Köder, Kerstin: Thema: Einfluß kardiologischer Rehabilitationsmaßnahmen auf hämorheologische Parameter

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Kapitel 5. DISKUSSION

5.1 Klinisch manifeste KHK und Blutfluidität

5.1.1 KHK und Hämatokrit

Im Rahmen dieser Arbeit konnten keine signifikanten Unterschiede der mittleren Hämatokritwerte der KHK-Patienten (Hkt=43%) im Vergleich zur Kontrollgruppe (Hkt=44%) feststellt werden. Dieser Befund steht nicht im Einklang mit den Ergebnissen der folgenden größeren Untersuchungen. Epidemilogische Daten des Puerto-Rico-Heart Health Program, in welcher 8.793 Männer prospektiv über 8 Jahre untersucht wurden, zeigten eine Assoziation zwischen Hämatokrit und kardiovaskulärem Risiko. Die Inzidenz für Herzinfarkt, Koronarinsuffizienz oder Koronartod in der Untergruppe mit hohem Hämatokrit (Hkt= 49%) war im Vergleich mit der niedrigen Hämatokritgruppe (Hkt= 42%) etwa verdoppelt (Sorlie et al., 1981). Auch im Honolulu Heart Program (Carter et al., 1983), in der über 8000 japanische Männer prospektiv über 10 Jahre beobachtet wurden, war der Hämatokritwert ein signifikanter Prädiktor bezüglich der 10-Jahresmortalität an KHK. Wurde allerdings der Blutdruck, Alter, Cholesterin, Rauchen und Alkoholkonsum mitberücksichtigt, so war der Hämatokrit kein unabhängiger Risikofaktor mehr. Die Diskrepanz zwischen der vorliegenden Studie und den Literaturdaten könnte zum einen daran liegen, daß die Fallzahl des untersuchten Patientenkollektivs zu klein war. Weiterhin wurden die Untergruppen nicht nach Geschlecht getrennt und die physiologisch unterschiedlichen Hämatokritwerte könnten störend wirken. Auch könnten Therapieeffekte bei den KHK-Patienten nach Myokardinfarkt eine Störgröße darstellen. So fand eine kleinere klinische Untersuchung bei Patienten nach akutem Myokardinfarkt die Blutviskosität für mehr als 21 Tage erhöht. Dieser Effekt war in den ersten 3 Tagen hauptsächlich dem erhöhtem Hämatokrit zuzuschreiben. Danach war er durch die erhöhte Plasmaviskosität verursacht, welche wiederum durch einen Fibrinogenanstieg bedingt war (Kung-Ming et al., 1975).


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5.1.2 KHK und Plasmaviskosität

In der vorliegenden Untersuchung unterschieden sich die mittleren Plasmaviskositätswerte der KHK-Patienten (1,28 mPas) nicht wesentlich von denen ohne manifester KHK (1,29 mPas). Dieses Untersuchungsergebnis steht nicht im Einklang mit den Ergebnissen anderer Studien, in denen die Plasmaviskosität mit dem Schweregrad der KHK korrelierte (Leschke et al., 1988; Junker et al., 1998), bzw. eine relative Plasmaviskositätserhöhung bei Patienten mit koronarer Mehrgefäßerkrankung gefunden wurde (Baller et al., 1995). In einer prospektiven Kohortenstudie, der Aachenstudie, in welcher 2821 Probanden beiderlei Geschlechts über einen Zeitraum von 4 Jahren untersucht wurden, konnte die Plasmaviskosität als einer der wichtigsten rheologischen Risikofaktoren für Herz-Kreislauferkrankungen identifiziert werden (Kiesewetter et al., 1991). Auch die Ergebnisse der Caerphilly- und Speedwell Studie, welche eine Untersuchung von 4860 Männer mittleren Alters umfaßte, deckte die Plasmaviskosität als einen bedeutenden Risikofaktor der KHK auf (Yarnell et al., 1991). Im Rahmen des MONICA-Projekts Augsburg (Monitoring trends and determinants in cardiovascular disease), welche 933 Männer im Alter zwischen 45-64 Jahre umfaßte, wurde die Assoziation der Plasmaviskosität mit der Inzidenz eines ersten größeren Herzereignisses untersucht. Unadjustiert war die Beziehung statistisch signifikant. Nach Adjustierung für Alter, Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, Rauchen, Blutdruck und Body-Mass-Index reduzierte sich das relative Risiko nur moderat und blieb statistisch signifikant (Koenig et al., 1998).

Die Ursachen für die Diskrepanz zwischen dem vorliegendem Untersuchungsergebnis und den Ergebnissen obengenannter Untersuchungen können vielfältig sein. Denkbar ist, daß die Fallzahl zu gering war, um statistisch signifikante Differenzen zu erfassen. Zum anderen wird die Plasmaviskosität durch verschiedene Makromoleküle z.B. Fibrinogen, Immunglobuline und Lipoproteine beeinflußt (Harkness, 1971). Nicht auszuschließen ist eine durch mangelhafte Ernährungsdisziplin bedingte Hyperlipoproteinämie, welche einen Einfluß auf die Plasmaviskosität hat (Jung et al., 1992; Koenig et al., 1992). Die Plasmaviskosität könnte deshalb verschiedene Aspekte der


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kardiovaskulären Erkrankung reflektieren, einschließlich Effekte klassischer Risikofaktoren, Hämostasestörung und Entzündung.

5.1.3 KHK und Fibrinogen

In der vorliegenden Untersuchung wurden keine statistisch signifikanten Differenzen zwischen den Fibrinogenwerten der KHK-Patienten (3,3 g/l) und den Patienen ohne manifester KHK (3,24 g/l) beobachtet. Dieses Ergebnis stimmt nicht mit Ergebnissen größerer epidemiologischerr Untersuchungen überein. Eine Metaanalyse von sieben prospektiven Studien, in der über 15000 primär gesunde Teilnehmer gewertet wurden, stellte das Plasmafibrinogen mit Werten über 300-350 mg/dl als einen bedeutsamen und von anderen Variablen unabhängigen Risikofaktor für das Auftreten eines Myokardinfarktes dar (Ernst und Resch, 1993). Insgesamt lagen die Fibrinogenspiegel von Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen 10-20% höher im Vergleich zu den mittleren Fibrinogenkonzentrationen von Personen ohne Myokardinfarkt. Prospektive Studien (Kannel et al., 1987a; Yarnell et al., 1991; Thompson et al., 1995; Rosengren et al., 1996), welche Fibrinogen in die Messung einschlossen, zeigten stets eine direkte unabhängige und statistisch signifikante Assoziation zwischen dem Fibrinogenspiegel und der Inzidenz einer KHK. In einer prospektiven Multicenterstudie, der ECAT-Studie (European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities), in der 3043 Patienten mit Angina pectoris über 2 Jahre nachbeobachtet wurden, fanden sich nach Adjustierung des Ausmaßes der KHK und anderer Risikofaktoren ein Anstieg der Inzidenz für Herzinfarkt oder Herztod bei den Patienten mit einem höherem Fibrinogenspiegel (Thompson et al., 1995). Somit galt der Fibrinogenwert als ein unabhängiger Prädiktor akuter Koronarsyndrome (Thompson et al., 1995). In der Framinghamstudie, in welcher 1315 Männer und Frauen, initial frei von kardiovaskulären Erkrankungen, über 12 Jahre nachbeobachtet wurden, war die prädiktive Aussagekraft des Fibrinogenwertes vergleichbar mit anerkannten Risikofaktoren wie Blutdruck, Hämatokrit und Adipositas (Kannel et al., 1987a).


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Die Tatsache, daß im Gegensatz zu obengenannten Befunden anderer Arbeitsgruppen in dieser Untersuchung keine statistisch auffälligen Differenzen verifiziert wurden, könnte möglicherweise durch die zu geringe Fallzahl der untersuchten Population bedingt sein. Ferner ist es denkbar, daß auch hier Therapieeffekte eine Rolle spielen (Kung-Ming et al., 1975). Die Erfassung des genauen Stellenwertes von Fibrinogen als koronaren Risikofaktor ist zumindest aus zwei Gründen nicht unproblematisch. Fibrinogen ist wegen seiner Eigenschaft als Akutphasenprotein im Plasma starken Schwankungen unterworfen. Dieses kann die Ergebnisinterpretation erschweren. Bedeutsam erscheint ferner die Assoziation von Fibrinogen und konventionellen Risikofaktoren wie: Alter, Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Body-Mass-Index, Rauchen, Stress und physische Inaktivität (Folsom, 1999). Diese Beziehungen machen es einerseits denkbar, daß ein Teil der Fibrinogenwirkung indirekter Natur ist. Andererseits könnten die klassischen Risikofaktoren über den gemeinsamen Mechanismus einer relativen Hyperfibrinogenämie die Entwicklung der KHK und ihrer thrombotischen Komplikationen fördern (Baller et al., 1995).

5.2 Kardiovaskuläre Risikofaktoren und Blutfluidität

5.2.1 Geschlecht

Eine Geschlechtsabhängigkeit des Hämatokritwertes wurde in der vorliegenden Untersuchung bestätigt. Bei den Männern betrug der mittlere Hämatokritwert 44% und bei den Frauen 40%. Der Unterschied war statistisch signifikant (p<0,001). Jung et al. (1986) führen den höheren Hämatokritwert der Männer auf eine gesteigerte Erythropoese, bedingt durch den Einfluß der männlichen Geschlechtshormone, zurück. Andere Faktoren, die hier eine Rolle spielen könnten, sind der menstruelle Blutverlust bei Frauen im entsprechenden Alter.

Beim Vergleich der mittleren Plasmaviskositätswerte der männlichen (1,29 mPas) und weiblichen Patienten (1,25 mPas) ergaben sich keine statistisch signifikante Unterschiede, auch wenn die Plasmaviskositätswerte der Männer


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marginal höher erschienen. Eine Geschlechtsabhängigkeit der Plasmaviskosität wurde von den Arbeitsgruppen Jung et al. (1986) und Kiesewetter et al. (1991) nicht beobachtet. Im MONICA-Projekt wurden 4022 gesunden Probanden untersucht und man fand ebenfalls keine Geschlechtsabhängigkeit der Plasmaviskosität (Ernst et al., 1988a). Der Befund der vorliegenden Untersuchung stimmt somit annähernd mit den Ergebnissen obengenannter Untersuchungen überein.

Auch der mittlere Fibrinogenwert der weiblichen Patienten (3,29 g/l) unterschied sich nicht wesentlich von dem der männlichen Patienten (3,27 g/l). Dieser Befund stimmt nicht mit den Ergebnissen größerer Untersuchungen überein. In einer prospektiven Studie, der Scottish Heart Health Study, in welcher 8824 Männer und Frauen im Alter von 40-59 Jahren untersucht wurden, waren die Fibrinogenwerte bei den Frauen geringgradig, jedoch statistisch signifikant höher als bei den Männern (Lee, et al. 1990). Nach der Menopause bleibt diese Differenz erhalten (Folsom, 1999). Allerdings wurde bei Frauen mit Östrogensubstitution ein niedrigerer Fibrinogenwert beobachtet (Folsom et al., 1995). Dieses könnte einen Teil der kardioprotektiven Wirkung einer Hormonsubstitution im Alter erklären. Die Ergebnisse bei jungen Frauen mit regelmäßiger Einnahme oraler Kontrazeptiva sind widersprüchlich. Lee et al. (1990) fanden einen signifikant niedrigeren Fibrinogenspiegel. Dagegen fanden Kienast et al. (1991) unter ähnlichen Bedingungen einen Anstieg der Fibrinogenwerte. In Anbetracht der Vielzahl von möglichen Einflußgrößen, insbesondere der deutlichen Schwankungen unterworfene Hormonhaushalt bei Frauen, machen es verständlich, daß in der vorliegenden Untersuchung keine signifikanten Differenzen zu den Männern gefunden wurden.

5.2.2 Rauchen

In dieser Arbeit wurde untersucht, ob ein Unterschied der mittleren Hämatokritwerte zwischen Rauchern und Nichtrauchern besteht. Ein statistisch signifikanter Unterschied konnte in dieser Untersuchung nicht ermittelt werden, allerdings erschien der mittlere Hämatokritwert bei den Rauchern (Hkt=43%) marginal etwas höher als bei den Nichtrauchern


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(Hkt=42%). Ein Zusammenhang zwischen Zigarettenrauchen und erhöhtem Hämatokritwert wurde schon mehrfach beschrieben (Ernst et al., 1988b, Wannamethee et al., 1994; Price et al., 1999). In einer großen englischen prospektiven Studie, der British Regional Heart Study, mit 7735 Männern mittleren Alters (40-59 Jahre) wurde eine strenge Assoziation zwischen dem Hämatokritwert und dem Rauchen unabhängig von anderen Risikofaktoren gefunden (Wannamethee et al., 1994). Im MONICA-Projekt Augsburg war der Hämatokritwert nur bei den weiblichen Rauchern signifikant erhöht. Bei den männlichen Rauchern war die Differenz nicht statistisch signifikant (Ernst et al., 1988b). In der Edinburgh Artery Study, in der 1592 Männer und Frauen untersucht wurden, war Rauchen assoziiert mit erhöhter Blutviskosität und Plasmafibrinogen (Price et al., 1999). Der Mechanismus, vermittels den chronisches Rauchen die rote Blutzellzahl erhöht, ist derzeit noch nicht gänzlich geklärt. Eine Hypothese besagt, daß der Anstieg bedingt ist durch die Umwandlung von Hämoglobin zu funktionell inaktivem Carboxyhämoglobin. Eine Verschlechterung des Sauerstofftransports führt zu einem Anstieg des Erythropoetinwertes und mehr rote Blutkörperchen werden im Knochenmark gebildet (Ernst, 1995).

Die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung zeigten identische mittlere Plasmaviskositätswerte bei den Rauchern und Nichtrauchern (1,29 mPas). Dieses Untersuchungsergebnis steht nicht im Einklang mit den Ergebnissen des MONICA-Projekts (Ernst et al., 1988b). Bei den männlichen Rauchern fand sich eine positive Korrelation zwischen der Plasmaviskosität und der Anzahl bzw. Dauer des Zigarettenkonsums. Diese Veränderung war reversibel innerhalb von drei Monaten nach Einstellung des Rauchens. Bei den Frauen wurde keine analoge statistisch signifikante Veränderung beobachtet. Sowohl bei den männlichen, als auch bei den weiblichen Rauchern war ein altersabhängiger Anstieg der Viskositätswerte zu verzeichnen, der bei den Nichtrauchern fehlte. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, daß die Dauer des Zigarettenkonsums eine nicht unbeträchtliche Rolle spielt. Signifikante Effekte auf die Plasmaviskosität könnte auch durch den Anstieg des Fibrinogens, welches das Rauchen begleitet, hervorgerufen werden (Ernst, 1995). Ein anderer Einflußfaktor auf die Plasmaviskosität kann die durch das langjährige Rauchen bedingte chronische Bronchitis sein.


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Hier steigt die Plasmaviskosität deutlich an, da die Konzentration von Entzündungseiweißen wie Fibrinogen, alpha2-Makroglobulin und Coeruloplasmin ansteigen (Kiesewetter et al., 1991).

Rauchen ist ein potenter Trigger für die Freisetzung von Cytokinen, welche den Fibrinogenwert erhöhen (Folsom, 1999). Epidemiologische und klinische Daten zeigen, daß der Fibrinogenspiegel bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern signifikant erhöht ist (Kannel et al., 1987b). In der vorliegenden Untersuchung war der mittlere Fibrinogenwert bei den Rauchern nur marginal höher (3,40 g/l), als bei den Nichtrauchern (3,21 g/l). Auch wenn der Unterschied, möglicherweise bedingt durch die geringe Fallzahl, statistisch nicht signifikant war, könnte der vorliegende Befund das Ergebnis der Framingham-Studie widerspiegeln (Kannel, 1987b). In dieser Studie stellt sowohl das Rauchen, als auch das Fibrinogen in der Querschnittsanalyse unabhängige Risikofaktoren dar. Interessant ist hierbei die prädiktive Aussagekraft des Fibrinogens. Nachdem Fibrinogen zum multivaratem Modell hinzugefügt wurde, wies das Rauchen als Prädiktor keine statistische Signifikanz mehr auf. Chronisches Rauchen induziert einen durchschnittlichen Fibrinogenanstieg von rund 10% (Ernst, 1995). Das entspricht auch den Beobachtungen von Folsom (1999), der bei rauchenden Männern einen 0,3-0,5 g/l höheren Fibrinogenspiegel fand. In der Framinghamstudie stieg der altersadjustierte Fibrinogenwert mit der Anzahl der täglich gerauchten Zigaretten bei Männern und Frauen (Kannel et al. 1987b). Exraucher wiesen einen ähnlichen Wert wie Nichtraucher auf, was einen direkt reversiblen Effekt impliziert (Kannel et al., 1987b). Folsom (1999) beobachtete, daß nach Einstellung des Rauchens zwar der hohe Fibrinogenspiegel initial abfällt, aber trotzdem im Vergleich zu Nichtrauchern noch für die nächsten 5 Jahre erhöht bleibt.

5.2.3 Hypertonus

Die Daten meiner Studie zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied der mittleren Hämatokritwerte der Hypertoniker (Hk=43%) im Vergleich zu den Normotonikern (Hk=0,42%), wenngleich der mittlere Hämatokritwert der Hypertoniker marginal etwas höher erschien. Diese Beobachtungen könnten


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Ergebnisse größerer Untersuchungen widerspiegeln. So wurde ein Zusammenhang zwischen arteriellem Bluthochdruck und dem mittleren Hämatokritwert sowohl in der British Regional Heart Study (Wannamethee et al., 1994), als auch in der Aachen-Studie (Siebel, 1990) beschrieben. Daß meine Ergebnisse keine statistisch signifikante Differenz ergab, ist möglicherweise bedingt durch die geringe Fallzahl. In diesem Zusammenhang ist es interessant, daß in einer größeren epidemiologischen Untersuchung, dem MONICA-Projekt, ebenfalls keine Korrelation des Blutdrucks mit dem mittleren Hämoglobinwert einer Totalpopulation gefunden wurde (Koenig et al., 1991).

In der vorliegenden Untersuchung waren die mittleren Plasmaviskositätswerte der Hypertoniker (1,29 mPas) marginal höher, als diejenigen der Normotoniker (1,26 mPas). Dieser Unterschied war, möglicherweise bedingt durch die geringe Fallzahl, statistisch nicht signifikant. Er könnte jedoch die Ergebnisse anderer Studien widerspiegeln. In der Aachen-Studie ergaben sich signifikant höhere Plasmaviskositätswerte für die Hypertoniker im Vergleich zu den Normotonikern (Siebel, 1990). Auch im MONICA-Projekt (Koenig et al.,1991) waren die Plasmaviskositätswerte bei unbehandelten Hypertonikern beiderlei Geschlechts signifikant höher als bei Normotonikern. Letcher et al. (1981) untersuchten in einer klinischen Studie die Blut-und Plasmaviskosität, sowie Fibrinogen in einer Gruppe von 49 unbehandelten Hypertonikern im Vergleich zu einer altersgleichen Kontrollgruppe. Die Blutviskosität korrelierte signifikant mit dem Blutdruck. Diese Korrelation wurde hervorgerufen sowohl durch die erhöhte Plasmaviskosität, als auch durch den erhöhten Hämatokritwert.

In der vorliegenden Untersuchung ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen dem mittleren Fibrinogenwert der Hypertoniker (3,23 g/l) und dem der Normotoniker (3,43 g/l). Diese Beobachtung stimmt nicht mit den Ergebnissen anderer Untersuchungen überein. Letcher et al. (1981) fanden bei Hypertoniepatienten erhöhtes Fibrinogen. Ähnliche Ergebnisse wurden kürzlich aus der ARIC-Studie (Atherosclerosis Risk In Communities Study) berichtet. In dieser Studie wurden 7884 Männer und Frauen im Alter zwischen 45-64 Jahre über 6 Jahre nachbeobachtet. Ein hoher Plasmafibrinogenspiegel war assoziert mit einer ansteigenden Inzidenz von Hyper


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tonie bei Männern, aber nicht bei Frauen (Folsom et al., 1998). Die Diskrepanz der Ergebnisse könnte auf die geringe Fallzahl der untersuchten Patienten zurückzuführen sein. Andererseits ist zu bedenken, daß Fibrinogen ein Akutphasenprotein ist und deutlichen Schwankungen unterworfen ist. Weiterhin können das Geschlecht und die schon im Punkt 5.1.3 beschriebenen Einflußgrößen als Störeffekt wirken.

5.2.4 Diabetes mellitus

Diabetes mellitus, insbesondere wenn schlecht eingestellt, ist regelmäßig mit Hyperviskosität assoziiert. Le Devehat et al. (1996) fanden heraus, daß eine schlechte Insulineinstellung bei Diabetikern mit einem höheren Plasmaviskositäts- und Fibrinogenspiegel assoziiert ist. Dieses war nach Normalisierung der Hyperglykämie reversibel. Eine gute Blutzuckereinstellung bewirkt auch bei Kindern eine Verbesserung der Fließeigenschaften (Koscielny et al., 1998). Brun et al. (1993) untersuchten 101 Probanden und stellten fest, daß die Höhe des Basalinsulins mit der Blutviskosität korreliert. Befunde bezüglich der Fibrinogenspiegel bei Diabetikern sind zum Teil widersprüchlich. In der Untersuchung von Brun et al. (1993) bestand keine Korrelation zwischen dem Fibrinogen und dem Basalinsulin. Fasching et al. (1995) fanden dagegen signifikant erhöhte Fibrinogenwerte mit zunehmender Verschlechterung der metabolischen Kontrolle. Es fanden sich keine signifikanten Differenzen bezüglich der Plasmaviskosität zwischen den Gruppen, die sich durch den Grad ihrer metabolischen Kontrolle unterschieden. In der vorliegenden Untersuchung wurden keine statistisch signifikanten Differenzen der hämorheologischen Parameter Hämatokrit, Plasmaviskosität und Fibrinogen zwischen den Diabetikern und Nichtdiabetikern festgestellt. Bezüglich der Plasmaviskosität entspricht das vorliegende Ergebnis dem Ergebnis der Arbeitsgruppe von Fasching et al. (1995). Die übrigen zur obengenannter Untersuchung von Fasching et al. (1995) diskrepanten Befunde könnten durch die geringe Fallzahl des untersuchten Patientenkollektives bedingt sein. Eine alternative Erklärung wäre aber auch, daß bei guter metabolischer Kontrolle keine Veränderungen hämorheologischer Parameter zu erwarten sind (Le Devehat


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et al., 1996; Koscielny et al., 1998). Veränderungen der Fließfähigkeit findet man häufiger bei Diabetikern mit manifester Makro-und Mikroangiopathie (Fasching et al.,1995). Die widersprüchlichen Daten, die in der Literatur gefunden wurden, könnte man somit durch die differenten Patientenkollektive, welche untersucht wurden, erklären (Fasching et al. 1995).

5.3 Änderungen im Verlauf der AHB

5.3.1 Änderung hämorheologischer Parameter

5.3.1.1 Hämatokrit

Im Verlauf der Rehabilitation reduzierte sich der mittlere Hämatokritwert im Gesamtkollektiv statistisch signifikant von 43% auf 42% (p<0,001). Die Differenz erscheint gering, ist aber in Anbetracht der Tatsache, daß es sich bei dem Vergleich immer um Werte der gleichen Patienten handelt, trotzdem signifikant. In der Untersuchung von Myrtek et al. (1978) wurden 190 Patienten zu Beginn und am Ende eines vierwöchigen Heilverfahrens untersucht. In der Gesamtgruppe änderte sich hierbei das Hämoglobin nicht, aber es trat eine interessante Wechselwirkung auf. Bei der Aufnahmeuntersuchung wiesen die Infarktpatienten den niedrigsten Wert auf im Vergleich zu den anderen zwei Gruppen (Gruppe mit Angina pectoris und Gruppe mit funktionellen Herzbeschwerden). Im Verlauf des Heilverfahrens bestand eine Tendenz zur Erhöhung des Hämoglobingehaltes bei den Infarktpatienten und eine Tendenz zur Erniedrigung in den übrigen Gruppen. Die Ergebnisse der hier vorliegenden Untersuchung stimmen nicht mit dem Ergebnis obengenannter Untersuchung überein. Es sind keine Unterschiede zwischen den Untergruppen vorhanden und die Verläufe sind ähnlich. Ursache für die Diskrepanz kann zum einen das unterschiedliche Sudiendesign sein. Zum anderen sind die Bedingungen einer Rehabilitation nicht uniform und viele Einflußfaktoren könnten auf den Hämatokrit- bzw Hämoglobinwert wirken. So beschreibt Brun et al. (1998) als Mittelzeiteffekt regelmäßiger körperlicher Aktivität eine Verringerung des Hämatokritwertes. Diese Beobachtung könnte die hier vorliegende Hämatokritwerterniedrigung


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erklären. Andere Einflußgrößen könnten zum Beispiel der Blutdruck und das Gewicht sein. Das heißt, die in dieser Untersuchung beschriebene Blutdrucksenkung und Gewichtsreduktion könnten einen direkten Effekt auf den Hämatokritwert gehabt haben. Näheres dazu wird im Kapitel 5.4. beschrieben.

5.3.1.2 Plasmaviskosität und Fibrinogen

Der Vergleich der Werte vor und nach AHB ergab eine signifikante (p<0,001) Verringerung der Plasmaviskosität von 1,29 mPas auf 1,26 mPas. Diese Differenz erscheint ebenfalls gering. Die rein mathematisch begründete statistische Signifikanz hat wie beim Hämatokrit keine bedeutsame klinische Relevanz. Das heißt, es ist zwar anzunehmen, daß sich durch die Verringerung des Hämatokrit und der Plasmaviskostät die Fließeigenschaften verbessern, trotzdem hat dieses Ergebnis wegen der minimalen Effektgröße keine größere Bedeutung.

Beim Fibrinogen zeigten sich keine statistisch signifikanten Veränderungen. Da der Fibrinogenspiegel eine wesentliche Determinante der Plasmaviskosität darstellt, hätte man ebenfalls eine Verringerung dieses Wertes erwartet. Eine Erklärung für diese Diskrepanz wäre, daß der methodische Fehler bei der Bestimmung des Fibrinogenspiegels relativ groß ist. Es könnte aber auch postuliert werden, daß andere Makroproteine sich gegenläufig zum Fibrinogen verändert haben, so daß in der Summe eine Veränderung der Plasmaviskosität resultierte.

Eine möglicherweise wichtige Einflußgröße auf die Blutfluidität könnte die während der AHB regelmäßig durchgeführte körperliche Aktivität sein. Brun et al. (1998) beschreiben, daß nach regelmäßig körperlichem Training mittelfristig eine Expansion des Plasmavolumens stattfindet. Dies geht zwangsläufig auch mit einer Verringerung der Plasmaviskosität einher (Brun et al., 1998). Auch andere Untersuchungen bestätigen bei Ausdauersportlern eine geringere Plasmaviskosität (Kiesewetter et al., 1993) und Fibrinogen (Löllgen et al. 1998). Diese Mechanismen könnten die hier beschriebenen Ergebnisse erklären. In einer epidemiologisch angelegten Querschnittsstudie des MONICA-Projekts (Koenig et al., 1997), wurde eine repräsentative


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Stichprobe bezüglich ihrer Angaben zur regelmäßig körperlichen Freizeitaktivität untersucht. Es zeigte sich, daß die Plasmaviskosität um so niedriger war, je höher der Aktivitätsgrad angegeben worden war. In der ARIC-Studie (Folsom et al., 1992) ergaben sich ähnliche Ergebnisse. Die multivariate Analyse dieser Daten demonstrierte eine signifikante inverse Korrelation zwischen regelmäßiger körperlicher Aktivität und dem Fibrinogen.

Es gilt zu bedenken, daß die AHB eine komplexe Intervention darstellt. Unter anderem spielen folgende Faktoren eine Rolle. Ernährungsumstellung, Gewichtsreduktion, Raucherentwöhnung, Blutdruckreduktion (Kiesewetter et al., 1994), Diabeteseinstellung, Cholesterinwertsenkung (Leschke et al., 1989,. Diese Faktoren sind ohne Ausnahme auch rheologisch bedeutsam. Eine ausführlichere Stellungnahme findet sich im Kapitel 5.4.

5.3.2 Änderungen klassisch kardiovaskulärer Risikofaktoren

5.3.2.1 Blutdruck

Die Blutdruckwerte konnten in der vorliegenden Studie im Mittel von 140/86 mmHg auf 124/76 mmHg statistisch signifikant (p<0,001) gesenkt werden. Im Durchschnitt verringerte sich somit der systolische Wert um 15 mmHg und der diastolische Wert um 10 mmHg. Das Ergebnis dieser Untersuchung bestätigt Ergebnisse vergleichbarer Untersuchungen. Winterfeld et al. (1997) untersuchten den Einfluß einer aktiven stationären Frührehabilitation auf den Blutdruck bei 35 männlichen Patienten mit koronarer Herzkrankheit und fanden eine statistisch signifikante Reduktion des Ruheblutdrucks systolisch im Mittel um 7 mmHg und diastolisch im Mittel um 5 mmHg. Eine andere Untersuchung an 203 Patienten, die sich einer vierwöchigen kardiovaskulären Behandlung mit niedrigdosierter Bewegungstherapie unterzogen, ergab eine statistisch signifikante systolische Blutdrucksenkung von durchschnittlich 160 mmHg auf 147 mmHg (Biermann, 1984). Eine Pilotstudie an 154 Patienten untersuchte die Auswirkung von Rehabilitationsmaßnahmen auf die Risikofaktoren (Deeg et al., 1993). In dieser Studie konnte in der Gruppe mit den höchsten Blutdruckwerten eine signifikante Reduktion des systolischen Blutdrucks nach vierwöchiger


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Rehabilitation, aber auch noch nach einem Jahr beobachtet werden. Ursächlich könnte die reguläre Bewegungstherapie während AHB einen günstigen Einfluß auf den Blutdruck ausüben. So ist in zahlreichen Studien eine blutdrucksenkende Wirkung durch Ausdauertraining bei Hypertonikern beschrieben (Jennings, 1995; Puddey et al., 1995; Miller et al., 1997). Aber auch andere Einflußfaktoren könnten wirksam sein. So ist es zum Beispiel durch hydrotherapeutische Maßnahmen möglich, die peripheren Kreislaufwiderstände zu senken und damit eine Verminderung des Blutdrucks zu erreichen (Biermann,1984). Ebenso wird sich eine Gewichtsreduktion in einer Blutdrucksenkung niederschlagen (siehe unten). Eine weitere Einflußgröße könnte die Dosisanpassung bereits begonnener blutdrucksenkender Medikation sein. Zu Beginn der AHB wiesen das Gesamtkollektiv der Patienten einen Durchschnittsblutdruckwert im (oberen) Normbereich auf und dennoch optimierte sich der Blutdruck während der AHB. Dieses kann nur von Vorteil sein, denn in einer größeren multizentrisch angelegten Studie, der EUROASPIRE-Studie (European Action On Secondary Prevention by Intervention to Reduce Events), wurde berichtet, daß der Erfolg einer Rehabehandlung nicht anhält und der Blutdruck unter häuslichen Bedingungen oder im Berufsalltag wieder ansteigt. In dieser Studie hatten durchschnittlich 20 Monate nach Klinikeinweisung und anschließender AHB 50% der nachuntersuchten Patienten einen systolischen Blutdruck über 140 mmHg und 24,8 % einen diastolischen Blutdruck über 90 mmHg ( Enbergs et al., 1997).

5.3.2.2 Gewicht

Im Gesamtkollektiv konnte eine mäßiggradige, jedoch statistisch signifikante Gewichtsreduktion (BMI im Mittel von 28,9 kg/m² auf 28,4 kg/m²; p<0,001) während der AHB erzielt werden. Dieses Ergebnis bestätigt Ergebnisse anderer vergleichbarer Untersuchungen. In einer Studie von Lavie et al. (1996) wurden 116 adipöse Patienten (mittlere BMI= 31,2 kg/m²) und 198 normalgewichtige Patienten (mittlere BMI=24,6 kg/m²) vor und nach kardiologischer AHB mit Bewegungstherapie untersucht. Die Erniedrigung des BMI nach AHB war in der adipösen Gruppe statistisch signifikant. Die Gewichtsreduktion kann sowohl durch Ernährungsumstellung, als auch durch


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körperliche Aktivität oder durch beide Faktoren zusammen hervorgerufen werden. So beschreibt eine weitere Studie eine Summation der Therapieeffekte. Svendsen et al. (1993) untersuchten 121 gesunde übergewichtige postmenopausale Frauen, die in drei Gruppen eingeteilt waren. Eine Kontrollgruppe, eine Gruppe mit 4.200 KJ/d Diät und eine Gruppe mit der gleichen Diät in Kombination mit anaeroben und aeroben Training. Nach 12 wöchiger Intervention hatte sich in den Interventionsgruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe das Gewicht signifikant reduziert. Am deutlichsten reduzierte sich dabei das Gewicht in der Sport-und Diätgruppe.

5.3.2.3 Gesamtcholesterin

Die Untersuchung des mittleren Gesamtcholesterins ergab eine statistisch signifikante (p<0,001) Reduktion von 6.03 mmol/l (233.4 mg/ dl) auf 5,00 mmol/l (193.5 mg/dl). Die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin empfiehlt zur Sekundärprävention einen Gesamtcholesterinwert unter 5,5 mmol/l (210 mg/dl) (Classen et al., 1996). Dieses Ziel konnte somit bei den Patienten der vorliegenden Untersuchung erreicht werden. Das Ergebnis der hier vorliegenden Untersuchung bestätigt Vorbefunde von anderen Arbeitsgruppen (Myrtek et al. 1978; Biermann, 1984; Deeg et al. 1993). Die Analyse der Untersuchungsbefunde von Myrtek et al (1978) zeigte, daß vor allem die Gewichtsabnahme mit einer Senkung der Blutfettwerte einhergeht. Die körperliche Aktivität erlangt in Kombination mit Diät eine nicht unbeträchtliche Bedeutung. In der Studie von Svendsen et al. (1993) sank das Gesamtcholesterin in der Diät und Sportgruppe statistisch signifikant mehr, als in der alleinigen Diätgruppe.

Die Mechanismen der Beeinflussung des Lipidstoffwechsels durch körperliche Aktivität sind primär in der Veränderung der Struktur und der Enzymaktivität der Muskelzellen durch Ausdauerbelastung oder Training zu suchen (Biermann, 1984). In der hier vorliegenden Untersuchung könnten mögliche Einflußfaktoren auf das Gesamtcholesterin nicht nur die Ernährungsumstellung und körperliche Aktivität sein, sondern auch die Dosisanpassung bereits begonnenner cholesterinsenkender Therapie. Sicherlich spielen alle genannten Faktoren eine Rolle, und die


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Therapieeffekte summieren sich. Zu diesem Schluß kommen die Arbeitsgruppen von Verges et al. (1998) und Halle et al. (1997). Verges et al. (1998) zeigten, daß eine umfassende kardiologische Rehabilitation einer alleinigen Behandlung mit lipidsenkenden Medikamenten vorzuziehen ist. Auch Halle et al. (1997) bestätigten, daß eine alleinige medikamentöse Therapie der multifaktoriellen Genese der Arteriosklerose nicht gerecht wird.


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5.4 Assoziationen zwischen kardiovaskulären Risikofaktoren und hämorheologischen Variblen

Die Auswertung ergab drei statistisch signifikante Korrelationen, die im folgenden diskutiert werden.

In der vorliegenden Untersuchung wurde eine schwache, aber signifikante Korrelation zwischen der mittleren systolischen Blutdruckänderung und der mittleren Hämatokritwertänderung (r=0,309, p=0,013) gefunden. Einige Forschungsergebnisse sprechen dafür, daß es bei Bluthochdruck zu einem relativen Anstieg des Hämatokrit oder zur Reduktion des Plasmavolumens kommt (Siebel, 1990; Wannamethee et al., 1994; Ajmani, 1997). Eine Hyperviskosität des Blutes könnte den Blutdruck durch einen Anstieg des peripheren Widerstandes steigern (Folsom et al., 1998). Umgekehrt könnte eine Blutviskositätserniedrigung zur Blutdruckerniedrigung führen. Dieser Pathomechanismus könnte das hier vorliegende Untersuchungsergebnis erklären. Vergleichbare Untersuchungen, die hämorheologische Meßgrößen in Beziehung zur Blutdruckänderung über einen bestimmten Zeitraum analysieren, sind rar. Diesbezügliche Untersuchungen unter den Bedingungen einer kardiologischen AHB hat der Autor nicht gefunden. In anderen Studien wurden Änderungen hämorheologischer Meßgrößen unter antihypertensiver Therapie untersucht. In der Untersuchung von Muravov et al. (1998) wurden zwei Gruppen mit jeweils 22 Patienten unter dreiwöchiger Therapie mit Antihypertensiva (ACE-Inhibitor versus Ca-Antagonist) miteinander verglichen. In beiden Gruppen konnte der Blutdruck statistisch signifikant gesenkt werden. Gleichzeitig erfolgte eine statistisch signifikante Reduzierung des Hämatokrit und der Plasmaviskosität. Letztere ging parallel mit der Verminderung des Fibrinogens einher. Dieses Untersuchungsergebnis stimmt bezüglich des Hämatokrit mit der vorliegenden Untersuchung überein. Eine andere im crossover Design konzipierten plazebokontrollierten Studie mit Felodipin an 100 Hypertonikern im WHO-Stadium I ergab neben einer Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks um jeweils 10% eine signifikante Reduktion der Plasmaviskosität (Kiesewetter et al.,1994). Eine statistisch signifikante Reduktion des Hämatokritwertes wurde hierbei nicht beobachtet. Die


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Arbeitsgruppe führt die Erniedrigung der Plasmaviskosität auf den Einstrom von Flüssigkeit in die erweiterten Gefäße zurück. In der vorliegenden Untersuchung wurden keine statistisch signifikanten Korrelationen zwischen der Blutdruckänderung und der Plasmaviskositätsänderung bzw Fibrinogenwertsänderung gefunden. Die z.T. widersprüchlichen Ergebnisse sind möglicherweise zurückzuführen auf das jeweils unterschiedlich ausgerichtete Studiendesign und auf die Differenzen bezüglich der antihypertensiven Therapie. In der vorliegenden Studie sind die Fallzahlen sehr gering, so daß man die Ergebnisse nur mit Vorsicht interpretieren kann. Weiterhin muß betont werden, daß Korrelationen keinen kausalen Zusammenhang beweisen. Auch wenn Literaturaten keinen Zweifel an der Existenz hämorheologischer Veränderungen bei der essentiellen Hypertonie lassen, so bleibt die Ursachen-Wirkungs-Beziehung dennoch unklar. Möglicherweise ist die periphere Vasokonstriktion bei der Hypertonie ein Grundphänomen, das sowohl die Druckerhöhung als auch die Hämokonzentration verursacht (Ernst, 1989).

In meiner Untersuchung wurde ferner eine schwache positive Korrelation zwischen der mittleren BMI-Änderung und mittleren Hämatokritwertänderung beobachtet (r=0,28; p=0,02). Dieses Ergebnis stimmt mit einigen Ergebnissen vergleichbarer Untersuchungen überein. Brun et al. (1993) fanden bei 38 Übergewichtigen (BMI 25-30 kg/m²) und 22 stark Übergewichtigen (BMI>31kg/m²) im Vergleich zu Normalgewichtigen einen statistisch signifikant höheren Hämatokritwert. In der Untersuchung von Poggi et al. (1994) wurde nach 3 Monaten Diät bei 34 übergewichtigen gesunden Probanden (Ausgangs-BMI>30 kg/m²), neben einer statistisch signifikanten Gewichtsreduktion, eine statistisch signifikante Hämatokritwerterniedrigung beobachtet. Es gibt aber auch eine Untersuchung, in der eine Gewichtreduktion keinen Effekt auf den Hämatokritwert hat. Craveri et al. (1992) untersuchte 25 adipöse Kinder, die sich einer hypokalorischen Diät unterzogen und fanden nach zwei Monaten keine statistisch signifikante Veränderung des Hämatokrit. Wahrscheinlich ist die Inkonsistenz der Ergebnisse auf eine Anzahl methodischer Differenzen zurückzuführen. Fehlende Kontrolle anderer Einflußgrößen und Risikofaktoren sind mögliche Erklärungen (Juhan-Vague et al.; 1999). Die


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Vergleichbarkeit der Ergebnisse ist dadurch erschwert, daß in den einzelnen Untersuchungen die Anzahl der Patienten, die Dauer der Untersuchung, der Grad der Gewichtabnahme und nicht zuletzt das Alter und die Geschlechtsverteilung unterschiedlich sind. Bislang ist nur gesichert, daß eine Gewichtsreduktion, selbst wenn sie nur ein bescheidenes Ausmaß erreicht, die wichtigsten Risikofaktoren wie Hypertonie, Dyslipidämie, Typ 2 Diabetes und gestörte Fibrinolyseparameter günstig beeinflußt (Hauner, 1995).

In dieser Untersuchung wurde eine weitere statistisch signifikante Korrelation zwischen der mittleren Gesamtcholesterinwertänderung und der mittleren Plasmaviskositätswertänderung gefunden (r=0,31; p=0,013). Auch wenn diese Korrelation nur schwach ausgeprägt ist, könnte dieses Untersuchungsergebnis Ergebnisse anderer größerer Studien widerspiegeln. In der Aachen-Studie (Jung et al., 1992) wurde der Einfluß der Proteine und Lipoproteine auf die Plasmaviskosität untersucht. Die 2821 Teilnehmer beiderlei Geschlechts im Alter zwischen 45-65 Jahren zeigten eine positive Assoziation (r=0,35; p=0,0001) zwischen der Plasmaviskosität und dem Gesamtcholesterin. Auch im MONICA-Projekt (Koenig et al., 1992) wurde die Relation zwischen Determinanten der Blutrheologie und verschiedenen Lipidparametern in einer repräsentativen Zufallsstichprobe der Bevölkerung im Alter zwischen 25-64 Jahre untersucht. Die Plasmaviskosität zeigte bei beiden Geschlechtern eine lineare positive Assoziation mit dem Gesamtcholesterin. In einer klinischen Untersuchung von Leschke et al. (1989), normalisierten sich erhöhte Plasmaviskositätswerte von 35 Patienten durch medikamentöse Cholesterinwertsenkung. Das Gesamtcholesterin hat einen wesentlich größerern Einfluß auf die Plasmaviskosität, als das Fibrinogen auf die Plasmaviskostät (Eterovic et al., 1995). Zusammenfassend läßt sich an dieser Stelle festhalten, daß Hyperlipidämiker ein gestörtes hämorheologisches Profil haben, was sich nicht nur in erhöhte Werte für die Plasmaviskosität, sondern auch für das Fibrinogen (Thompson, 1995) zeigt. Die Stärke der positiven Assoziation zwischen bestimmten Lipoproteinen und der Plasmaviskosität ist offenbar abhängig von der Art der Lipoproteinpartikel.


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5. 5. Methodenkritik

Aus ethischen Gründen ließ das Studienprotokoll keine prospektive Aufteilung der Patienten in verschiedene Interventionsgruppen zu. Da ein wesentliches Ziel der Rehabilitationsbehandlung die optimale medikamentöse Dauereinstellung ist, wurde den Patienten kein notwendiges Medikament vorenthalten. Überwiegend hieraus resultiert die hohe Zahl der aus der Studie ausgeschlossenen Patienten. Bei allen weitergeführten 64 Patienten wurde die Medikamentendosis dem jeweils individuell unterschiedlichem Bedarf angepasst. Es ist anzunehmen daß die Medikamentenwirkung einen bedeutsamen Einfluß sowohl auf die Risikofaktoren, als auch auf die Blutfließeigenschaften hat. Demnach stellt sich die Frage, ob die AHB-Maßnahmen (wie körperliche Aktivität und Ernährungsumstellung) im Vergleich zur Medikamenteneinnahme eine nur marginale Rolle spielt. Um diese Frage zu klären, ist ein Patientenkollektiv, bei welchem die Medikamentenart und Dosis nicht verändert wird, notwendig. Dieses ist aus ethischer Sicht nicht möglich und würde einen sehr wichtigen Bestandteil der Rehabilitationsmaßnahmen ignorieren. Aus diesem Grunde kann leider nicht unterschieden werden, ob die Rehabilitationsmaßnahmen oder die Änderung der Medikamentendosis die rheologischen Parameter beeinflussen.

Interessant wären in diesem Zusammenhang die Fragen, ob eine ambulante Rehabilitation den gleichen Effekt hat oder ob eine alleinige medikamentöse Therapie auch ausreichend ist. Diese aus ökonomischer Sicht sehr sinnvolle Fragestellung beinhaltet den Wirksamkeitsnachweis einer stationären Rehabilitation. Dazu müssen mehr Patientengruppen mit unterschiedlichen oder nicht erfolgten Rehabilitationsmaßnahmen über einen längeren Zeitraum beobachtet und miteinander verglichen werden. Diesen Wirksamkeitsnachweis zu erbringen, war nicht Ziel dieser Untersuchung.

Die relativ niedrige Fallzahl der vorliegenden Untersuchung bedeutet, daß die Daten mit Vorsicht zu interpretieren sind. Es ist denkbar, daß ein großer Fehler zweiter Art vorliegt, d.h. daß es zum Beispiel eine Abhängigkeit vom Rauchen gibt, aber nicht gesehen wird, weil die Fallzahl zu niedrig ist. Desweiteren verhindert die kleine Fallzahl eine multivariate Analyse, da die


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Gruppen dann verschwindend klein werden würden. Deshalb wurde auf eine Fehleradjustierung verzichtet und eine bivariate Analyse zur statistischen Auswertung genutzt. In dieser Analyse wurden nacheinander das Vorhandensein einer KHK oder anderer Risikofaktoren auf den Einfluß der Veränderung hämorheologischer Parameter untersucht. Da die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung zum größten Teil mit den Literaturdaten konkordant sind, ist es sogar wahrscheinlich, daß die hier präsentierten Daten nicht auf Artefakte beruhen, sondern echte pathophysiologische Zusammenhänge beschreiben.

Es gibt weitere Einflußfaktoren die einerseits nicht erkannt und andererseits nicht berücksichtigt wurden. Nicht zu beeinflussen waren u.a. Freizeitaktivitäten der Patienten (z.B. fettreiches Essen), die einen deutlichen Einfluß auf die Blutfließeigenschaften ausüben. Andere nicht zu beeinflussende Störfaktoren sind z.B. saisonale Variationen, die einen Einfluß auf den Fibrinogenspiegel haben. So sind höhere Fibrinogenkonzentrationen im Zusammenhang gehäufter respiratorischer Infekte im Winter zu beobachten (Khaw et al., 1995). Da als Ausschlußkriterium akute respiratorische Infekte galten, konnte dieser Störfaktor weitestgehend vermieden werden. Allerdings erstreckt sich die Rekrutierung der Patienten in dieser Studie über die Herbst-und Wintermonate, so daß hier höhere Werte als in den Sommermonaten vorliegen könnten. Chronische Infekte, hervorgerufen durch Heliobacter pylori oder Chlamydia pneumoniae, führen ebenfalls zur Fibrinogenwerterhöhung (Folsom, 1999) und sind hier nicht berücksichtigt.

Bei beiden Geschlechtern korreliert das Fibrinogen signifikant und direkt mit dem Lebensalter; bei den Frauen ab der 5. und bei den Männern ab der 6. Lebensdekade (Kienast et al., 1991). Nach Folsom (1999) steigt die Fibrinogenkonzentration pro Lebensdekade um 0,1-0,2 g/l. In dieser Untersuchung wurden die Patienten zwar mit einer großen Altersspanne rekrutiert, aber 94%der Patienten befanden sich im Alter zwischen 40-69 Jahre, so daß man diese Einflußgröße sicherlich vernachlässigen könnte.


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Die Blutviskosität unterliegt einer zirkadianen Rhythmik (Ehrly und Jung, 1973), deren Fehler man durch eine standardisierte Blutabname in den frühen Morgenstunden minimiert.

Ferner sind grundlegendere Überlegungen im Zusammenhang mit der Methodenkritik relevant. So ist die Kausalität bezüglich der Zusammenhänge zwischen Risikofaktoren der Arteriosklerose und rheologischer Meßgrößen für die meisten Variablen nicht hinreichend bewiesen. Diesen Beweis anzutreten ist schwierig. Querschnittsvergleiche führen hier allein nicht weiter. Notwendig sind vielmehr Längsschnittstudien und (wenn möglich) kontrollierte Interventionsstudien. In derartigen Interventionsstudien sollte eine rheologische Variable durch eine geeignete medizinische Intervention verändert und dann das Ergebnis bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse dokumentiert werden. Diese Überlegungen mögen theoretisch korrekt sein, praktisch stoßen sie jedoch auf größte Schwierigkeiten. So existieren z.B. keine medizinische Interventionen die singulär nur einen rheologischen Parameter modifizieren. Solange dies nicht zur Verfügung steht wird es schwer fallen, die in dieser und vielen anderen Studien erstellten Ergebnisse in ein klares, belegbares pathophysiologisches Konzept so einzuordnen, daß die Zusammenhänge eindeutig interpretierbar sind.


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Fri Mar 16 17:10:29 2001