Köbel, Martin: Die Rolle der Cyclooxygenase-2 bei der Invasion des malignen Melanoms

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Kapitel 6. Zusammenfassung

Die induzierbare Isoform der Cyclooxygenase, COX-2, spielt bei der Entstehung von Karzinomen eine Rolle. NSAID und COX-2-spezifische Inhibitoren wirkten im murinen Modell der Tumorinduktion chemopräventiv und hemmten in vitro Tumorzellproliferation, Tumorzellinvasion und Tumorangiogenese.

Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, die Bedeutung der COX-2 für Proliferation und Invasion von malignen Melanomen, als Vertreter nichtepithelialer Tumoren, zu untersuchen.

Im ersten Teil der Arbeit wurde die Expression der beiden Isoformen der COX in sechs Melanomzelllinien analysiert. Dabei zeigte sich eine konstitutive Expression der COX-2 in allen untersuchten Melanomzelllinien. Die Menge an COX-1 Protein war vergleichsweise gering. Darüber hinaus wurde der Nachweis der Funktionsfähigkeit des Enzyms geführt, indem PGE2 als wesentliches Produkt der COX-2 im Überstand der Melanomzelllinien mittels eines spezifischen ELISAs sowohl unter Basalbedingungen als auch unter Zugabe des Substrates Arachidonsäure detektiert wurde. Der COX-2-spezifische Inhibitor NS 398 hemmte konzentrationsabhängig die PGE2 Biosynthese. Die IC50 von NS 398 für die COX-2 wurde mit 6µM bestimmt.

Im zweiten Teil der Arbeit sollten unter Zuhilfenahme geeigneter Funktionsassays die Wirkungen einer pharmakologischen Blockierung der COX-2 auf Proliferation und Invasion der Melanomzelllinien in vitro studiert werden. Dabei ließ sich zeigen, dass NS 398 die Invasion hemmte, ohne die Proliferation zu beeinflussen. Die Invasionshemmung der einzelnen Zelllinien im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle war dabei unterschiedlich und variierte zwischen 46 - 86 %. Dabei blieb unter NS 398 die Aktivität der beiden Gelatinasen MMP-2 und MMP-9 konstant, so dass ein Einfluss auf diese Effektoren der Degradation ausgeschlossen werden kann.

Des weiteren sollte der molekulare Mechanismus der Invasionshemmung hinsichtlich der PGE2-Abhängigkeit untersucht werden. Folgende Ergebnisse sprechen gegen einen PGE2-vermittelten Effekt:


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  1. Die exogene Substitution von PGE2 konnte die Invasionshemmung nicht wieder aufheben.
  2. Die zur Invasionshemmung benötigte Konzentration von NS 398 war etwa 10 mal höher als die IC50 für die PGE2 Synthesehemmung der COX-2.
  3. Es bestand keine Korrelation zwischen der Hemmung der Invasivität und der Hemmung der PGE2 Produktion zwischen den einzelnen Melanomzelllinien.

Der COX-2-spezifische Inhibitor hemmt die Invasion von Melanomzellen PGE2-unabhängig. Daraus läßt sich ableiten, dass COX-2-spezifische Inhibitoren neben der COX-2 wahrscheinlich zusätzliche molekulare, sog. non-COX-Targets, besitzen.

Es bleibt zu klären inwieweit diese in vitro Ergebnisse auf die Situation in vivo übertragbar sind und ob COX-2-spezifische Inhibitoren, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen, die Prognose von Melanompatienten auch in fortgeschrittenen Stadien verbessern können.


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Fri Aug 17 14:17:42 2001