit keinen (n = 18), mit einer (n = 44) oder mit mehreren Malaria-Episoden (n = 253). Die Tatsache, dass ein Patient mit mehreren Malariafällen in der Analyse vertreten sein kann, könnte eine mögliche systematische Fehlerquelle bedeuten. Dennoch erscheint diese Darstellungsweise aber möglich, da nach jeder Malaria-Episode, die entweder durch die Kombinationstherapie oder - bei Therapieversagen - durch Artesunate behandelt wurde, letztlich eine vollständige parasitäre und klinische Heilung erzielt wurde. Daher sind auch mehrere Malaria-Episoden eines Patienten als unabhängig voneinander zu betrachten.

↓55

Malabsorption könnte bei einigen Therapieversagern eine Rolle gespielt haben; es wurde jedoch keine Messung der Serumkonzentration von Chloroquin bzw. Sulfadoxin-Pyrimethamin vor Therapiebeginn vorgenommen, da dies eine aufwendige Prozedur nach sich gezogen hätte, von der bei Wirksamkeitsstudien von Malariamedikamenten selten Gebrauch gemacht wird. Die Therapieversagensrate könnte somit über- oder unterschätzt worden sein. Jedoch gilt in Gebieten, in denen eine Chloroquin-Resistenz bereits bestätigt wurde, der Nachweis von persistierender Parasitämie bei beaufsichtigter Therapie als ausreichend (Bloland & Ettling, 1999). Die Therapie-verabreichung von Chloroquin beziehungsweise von Sulfadoxin-Pyrimethamin an Tag 0 geschah in unserer Studie unter Aufsicht. Die Chloroquin-Dosis an Tag 1 und 2 wurde den Eltern zwar nach ausführlicher Unterweisung bezüglich der weiteren Einnahme in entsprechenden Behältern mitgegeben, wurde jedoch nicht beaufsichtigt. Somit besteht die Möglichkeit der Nichteinnahme der Chloroquin-Dosen an Tag 1 und 2. Auch die Anamnese der Chloroquin-Einnahme in der zurückliegenden Woche wurde in der vorliegenden Studie nicht erhoben, da zum einen diese verbale Information durch die Mütter nur eine geringe Validität zu haben scheint (Nwanyanwu et al., 1996; Mockenhaupt et al., 2000). Zum anderen konnte kein unterschiedliches Risiko des Therapie-versagens zwischen Kindern mit und ohne kürzliche Medikamenteneinnahme nachgewiesen werden (Bloland et al., 1993). Eine Vergleichbarkeit mit anderen Studien wird zudem dadurch erschwert, dass in der vorliegenden Studie keine Bestimmung der Fieber- bzw. Parasiteneliminationszeit vorgenommen wurde. Es erfolgte weder eine Verlaufskontrolle noch eine klinische und parasitologische Untersuchung an den Tagen 1, 2 und 3 und somit keine Bestimmung der Resistenz nach WHO-Protokoll von 1973.

Ebenso erfolgte keine Bestimmung der Gametozytämie. Da der Lebenszyklus von Plasmodium falciparum jedoch abhängig von der Transmision des sexuellen Gametozyten-Stadiums vom Menschen auf die Anopholes-Mücke ist, stellt die Gametozytämie einen wichtigen Faktor zur Beeinflussung der Malariatransmission dar. So war beispielsweise in Thailand eine Abnahme der Frequenz an Plasmodium falciparum-Malaria den durch Einführung von Artemisinin-Derivaten erzielten reduzierten Gametozytenträgerraten zuzuschreiben (Price, 1996).

Die 28-tägige Verlaufskontrolle birgt zum Teil eine falsche Klassifikation von Reinfektionen als Therapieversager (von Seidlein, 1998). Zur Differenzierung zwischen Reinfektion und Rekrudeszenz ist eine PCR-Diagnostik notwendig, die polymorhe Marker wie die Merozoiten-oberflächenproteine (MSP1, MSP2), glutamatreiche Proteine (GLURP) oder Mikrosatelliten-Marker benutzt (Ranford-Cartwright, 1997). Diese PCR-Genotypisierung wurde jedoch in der vorliegenden Studie nicht angewandt. Die lange Halbwertszeit von Sulfadoxin-Pyrimethamin und der damit angenommene chemprophylaktische Schutz von mindestens 4 Wochen (Björkman & Wilcox, 1986) macht zwar das Erscheinen von Reinfektionen unwahrscheinlich, dennoch erscheint die 28-tägige Verlaufskontrolle im Vergleich zur 14-tägigen Verlaufskontrolle insgesamt als vorteilhaft. Eine 14-tägige Verlaufskontrolle unterschätzt den Grad der tatsächlichen Resistenz von Plasmodium falciparum gegenüber Antimalariamitteln (White N et al., 2002). Studien mit längerer Verlaufskontrolle und molekularer Genotypisierung zeigten, dass der größte Anteil an Therapieversagen nach Tag 14 von statten geht (Adjuik et al., 2002; Dorsey et al., 2002; Basco et al., 2000). Somit dient eine 14-tägige Verlaufskontrolle nur der Entdeckung von hohen Resistenzgraden (White et al., 2002) in einem Stadium, wenn das Medikament bereits nicht mehr wirksam ist und einen negativen Einfluss auf Morbidität und Mortalität hat (Trape, 2001).

4.5. Änderung der Medikamentenpolitik

↓56

Eine wirksame Strategie der Malariabekämpfung muss der epidemiologischen Situation, der Kultur und der Resistenzlage des jeweiligen Landes beziehungsweise Gebietes gerecht werden (Price, 2001). Ziel einer jeden nationalen Medikamentenpolitik muss es zunächst einmal sein, der Gesamtbevölkerung des Landes wirksame, sichere und kostengünstige Medikamente bereitzustellen; zweitens muss die Qualität und der rationale Gebrauch dieser Medikamente gewährleistet werden. Chloroquin war nicht zuletzt deswegen eines der am längsten bestehenden Medikamente der ersten Wahl, weil es die obigen Ansprüche erfüllen konnte (Kitua, 1999). Die Entscheidung zur Änderung der Medikamentenpolitik fällt in Afrika nicht leicht, da nicht viele Antimalariamittel ähnliche Eigenschaften wie Chloroquin aufweisen. Um den Prozess der Entscheidungsfindung zu erleichtern, existieren mehrere Richtlinien zur Änderung der Medikamentenpolitik.

Kitua schlägt die Einteilung eines Malariamedikamentes anhand seiner jeweiligen Wirksamkeit in 4 Perioden vor (Kitua, 1999). So befindet sich ein Medikament bei einem Therapieversagen von 0-5% an Tag 14 im Stadium der höchsten Wirksamkeit; eine Therapie-versagerrate von 6-15% macht bereits eine systematische Vorbereitung von eventuellen Maßnahmen für den Fall einer Verschlimmerung der Situation erforderlich. In der „Aktionsperiode“, die bei einem Therapieversagen von 16-24% des Medikaments erreicht ist, sind spezifische Maßnahmen wie die Ermittlung des Therapieversagens auf landesweiter Ebene oder die Einschätzung anderer Therapieoptionen unbedingt notwendig. Bei einer Therapieversagensquote von ≥ 25% sollte schließlich Einigkeit über einen zwingend erforderlichen Wechsel des Medikamentes bestehen. Andere Literatur schlägt eine 25%-ige klinische Versagensrate innerhalb von 14 Tagen nach Therapie als Grenze des akzeptablen Therapieversagens vor (Schapira et al., 1993). Bloland et al. empfiehlt, dass bei einer parasitologischen R III-Resistenz von über 5-10% die klinische Therapieantwort sorgfältig evaluiert werden sollte. Wenn die Dauer der klinischen Antwort unterhalb von 14 Tagen liegt und die hämatologische Heilung im Vergleich zu einem wirksamen Medikament suboptimal ist, ist ein Wechsel des Medikamentes der ersten Wahl indiziert (Bloland et al., 1993).

Die Umstellung eines Medikamentes kann mehrere Jahre benötigen (Shretta, 2000), in denen eine hohe Morbidität und Mortalität bestehen kann.

4.6. Resistenz gegenüber Chloroquin bzw. Sulfadoxin-Pyrimethamin

↓57

Die von Ehrhardt et al. durchgeführte Chloroquin-Studie zeigte, dass die CQ-Resistenz mit 57% beziehungsweise die Therapieversagensrate mit 29% in Nord-Ghana ein Niveau erreicht hat, das die Wirksamkeit von CQ als Medikament der ersten Wahl in Frage stellt, da es die oben genannten Kriterien für einen Medikamentenwechsel erfüllt (Ehrhardt et al., 2002). Neben der hohen Chloroquin-Resistenz spricht vieles dafür, dass sich auch in diesem Studiengebiet mittlerweile die Resistenz gegen Sulfadoxin-Pyrimethamin verbreitet hat. In einigen Ländern Afrikas erwies sich Sulfadoxin-Pyrimethamin zwar auch mehrere Jahre nach der Einführung als Mittel der ersten Wahl bei der unkomplizierten Malaria noch als ein wirksames Medikament. Beispielsweise wurde in Malawi seit 1993 Sulfadoxin-Pyrimethamin statt Chloroquin verwendet; seitdem ist die Sulfadoxin-Pyrimethamin-Resistenz weiterhin gering (Nwanyanwu et al., 1996, 2000).

Die Bedenken, dass die mögliche Einsatzdauer von Sulfadoxin-Pyrimethamin unter anderem aufgrund der langen Halbwertszeit und die dadurch bedingte schnelle Resistenzentwicklung begrenzt sein könnte (Watkins et al., 1993), wurden jedoch bereits in mehreren Studien bestätigt (Mberu, 2000; Dorsey et al., 2003). Beispielsweise hatte Sulfadoxin-Pyrimethamin in Thailand nur eine kurze wirksame Einsatzdauer; so wurde eine rasche Resistenzentwicklung 5 Jahre nach Einführung nachgewiesen (Pinichpongse, 1982; White et al., 1992). In vielen Teilen von Ost- sowie Südafrika herrschen bereits hohe Resistenzraten gegenüber Sulfadoxin-Pyrimethamin (Ronn et al., 1996; van Dillen et al., 2000; East Africa Network for Monitoring Antimalarial Treatment Monitoring, 2001; Wongsrichanalai et al., 2002). Auch in Zentralghana (Driessen et al., 2002) betrug die Heilungsrate (ACR) von Sulfadoxin-Pyrimethamin zwar nach 2 Wochen noch 99%, sank aber nach 4 Wochen auf 74%. Resistenz von Plasmodium falciparum gegenüber Pyrimethamin ist mit Punktmutationen im Dihydrofolatreduktase-Gen (dhfr-Gen), Resistenz gegenüber Sulfadoxin mit Punktmutationen im Dihydropteroatsynthase-Gen (dhps-Gen) assoziiert. Obwohl Sulfadoxin-Pyrimethamin in vielen afrikanischen Ländern noch nicht flächendeckend eingesetzt wurde, deuten viele Studien auf eine hohe Prävalenz der Mutationen im dhfr-Gen und im dhps-Gen in Afrika hin (Kofoed et al., 2004). Beispielsweise wurde in Guinea-Bissau, wo Sulfadoxin-Pyrimethamin bisher nur als Reservemedikament zur Behandlung der Chloroquin-resistenten Malaria eingesetzt wurde, eine hohe Prävalenz von Mutationen, die für Sulfadoxin- beziehungsweise für Pyrimethamin-Resistenz kodieren, in parasitären Genen gefunden (Kofoed et al., 2004). Eine bei 100 Kindern der vorliegenden Studie in Nord-Ghana durchgeführte Genotypisierung ergab, dass mehr als die Hälfte der Plasmodium falciparum-Isolate eine dhfr-Triplemutation aufwiesen (Mühlen et al., 2004). Solche Mutationen scheinen ein recht zuverlässiger Prädiktor für Therapieversagen bei Sulfadoxin-Pyrimethamin-Behandlung zu sein (Nzila et al., 2000).

Diese hohe Prävalenz ist möglicherweise auf einen hohen Gebrauch von Medikamenten, die Sulfonamide beziehungsweise Trimethoprime enthalten, zurückzuführen. So wurde auch bei Parasitenpopulationen, die zuvor nicht Sulfadoxin-Pyrimethamin ausgesetzt waren, resistenzübertragende dhfr-Mutationen gefunden (Nzila-Mounda et al., 1998; Wang et al., 1997; Plowe et al., 1996). Auf molekularer Ebene wurde bereits eine Kreuzresistenz zwischen Trimethoprim und Pyrimethamin nachgewiesen (Iyer et al., 2001). Trimethoprim könnte demnach durch Selektion von dhfr-Mutationen die Entwicklung der Resistenz gegenüber Sulfadoxin-Pyrimethamin beschleunigen. Insbesondere das Medikament Trimethoprim-Sulfamethoxazol (Cotrim®), das in Afrika sowohl zur kurzfristigen Behandlung bakterieller Infektionen als auch zur täglichen Prophylaxe gegen opportunistische Infektionen bei HIV-Infektion weit verbreitet ist, könnte bereits wesentlich zu diesem Prozess beigetragen haben. Da asymptomatische Infektionen in Afrika häufig sind, ist eine häufige Exposition von Parasiten gegenüber Trimethoprim-Sulfamethoxazol anzunehmen. Ein großflächiger Einsatz weiterer Antifolate, zum Beispiel Atavaquone-Proguanil (Malarone®), das als vielversprechendes neues Antimalariamittel sowohl zur Malariaprophylaxe als auch zur –therapie angewandt wird, könnte ebenso die Selektion von dhfr-Mutationen bewirken und somit die Wirksamkeit von Sulfadoxin-Pyrimethamin gefährden (Ringwald & Basco, 1998).

↓58

Im Gegensatz dazu belegen andere Studien jedoch, dass für die Manifestation einer klinischen Resistenz gegenüber Antifolat-Kombinationen ein größerer Bereich an Polymorphismen sowohl bei dhfr- als auch bei dhps-Gene notwendig ist (Jelinek et al., 1999).

4.7. Kombinationstherapie

Bei Nachweis einer geringen therapeutischen Wirksamkeit wie im Falle von Chloroquin scheint auch die Kombination mit einem wirksameren Medikament keine Verlängerung der möglichen Einsatzdauer mehr zu bewirken (Talisuna et al., 2004). Somit scheint die Kombination von Chloroquin und Sulfadoxin-Pyrimethamin in Gebieten, in denen bereits eine hohe Chloroquin-Resistenz sowie eine steigende Sulfadoxin-Pyrimethamin-Resistenz vorliegen, keine geeignete Therapieoption zu sein.

Dennoch bleibt die Kombinationstherapie die angemessene Strategie zur Therapie der unkomplizierten Malaria, aber das ideale Therapieregimen bleibt weiterhin ungewiss und ändert sich je nach Gegend. Unklar ist, ob eine Kombinationstherapie tatsächlich die Entwicklung der Medikamentenresistenz verzögern kann wie von White et al. suggeriert (White et al., 1999).

↓59

Ein mögliches Problem der Kombination von Chloroquin und Sulfadoxin-Pyrimethamin könnte die Tatsache darstellen, dass beide Medikamente unterschiedliche Halbwertszeiten haben. Sobald Chloroquin als Medikament mit geringer Halbwertszeit eliminiert worden ist, steigen die Chancen eines Parasiten, einer suboptimalen selektiven Konzentration von Sulfadoxin-Pyrimethamin ausgesetzt zu sein.

Somit erscheinen Kombinationen von Medikamenten mit ähnlicher Halbwertszeit vorteilhaft. Durch ähnlich hohe Halbwertszeiten erhöht sich bei Kombination beider Medikamente die Wahrscheinlichkeit, dass eine Elimination aller Parasiten erreicht wird, bevor eine Selektion der Resistenz gegenüber beiden Medikamenten erfolgen kann.

Ein mögliches Medikament, das bei der Therapie der unkomplizierten Malaria mit Sulfadoxin-Pyrimethamin kombiniert werden kann, ist Amodiaquin, ein 4-Aminochinolinderivat. Amodiaquin besitzt ähnlich wie Chloroquin antipyretische und antiinflammatorische Eigenschaften, hat aber eine längere Halbwertszeit. Schon bei Einsatz in Monotherapie weist Amodiaquin einige Vorteile gegenüber Chloroquin auf. Obwohl möglicherweise eine Kreuzresistenz zwischen Amodiaquin und Chloroquin besteht, scheint Amodiaquin bei einem ähnlichen Nebenwirkungsprofil wie dem von Chloroquin oder Sulfadoxin-Pyrimethamin wirksamer als Chloroquin zu sein (Ringwald & Basco, 1998), auch in Gebieten mit beträchtlicher Chloroquin-Resistenz (Olliaro et al., 1996a).

↓60

Amodiaquin/AQ-Metabolite und Sulfadoxin-Pyrimethamin haben ähnliche terminale Eliminations-Halbwertszeiten (AQ 7-21 Tage, Sulfadoxin 5-8 Tage, Pyrimethamin 3-4 Tage), somit hat diese Kombination einen zusätzlichen Vorteil in Gegenden mit hoher Transmission (Watkins, 1993; Krishna, 1996).

In einigen Gebieten Afrikas wurde bereits eine gute Wirksamkeit von Amodiaquin und Sulfadoxin-Pyrimethamin nachgewiesen (Dorsey et al., 2002; Staedke et al., 2001). Verschiedene Studien belegten auch die Überlegenheit von Amodiaquin + Sulfadoxin-Pyrimethamin im Vergleich zu Chloroquin und Sulfadoxin-Pyrimethamin (Talisuna et al., 2004; Gasasira, 2003). Im Vergleich zu Sulfadoxin-Pyrimethamin + Artesunate traten bei Sulfadoxin-Pyrimethamin + Amodiaquin weniger Reinfektionen und damit weniger späte Therapieversager auf (Dorsey et al., 2002; Rwagacondo 2003). Die Wiederbehandlung mit der Kombinationstherapie aus Sulfadoxin-Pyrimethamin und Amodiaquin führte trotz Selektion von Sulfadoxin-Pyrimethamin-resistenten Parasiten nicht zu einem erhöhten Anteil an Therapieversagen (Dorsey et al., 2003).

Eine hohe Resistenzrate gegenüber den beiden Einzelbestandteilen in einigen Teilen Afrikas begrenzt jedoch auch hier die therapeutische Wirksamkeit. Neben der möglichen Kreuzresistenz zwischen den 4-Aminoquinolonen (White, 1996b) stellt ein weiteres Problem bei der Applikation von Amodiaquin die mögliche toxische Wirkung dar. Bei Chemoprophylaxe mit AQ wurden Nebenwirkungen wie Agranulozytose, Hepatotoxizität und aplastische Anämie bei einer totalen geschätzten Todesrate von 1: 15.650 beobachtet (Phillips-Howard, 1990). Obwohl keine schweren Nebenwirkungen bei AQ-Dosen bis 35 mg/kg Körpergewicht pro Therapieeinheit registriert wurden, war der Gebrauch dieses Medikaments bisher limitiert (Olliaro et al., 1996b).

4.8. Artemisinin enthaltende Kombinationen

↓61

Derzeit wird der Gebrauch von Artemisinin enthaltenden Kombinationen zur Therapie der unkomplizierten Malaria tropica stark propagiert (WHO, 2001). Einige afrikanische Länder haben bereits Artemisinin enthaltende Kombinationen als Medikament der ersten Wahl bei der Behandlung der unkomplizierten Plasmodium falciparum-Malaria eingeführt. Das ghanaische Gesundheits-ministerium entschied sich, ab 01. Januar 2005 die Kombination aus Amodiaquin und Artesunate statt bisher Chloroquin als Medikament der ersten Wahl zur Therapie der unkomplizierten Malaria einzuführen. Die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Kombination wurde bereits von einer multi-zentrischen Studie in Afrika erfolgreich getestet (Adjuik et al., 2002).

Artemisinin (Qinghaosu) ist der aktive Bestandteil der Qinghao-Pflanze (Artemisia annua L.), der 1972 von chinesischen Wissenschaftlern isoliert und charakterisiert werden konnte (Coordinating Research on the Structure of Qinghaosu, 1977). In der altchinesischen Medizin wurde der Extrakt dieser Pflanze schon seit fünfzehnhundert Jahren in der Fiebertherapie eingesetzt. Durch chemische Modifikation entstanden die heute gebräuchlichen Artemisinin-Derivate Dihydroartemisinin, Artesunate, Artemether und Arteether.

Artemisinin-Derivate haben eine kurze Halbwertszeit; als Bestandteil einer Kombinations-therapie bewirken sie eine schnelle Reduzierung der Biomasse von resistenten Parasiten, die verbleibenden Parasiten können dann von hohen Konzentrationen des begleitenden Medikaments wirksam bekämpft werden.

↓62

Es existieren drei wesentliche Vorteile der Artemisinin enthaltenden Kombinationen: Hohe und schnelle Parasiten-Heilungsraten, potentielle Hemmung der Resistenzentwicklung und Reduktion der Gesamttransmissionsraten durch verringerte Gametozytämie (White, 1998; Bloland, 2000). Zudem liegen bisher weder Berichte über Resistenzen gegenüber Artemisinin-Präparaten noch über Kreuzresistenzen mit anderen gebräuchlichen Antimalariamitteln vor (Olliaro et al., 1995). Die Erfahrung in Südostafrika zeigt, dass sich zumindest in diesem Gebiet die Kombinationstherapie eines Artemisinin-Derivats mit einem anderen wirksamen Antimalariamittel, zum Beispiel Artesunate mit Mefloquin, als eine sehr wirksame und anhaltende Malariabehandlung erwiesen und zu einer beträchtlichen Reduzierung der malariabedingten Morbidität und Mortalität beigetragen hat (Ettling, 2002; Nosten et al., 1998). Studien mit Sulfadoxin-Pyrimethamin und Artesunate bewiesen eine schnellere parasitäre Elimination bis Tag 3 als SP+AQ sowie eine starke Reduzierung der Gametozytämie (Dorsey et al., 2002).

4.9. Einschränkungen der Artemisinin enthaltenden Kombinationen

Es existieren jedoch mehrere Einschränkungen der Therapie mit Artemisinin enthaltenden Kombinationen. So ist die Verfügbarkeit von Artemisinin-Derivaten unter anderem aufgrund ungenügender Produktion nach wie vor gering. Ebenso muss bei geringer Wirksamkeit des Medikamentes, dass mit dem Artemisinin-Präparat kombiniert wird, wie zum Beispiel Chloroquin oder Sulfadoxin-Pyrimethamin, auch mit einer stark eingeschränkten Wirksamkeit der Kombinationstherapie gerechnet werden. Weiterhin ist die Dosierung und Verabreichungsform von Artemisinin-Derivaten beispielsweise im Vergleich zur Einzeldosis von Sulfadoxin-Pyrimethamin weiterhin sehr komplex und wirkt sich möglicherweise negativ auf die Studientreue und damit letztlich auf die Wirksamkeit aus.

Weitere Faktoren, die die Etablierung der Kombinationstherapie in Afrika erschweren, sind logistische Probleme, eine komplexer Dosierung der Medikamente, eine unzureichende Aufklärung und eine falsche Dosierungsanweisung durch die Medikamentenverkäufer (Snow et al., 1992).

↓63

Des Weiteren gibt es noch unzureichende Erfahrungen mit Artemisinin enthaltenden Kombinationen in Afrika südlich der Sahara. Beispielsweise wurde ein potenzieller Vorteil dieser Kombination, der mögliche Rückgang der Malariatransmission durch Reduzierung der Gametozytämie, bisher noch nicht in Afrika bestätigt.

Einer der Haupthindernisgründe für die langfristige Etablierung der Artemisinin enthaltenden Kombinationen sind jedoch die im Vergleich zu Chloroquin und Sulfadoxin-Pyrimethamin erheblich höheren Kosten. So kostet eine pädiatrische Behandlungsdosis einer Kombinationstherapie für ein Kind von 7,5 kg 0,48 US-Dollar, während eine Monotherapie mit Chloroquin oder Sulfadoxin-Pyrimethamin jeweils bei 0,013 beziehungsweise 0,017 US-Dollar liegt (McFayden, 1999). In vielen Teilen Afrikas erkranken Familienmitglieder mehrmals im Jahr; in der vorliegenden Studie hatten die Studienkinder durchschnittlich drei Malariaepisoden während des Beobachtungszeitraums von rund einem Jahr. Die Familien können sich aufgrund des geringen Monatseinkommens jedoch nicht mehrere Behandlungen im Jahr leisten. Bei Armut werden somit unvollständige Therapieeinheiten absolviert oder Medikamente innerhalb der Familienmitglieder aufgeteilt. Dies führt zu einer weiteren Zunahme des Therapieversagens, einem erhöhten Selektionsdruck für Medikamentenresistenz und gesteigerter Prävalenz von schwerer Anämie. Bei Konfrontation mit hohen Therapiekosten verzögern die Eltern oft die rechtzeitige Vorstellung der Kinder in Gesundheitszentren, was zu schweren und möglicherweise tödlich endenden Krankheitsverläufen der Malaria beiträgt (Reilley et al., 2002).

4.10. Lösungsansätze

Um eine angemessene Einnahme von Malariamedikamenten zu gewährleisten, müssen verschiedene Rahmenbedingungen geschaffen werden. Da die Kosten einer Kombinationstherapie aus oben genannten Gründen kaum von den Familien selbst getragen werden können, ist eine Sub-ventionierung der Medikamente erforderlich. Diese kann aus ökonomischen Gründen jedoch nicht von den afrikanischen Ländern selber getätigt werden, zumal Malaria selbst eine schwere ökonomische Belastung für die meisten Länder darstellt und zum Teil eine Reduktion des Bruttoinlandproduktes um 18% bewirkt (Sachs et al., 2002). Daher bedarf es einer internationalen Unterstützung beispielsweise durch pharmazeutische Firmen und Spender. Ziel ist die Bereitstellung von Malariamedikamenten, die dem Endverbraucher zu geringen Kosten oder kostenlos zur Verfügung stehen. Der Global Fund zur Bekämpfung von AIDS, Tuberkulose und Malaria bietet möglicherweise hierfür einen Mechanismus, der sich zur Subvention von Malariamedikamenten eignen würde (Teklehaimanot et al., 2002). Weiterhin müssen strengere pharmazeutische Regulationsmechanismen hergestellt werden, auch eine verbesserte Schulung von medizinischem Personal sowie Aufklärung der Konsumenten und der Medikamentenbereitsteller sollte erfolgen. Ebenso müssen Einrichtungen, in denen die Diagnose der Malaria erfolgt, entscheidend gestärkt werden.

↓64

Eine Behandlung mit Artemisinin enthaltenden Kombinationen erscheint als eine sichere und wirksame Maßnahme, um der weiteren Resistenzentwicklung der Plasmodium falciparum-Malaria Einhalt zu gebieten. Jedoch können die Kosten, die die Einführung dieser Therapie mit sich bringt, weder von den Haushalten noch von den afrikanischen Ländern selbst getragen werden. Daher bedarf es sowohl eines politischen als auch eines wissenschaftlichen Lösungsansatzes.


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.
DiML DTD Version 4.0Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML-Version erstellt am:
29.11.2005