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1  Einleitung

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit dem akuten Atemnotsyndrom ARDS (acute respiratory distress syndrome), das sich durch eine akute respiratorische Insuffizienz nicht kardialer Genese auszeichnet. Zunächst werden allgemeine Merkmale dieser schweren Erkrankung aufgeführt und die heute gängigen Behandlungsverfahren erläutert. Danach wird auf die Behandlungsmethode mit intrapulmonarem Perfluorocarbon (PFC) eingegangen, welches in dieser experimentellen Studie verwandt wird.

1.1 Allgemeine Aspekte

Der folgende Teil der Arbeit behandelt die heutige Definition des ARDS sowie dessen Entstehung und Verbreitung.

1.1.1 Definition des ARDS

Ashbaugh,et al. beschrieben 1967 als erste das akute Lungenversagen als ein nicht kardiales Lungenödem mit hohem intrapulmonalem Rechts-Links-Shunt, Hypoxämie, verminderter Compliance der Lunge, pulmonaler Hypertonie und bilateralen Infiltraten im Röntgenbild des Thorax (Ashbaugh, et al. 1967). 1994 wurde dann in der „American-European Consensus Conference on ARDS“ bei der Definition dieser Erkrankung die akute Lungenschädigung (acute lung injury, ALI) vom ARDS unterschieden. Das ALI unterscheidet sich vom ARDS definitionsgemäß im Grad der Oxygenierungsstörung, wobei der gewählte positive endexspiratorische Druck (PEEP) unter Beatmung nicht betrachtet wird. Für das ALI gilt ein Oxygenierungsindex (PaO2/FiO2) von ≤ 300 mmHg, wohingegen der Index beim ARDS ≤ 200 mmHg liegt (Bernard, et al. 1994). Beiden gemein ist eine akut auftretende bilaterale Lungeninfiltration mit einem pulmonalarteriellen Verschlussdruck ≤ 18 mmHg, sofern eine Messung vorgenommen wurde, oder aber es liegt kein klinischer Hinweis auf eine linksatriale Hypertension vor.

1.1.2 Epidemiologie des ARDS

Das ARDS ist eine seltene Erkrankung. Dies zeigt sich deutlich an der weltweit aufgezeichneten Inzidenz. Auf Berlin bezogen ergibt sich eine Zahl von 3 Fällen pro 100.000 Einwohner und Jahr (Lewandowski,et al. 1995). Für die skandinavischen Länder Schweden, Dänemark und Island wird die Zahl der Fälle mit 13,5 pro 100.000 Einwohner und Jahr angegeben (Luhr, et al. 1999). In drei Territorien Australiens geben Bersten, et al. 28 Fälle auf 100.000 Einwohner an (Bersten, et al. 2002). In einer Kohortenstudie wird die Inzidenz von ALI in einem Zeitraum von 1969 bis 1999 in den USA mit 22,4 auf 100.000 Personen hochgerechnet (Goss, et al. 2003).

Als häufigste Auslöser werden Pneumonie und Sepsis sowie Aspiration und Polytrauma genannt. Nur in seltenen Fällen werden Ursachen wie Intoxikationen oder Operationen mit Thorakotomie beschrieben (Jardin,et al. 1999).

Das mittlere Alter der Patienten mit ARDS geben Jardin, et al. in zwei Beobachtungszeiträumen (1978-1981 respektive 1993-1996) mit 44 ± 15 bzw. 52 ± 16 Jahren an (siehe Tabelle 1).


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Tabelle 1: Äthiologie des ARDS und die Mortalitätsraten der Untergruppen (Jardin,et al. 1999). * p < 0.05, ARDSp = ARDS pulmonaler Genese, ARDSexp= ARDS extrapulmonaler Genese.

 

ARDS-Fälle von 1978-1981

(n = 33)

ARDS-Fälle von 1993-1996

(n = 37)

Mittleres Alter

44 ± 15

52 ± 16

ARDSp

26

29

Schwere Pneumonie

10

15

Aspiration

14

13

Lungenkontusion

2

 

Beinaheertrinken

 

1

Mortalität

65%

21%*

ARDSexp

7

8

Septischer Schock

3

6

Peritonitis

4

2

Mortalitätsrate

60%

75%

Aus der Arbeit von Jardin,et al. geht ein Rückgang der Mortalität hervor. Dies könnte an den internationalen Bestrebungen zur optimierten Therapie des ARDS liegen. Einzelne Studien berichten über hohe Überlebensraten von 51% respektive 75% (Kolla,et al. 1997, Lewandowski, et al. 1997). Trotzdem ist die Sterblichkeit bis heute weiterhin sehr hoch. In der Metaanalyse von Krafft (Krafft, et al. 1996), wird eine Letalität von 53 +/- 22% (mittel +/- SD) ermittelt.

1.1.3 Pathophysiologie

Die unterschiedlichen Auslöser des ARDS können, wie in Tabelle 1, nach ihrem Zugang zur Lunge unterschieden werden. Ein schädigendes Agens kann entweder über den Alveolarraum oder intravasal zum Lungen-Parenchym gelangen, wo es eine diffuse Entzündungsreaktion hervorruft. In der Initialphase (12-24 Std. nach einer akuten Einwirkung) kommt es durch Freisetzung von Mediatoren zu einer Erhöhung der kapillären Permeabilität der Lunge. Der rasch progredienten Permeabilitätsstörung folgt das daraus resultierende Lungenödem (Holter,et al. 1986). Durch Plasmaproteine im Alveolarraum kommt es zur Surfactantinaktivierung und Schädigung der Pneumozyten II, wodurch die Neusynthese gestört wird. Konsekutiv kommt es zu Atelektasen mit Compliancereduzierung (Petty,et al. 1977). Erhöhter pulmonalvaskulärer Widerstand, als Folge von Verschlüssen der Lungenstrombahn, kann zum Rechtsherzversagen führen (Ware, 2000). Klinisch findet sich eine Tachypnoe und Dyspnoe sowie eine Zyanose aufgrund von Hypoxie, welche sich meist durch Sauerstoffgabe nicht wesentlich verbessern lässt. Röntgenologisch fallen die bihilären wolkig-konfluierenden Infiltrate auf, welche im Vollbild zu einer typischen „weißen Lunge“ werden (Bernard, et al. 1994).


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1.2  Therapie des ARDS

Die Therapie stellt eine große Herausforderung an ärztliches und pflegerisches Personal dar, da Patienten mit ARDS meist nur auf Intensivstationen behandelt werden können, im Besonderen wenn konventionelle Verfahren an ihre Grenzen gelangt sind. Im Folgenden werden die etablierten Verfahren behandelt sowie die partielle Flüssigkeitsbeatmung (PLV) mit ihren Wirkmechanismen erläutert.

1.2.1 Allgemeine Aspekte

Bei der Behandlung des ARDS existieren mehrere therapeutische Ansätze. Das heute in Deutschland durch die Deutsche Interdisziplinäre Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin vertretene Therapiekonzept lehnt sich an die Empfehlungen der „American-European Consensus Conference on ARDS“ (Bernard, et al. 1994) an. Das Hauptziel ist dabei die Wiederherstellung des pulmonalen Gasaustausches. Somit beinhalten die klinischen Ziele die Verbesserung des arteriellen Sauerstoffgehalts, Verminderung der Atemarbeit und Verbesserung des Ventilations-Perfusions-Verhältnisses.

Die Standardtherapie besteht aus möglichst frühzeitiger Beatmung mit positivem endexspiratorischem Druck (Artigas,et al. 1998).

1.2.2 Lagerung

Bei unilateralem oder seitenunterschiedlichem Bild des ARDS haben sich Lagerungsmaßnahmen als sinnvoll erwiesen, da dadurch das Ventilations-Perfusions-Verhältnis der unteren Lungenabschnitte verbessert werden kann (Rossaint, et al . 1991). So lässt sich Bronchialsekret mobilisieren, durch Lagerungswechsel werden Kompressionsatelektasen geöffnet. Dieses so genannte „Recruitment“ wird als positiver Faktor diskutiert (Pappert, et al . 1994). Die Bauchlagerung wird als sicheres und einfaches Verfahren beschrieben, um die Oxygenierung zu verbessern, und wird bei schweren Verläufen des ARDS empfohlen (Pelosi, et al . 2002). Allerdings hat eine große randomisierte Studie keine signifikante Verbesserung bezüglich des Outcomes gezeigt (Gattinoni, et al . 2001).

1.2.3 Flüssigkeitsmanagement

Ein adäquates Flüssigkeitsmanagement bei Patienten mit ARDS ist für den Krankheitsverlauf von großer Bedeutung, stellt aber in der klinischen Praxis oftmals ein Problem dar. Volumengabe zur Erhöhung des Herzzeitvolumens und damit des Sauerstoffangebotes führt bei Traumapatienten oder nach Hochrisikoeingriffen zu einem verbesserten Outcome (Schoemaker,et al. 1988). Für ARDS-Patienten liegen jedoch keine Studien vor (McIntyre,et al. 2000).

Um den Flüssigkeitsverlust über die Kapillarmembran in das Alveolarinterstitium zu minimieren, wird häufig eine negative Bilanz angestrebt (Simmons,et al. 1987), um das extravasale Lungenwasser (EVLW) niedrig zu halten (Schuster, 1995). Dehydratation bei bestehender Hypervolämie reduziert das Lungenödem, jedoch ist ein adäquates intravasales Volumen wichtig, um die Perfusion der geschädigten Lungenareale und lebenswichtiger Organe aufrecht zu erhalten (Bone, 1978). Ein gutes Hilfsmittel zum Monitoring der Hämodynamik und des Volumenstatus ist ein Pulmonalarterienkatheter (Marinelli, et al. 1999). Die vorliegenden Studien stützen den Therapieansatz, den pulmonalen Kapillardruck niedrig zu halten, jedoch liegen nur kleine randomisierte und prospektive Studien zum Einsatz von Diuretika oder der Flüssigkeitsrestriktion vor (McIntyre,et al. 2000).


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1.2.4  Medikamentöse Therapie

Hinsichtlich einer medikamentösen Behandlung des ARDS werden verschiedene Ansätze wissenschaftlich untersucht. Der Einsatz von hoch dosierten Kortikoiden ist theoretisch sinnvoll. Leider konnte aber in einer prospektiven Doppelblindstudie mit Methylprednisolon eine Reduzierung der Sterblichkeit nicht bestätigt werden (Bernard, et al. 1987). Die Gabe von hoch dosierten Glucokortikoiden in der Frühphase des ARDS hat sich als nicht effektiv erwiesen. Eine kleine randomisierte Studie findet einen positiven Verlauf bei der Behandlung mit niedrig dosierten Kortikoiden in der Spätphase (Thompson, 2003). Positive Ergebnisse von Hydrocortison in Stressdosis beim septischen Schock (Briegel, et al. 1999) veranlassten Annane,et al. die Wirksamkeit von Hydrokortison einer großen multizentrischen Doppelblindstudie zu überprüfen. Sie fanden eine signifikante Steigerung der Überlebensrate bei diesen Patienten.

Inhalatives Stickoxid (NO) ist eine therapeutische Option bei Patienten mit schwerem ARDS (Rossaint, et al. 1993). Die Senkung der pulmonalen Hypertension durch NO und die Verbesserung der Oxygenation wurden in mehreren Studien belegt (Rossaint, et al. 1994, Kaisers, et al. 1997).

Darüber hinaus konnte in zwei Multicenterstudien eine Verbesserung des arteriellen Sauerstoffgehalts (CaO2) durch die Behandlung mit NO gezeigt werden (Dellinger, et al. 1998, Lundin, et al. 1999). Allerdings konnten mit inhalativem NO bisher nur marginale oder keine Verbesserungen in der Sterblichkeit erreicht werden (Troncy,et al. 1998; Michael, 1998). Dabei gilt aber zu beachten, dass in den meisten Studien konstante Dosen NO verwandt wurden. Gerlach, et al. zeigten aber, dass es zu einer Sensibilisierung bei längerer Therapiedauer kommt, was möglicherweise zu einer Überdosierung mit negativen Auswirkungen auf die Oxygenierung führen kann. Die Anwendung von NO ist jedoch bei schweren pathologischen Veränderungen eingeschränkt, da NO nur in ventilierte Areale gelangen kann.

Prostaglandine haben vasodilatierende und anti-inflammatorische Wirkung und inhibieren die Thrombozytenaggregation (Vane, et al. 1990; Tateson, et al. 1977) und führen inhalativ angewandt zu einem Abfall des pulmonalarteriellen Druckes und zu einem Anstieg des PaO2 (Walmrath, et al. 1996). Es fehlen jedoch randomisierte prospektive Studien, um den Stellenwert in der ARDS-Therapie einzuschätzen (Kopp, et al . 2002).

Adjuvant werden Antioxidantien (z. B. N-Acetylcystein oder Vitamine C) intravenös oder oral appliziert, um die Lunge vor freien Sauerstoff-Radikalen zu schützen, da das antioxidative System bei ARDS-Patienten kompromittiert ist (Metnitz,et al . 1999). In kleinen randomisierten Studien konnte zwar eine Verbesserung der Oxygenierung gezeigt werden (Gadeck, et al . 1999),jedoch ging dies nicht mit einer Reduktion der Sterblichkeit einher (Bernard, et al . 1997).

1.2.5 Beatmungstherapie

Das Beatmungsregime hat als Ziel, das Sauerstoffangebot für die Organe zu sichern und CO2 zu eliminieren. Dabei soll die Sauerstofftoxizität minimal bleiben. Bei unilateralem Bild des ARDS, z. B. bei einseitiger Pneumonie oder Trauma, kann die seitendifferente Beatmung mittels Doppellumentubus die weniger betroffene Lunge schonen und ein PEEP getrennt angepasst werden (Johannigman, et al. 1997).

Bei diffusem Lungenschaden verbessert PEEP die funktionelle Residualkapazität sowie die Compliance. Die Vorteile dieser Methode liegen in einer Rekrutierung von kollabierten Alveolen und einem Schutz vor Atelektasen (Artigas,et al. 1998).

Obwohl PEEP schon lange die Basistherapie des ARDS darstellt, verursacht es komplexe hämodynamische Effekte. Bei Änderungen der Atemwegsdrücke muss mit Beeinträchtigungen des Herzens und der intrathorakalen Gefäße gerechnet werden. Nachteilige Effekte des PEEP sind [Seite 11↓]geringerer venöser Rückstrom, herabgesetzte Ventrikelfüllung, erhöhter pulmonalvaskulärer Widerstand, geringerer rechts-ventrikulärer Afterload und veränderte Konfiguration und Compliance der Ventrikel. Zusätzlich zu den hämodynamischen Veränderungen kann PEEP in seltenen Fällen auch zu interstitiellem Emphysem, Pneumothorax und Pneumomediastinum führen.

Letztendlich führen hohe Werte bei Beatmungsdruck, Volumen und Sauerstoffkonzentration zu einer weiteren Schädigung der Lunge, was wiederum zu einer noch aggressiveren Beatmung zwingt (Kolobow,et al. 1987). Um jedoch die beatmungsinduzierte Lungenschädigung zu vermeiden, werden verschiedene Ansätze in die sog. „protektive“ Ventilations-Strategie integriert. Dazu gehört die (vorzugsweise druckkontrollierte) Beatmung mit niedrigen Tidalvolumina (< 6 ml/kgKG) und niedrigen Beatmungsdrücken (< 30 cm H2O), die „permissive Hyperkapnie“ (bei der Werte bis zu einem PaCO2 von 80 mmHg, teilweise sogar > 100 mmHg toleriert werden (Tuxen 1994), sowie ein PEEP über dem unteren Inflection Point der Druck-Volumen-Kurve der Lunge (Amato, et al. 1998). In einer großen Studie des ARDS Network konnte mit diesem Regime eine Reduktion der Sterblichkeit von 40% auf 31% erreicht werden (The ARDS Network, 2000).

Eine weitere Möglichkeit, die Beatmungsschäden gering zu halten, ist die maschinelle Ventilation mit erhaltener Spontanatmung. Dieses Vorgehen führt in einer einzigen randomisierten und prospektiven Studie zu kürzeren Beatmungszeiten und verkürzter Verweildauer auf Intensivstationen (Putensen,et al. 2001). Putensen, et al. führen als mögliche Mechanismen das höhere HZV bei niedrigeren Beatmungsdrücken und die geringeren Atelektasen durch Zwerchfellkontraktionen an.

Ein experimenteller Versuch der Beatmung ist die Hochfrequenz-Ventilation. Dieses Verfahren führt jedoch zu sehr unterschiedlichen Ergebnissen (Krishnan,et al. 2000).

Grenzen der therapie des ARDS

Die Therapie des ARDS mit den zuvor genannten Maßnahmen unterliegt engen therapeutischen Grenzen. Die Schwere des Krankheitsverlaufs wird nicht alleine durch das Ausmaß des Lungenversagens bestimmt. Auch die Therapie begleitende, häufig auftretende Erkrankungen, wie Herz- oder Niereninsuffizienz, limitieren die Effektivität der eigentlichen ARDS-Behandlung. Nicht selten sind sie letztlich für die Letalität verantwortlich (Ferring, et al.1997). Die ARDS-Therapie erfordert eine teilweise erhebliche Invasivität, welche auch mit entsprechenden Risiken, wie zum Beispiel nosokomialen Infektionen, verbunden ist.

Eine Weiterentwicklung der therapeutischen Ansätze ist notwendig. Trotz der gut verstandenen Pathophysiologie und den erheblichen intensivmedizinischen Anstrengungen ist die Letalität des ARDS immer noch hoch.


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1.3  Erweiterte Therapie des ARDS

1.3.1 Extrakorporale Membranoxygenierung

Die Grenzen der ARDS-Behandlung sind dann erreicht, wenn unter Intensivtherapie mit Beatmung (incl. PEEP), permissiver Hyperkapnie, Reduktion des Lungenwassers und optional Lagerungsmaßnahmen, sowie seitendifferenter Beatmung, keine ausreichende Lungenfunktion wiederhergestellt werden kann. Dann werden Methoden wie die extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) in Erwägung gezogen.

Diese sehr invasive Therapie kommt zum Einsatz, wenn die pulmonale Funktion kritische Werte erreicht hat, bei denen eine Versorgung der Organe mit Sauerstoff derart erniedrigt ist, dass mit Organ-Dysfunktion oder Versagen gerechnet werden muss (Rossaint, et al. 1992). Bei diesem Verfahren werden zwei große venöse Gefäße kanüliert. In der Regel sind dies die Vena cava inferior über die Vena femoralis und die Vena cava superior über die Vena jugularis interna. Das Blut, welches passiv in ein Reservoir gelangt, wird mit Rollerpumpen über eine Membranlunge oxygeniert und wieder zum Patienten gefördert.

Diese technisch aufwendige Methode ist geeignet, um in vielen Fällen mit besonders schwerem ARDS eine bedrohliche Hypoxämie zu vermeiden. Sie ist aber durch die erforderliche Heparinisierung zur Vermeidung möglicher Thrombosen und Embolien sowie technischer Komplikationen mit einem eigenem Risiko verbunden (Mols, et al. 2000).

1.3.2 Surfactant

Dem Surfactant wird schon lange eine tragende Rolle bei der Aufrechterhaltung der anatomischen und funktionellen Struktur der Lunge zugewiesen. Gelangt Plasmaflüssigkeit in die Alveole, erhöht sich die Oberflächenspannung (Petty,et al. 1977). Plasmakomponenten inaktivieren das Surfactant (Lewis, 1993) und die Schädigung der Alveolarzellen des Typs II führt zu einem Surfactantmangel. Daraus resultieren Atelektasen sowie eine Erhöhung der Resistance und der Shuntdurchblutung (Hallman,et al. 1982). Auf Basis dieser Erkenntnisse etablierte sich die Vorstellung, durch eine direkte Substitution von Surfactant einen positiven Effekt auf den Gasaustausch und auf den gesamten Krankheitsverlauf des ARDS zu erzielen. Wissenschaftliche Untersuchungen haben bei der Anwendung von Surfactant beim ARDS bisher keine Verringerung der Letalität zeigen können (Lewis, et al.2003). Die mangelnde Verfügbarkeit des natürlichen Surfactants und die daraus resultierenden sehr hohen Kosten stehen einer breiten Anwendung zusätzlich noch im Weg.

1.3.3 Flüssigkeitsbeatmung mit Perfluorocarbonen

Kylstra,et al. zeigten 1962, dass Mäuse in oxygenierter Kochsalzlösung überleben können (Kylstra, et al. 1962). Clark, et al. führten diesen Versuch 1966 erfolgreich mit Perfluorocarbon (PFC) durch (Clark, et al. 1966).

Danach zeigte Sloviter 1967 (Sloviter, et al. 1967), dass die physiologische elektrische Aktivität eines Rattenhirnpräparates erhalten bleibt, wenn es mit einem Albumin-Perfluorocarbongemisch perfundiert wird. Geyer et al.führten bei Ratten 1968 den ersten vollständigen Blutaustausch mit der perfluorchemischen Verbindung OxypherolTM durch (Geyer, et al.1968). Die ersten Tiere überlebten zwar nur einige Stunden, aber 1973 konnte er Langzeitüberleben demonstrieren (Geyer, et al. 1973).

Perfluorocarbone (PFC) sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, die farb- und geruchlos, hydrophob, niedrig viskös, flüchtig und etwa doppelt so schwer wie Wasser sind. Der positive Effekt der Perfluorocarbone auf den Gasaustausch lässt sich durch die hohe Sauerstoff- und [Seite 13↓]Kohlendioxidlöslichkeit (Lowe 1987) sowie die signifikante Reduktion des intrapulmonalen Shunts erklären. PFC haben einen hohen Verteilungskoeffizienten sowie eine niedrige Oberflächenspannung (Lowe 1986). In Tabelle 2 werden die physikalischen Eigenschaften einiger PFC gegenübergestellt.

Tabelle 2: Physikalische Eigenschaften einiger Perfluorocarbone im Vergleich zu Wasser (Shaffer, et al.1992).

 

Wasser

FC-77

RM-101

FC-75

Perflubron

Siedepunkt (°C)

100

97

101

102

143

Dichte (bei 25 °C)

1

1,78

1,77

1,78

1,93

kinematische Viskosität(cSt bei 25 °C)(1 cSt = 1cm2 /s)

1

0,8

0,82

0,82

1,1

Dampfdruck (Torr bei 37 °C)

47

85

64

64

11

Oberflächenspannung (dynes/cm bei 25 °C)

72

15

15

15

18

Spreitungs-Koeffizient auf NaCl (dynes/cm bei 25 °C)

N/A

8,5

6,9

6,0

2,7

O2 – Löslichkeit (ml Gas in 100 ml Lösung bei 25 °C)

3

50

52

52

53

CO2 – Löslichkeit (ml Gas in 100 ml Lösung bei 37 °C)

57

198

160

160

210

PFC können eine große Menge an Gasen physikalisch lösen. Dabei verhält sich nach dem Henry´schen Gesetz die Menge an gelöstem Gas proportional zum Partialdruck des entsprechenden Gases. Abbildung 1 stellt das Löslichkeitsverhalten des PFC Perflubron (Perfluorooctylbromid, C8F17Br, PFOB, LiquiventTM) für Sauerstoff in Abhängigkeit vom Partialdruck im Vergleich zu Blut und Kochsalz dar.

Nach intravenöser Anwendung werden PFC vom retikuloendothelialen System (RES) als Partikel (Durchmesser 0,1 bis 0,3 μm) aufgenommen (Lowe 1987). In Abhängigkeit von ihrem spezifischen Dampfdruck und ihrem Molekulargewicht werden sie per Exhalation über die Lunge und zu einem geringeren Teil per Transpiration über die Haut ausgeschieden (Shaffer, et al. 1992, Wolfson, et al. 1990).


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Abbildung 1: Löslichkeitsverhalten von Plasma, Blut und Perflubron. Aus Quintel,
Flüssigkeitsbeatmung mit Perfluorocarbon (Quintel, et al. 1996).

In der klinischen Anwendung zur partiellen Flüssigkeitsbeatmung befindet sich Perflubron (C8 F17 Br), welches unter dem Namen LiquiVent® (Aliance Pharmaceutical Corporation, San Diego, CA, USA) vermarktet wird. Bei 37 °C und 1 bar atmosphärischen Drucks lösen 100 ml Perfluorocarbon 53 ml O2 und 210 ml CO2 (siehe Tabelle 2).

Die oben genannten primären Untersuchungen haben eine Vielzahl von Studien zur partiellen Flüssigkeitsbeatmung (partial liquid ventilation, PLV) und der totalen Flüssigkeitsbeatmung (total liquid ventilation, TLV) nach sich gezogen.

Bei der TLV wird das gesamte Lungenvolumen mit PFC gefüllt und die Beatmung erfolgt mittels spezieller Flüssigkeitsventilatoren. Zwar konnten tierexperimentell positive Ergebnisse gezeigt werden (Jackson, et al. 1994), die zugehörige Technik ist jedoch komplex und aufwendig (Hirschl, et al. 1995) und daher für die klinische Therapie ungeeignet.

Die PLV wird auch „Perfluorocarbon unterstützter Gasaustausch“ genannt. Sie wurde zuerst von Fuhrman (Fuhrman, et al. 1991) beschrieben. Er wendete eine Methodik an, bei der das funktionelle Residualvolumen mit PFC gefüllt ist und so die maschinelle Beatmung unterstützt. Dieses Verfahren wurde an gesunden Tieren (Tütüncü, et al. 1996), an Tieren mit iatrogenem Lungenversagen (Leach, et al. 1993, Hirschl, et al. 1995, Tütüncü, et al. 1993; Kaisers,et al. 1997) erprobt. Erste Anwendungen an Erwachsenen (Hirschl,et al. 1995; Hirschl, et al. 1996) [Seite 15↓]sowie an Kindern (Leach, et al. 1996) wurden ebenso durchgeführt. Die von Hirschlet al.mit PFC behandelten 19 Patienten verschiedener Altersstufen wurden bereits mit ECMO unterstützt und 11 konnten erfolgreich vom Beatmungsgerät entwöhnt werden. Diese ersten Studien zeigten, dass PLV die Oxygenierung und Compliance verbessert. Allerdings wurde in einer 90 Patienten (von denen 65 PLV erhielten) umfassenden randomisierten und kontrollierten Studie kein verbessertes Outcome gefunden (Hirschl, et al. 2002).


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Die folgende Tabelle 3 gibt einen Überblick über die Entwicklung der PLV.

Tabelle 3: Geschichte der Flüssigkeitsbeatmung.Aus Quintel, Flüssigkeitsbeatmung mit Perfluorocarbon (Quintel, et al.1996).

1920

Kochsalzlavage zur Reinigung der Lunge

1929

Nachweis der verbesserten Lungenfunktion einer kochsalzgefüllten Lunge

1962

Nachweis der Durchführbarkeit der hyperbaren Kochsalzbeatmung

1966

Nachweis des Überlebens beim „Atmen“ normobarer Perfluorocarbonlösung

1974

Nachweis der Durchführbarkeit der Flüssigkeitsventilation

1974

Flüssigkeitsbeatmung von frühgeborenen Tieren

1980-89

Experimentelle Anwendung bei unterschiedlichen Schädigungsmodellen

1989

Erstanwendung bei Frühneugeborenen

1991

Untersuchungen zur pulmonalen Applikation von Medikamenten in Perfluorocarbon

1995

Erste Ergebnisse der partiellen Liquidventilation bei Patienten aller Altersgruppen


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1.3.4 Wirkmechanismen der Flüssigkeitsbeatmung

Die vermutlichen Wirkmechanismen der partiellen und totalen Flüssigkeitsbeatmung lassen sich aus den physikalischen Eigenschaften des verwendeten Perfluorocarbons ableiten.

Durch das hohe spezifische Gewicht von 1,75 g/cm3 kommt es zur bevorzugten Ausbreitung in abhängigen Regionen. Dies bewirkt ein so genanntes „Recruitment“ kollabierter, basaler Lungenbezirke (Shaffer, et al. 1992; Sekins, et al. 1994).Bei PLV sind vorwiegend nicht abhängige Lungenbereiche ventiliert (Quintel, et al. 1998). Es wird angenommen, dass die intrapulmonale Applikation einer derartigen Lösung aufgrund ihrer Schwere zu einer Umverteilung des pulmonalen Blutflusses und damit zu einer Reduktion des Shuntvolumens führt. Wenn abhängige Lungenbereiche durch Perfluorocarbone komprimiert werden, erhöht sich der pulmonalvaskuläre Widerstand. Dabei zeigten Lowe et al. eine verminderte Durchblutung PFC-gefüllter Lungenanteile und einer verbesserte Durchblutung luftgefüllter Anteile. Daraus ergibt sich eine relative Umverteilung des Blutflusses in die nicht abhängigen und belüfteten Areale und somit ein besseres Verhältnis der Lungenperfusion zur Ventilation (Lowe, et al. 1986).

Die in einer Vielzahl von Studien beobachtete Verringerung des intraalveolären Ödems wird unter anderem mit der Schwerkraftwirkung der Substanzen auf die alveolo-kapilläre Membran erklärt (Hirschl, et al. 1995).

Nicht nur die Löslichkeit für Gase, sondern auch die Eigenschaft, diese biologisch verfügbar zu machen, sind wichtig für eine suffiziente Beatmung. Perfluorocarbone besitzen eine höhere Löslichkeit für Kohlendioxid als für Sauerstoff. Dies ist von Vorteil, da bei der partiellen Flüssigkeitsbeatmung der Sauerstoffpartialdruck über die FiO2 geregelt werden kann. Die Partialdruckdifferenz für Kohlendioxid jedoch ist abhängig vom pulmonalkapillären PCO2 des Patienten. Selbst bei deutlich außerhalb des physiologischen Bereichs liegenden Werten ist sie naturgemäß deutlich geringer, als dies für Sauerstoff erreicht werden kann. Unter den Bedingungen des alveolären Gasaustauschs wird dieser Unterschied durch den 20 bis 25-fach höheren Diffusionskoeffizienten des Kohlendioxids kompensiert. Für die Löslichkeit im Perfluorocarbon ist jedoch der Partialdruck respektive die Partialdruckdifferenz die bestimmende Größe. Aus diesem Grunde stellt die deutlich höhere Löslichkeit für Kohlendioxid ein sinnvolles Charakteristikum für die Flüssigkeitsbeatmung dar.

Der Spreitungskoeffizient der Perfluorocarbone führt zu einer raschen Verteilung und begünstigt die Ausbreitung in die Feinaufteilung des Bronchialsystems. Dies gilt auch bei Instillation geringer Mengen. Die Verringerung der Oberflächenspannung wird mit dem Begriff „surfactant-like activities“ beschrieben. Durch die Elimination der Luft-Flüssigkeitsgrenze reduziert PLV die Grenzflächenspannung und verbessert so die Compliance der Lunge. Im Gegensatz zu Surfactantpräparaten werden diese Eigenschaften bei Perfluorocarbonen nicht durch Plasmaanteile in der alveolären Ödemflüssigkeit inhibiert (Sekins,et al. 1994; Modell, et al. 1970).

Die gute Ausbreitung im Bronchialsystem legt die Anwendung als vernebeltes PFC nahe. Dieses Vorgehen führt in einer Studie zu verbesserter Atemmechanik und Gasaustausch. Ragller, et al. verglichen im Schafsmodell Perfluorocarbon-Aerosol mit PGI2-Aerosol und vernebeltem NaCl (Ragller, et al.2001).

Durch ihr hohes Gewicht breiten sich PFC vorwiegend in basalen Abschnitten der Lunge aus. Beim [Seite 18↓]Patienten mit ARDS finden sich in diesen Arealen kollabierte Alveolen, welche durch PFC wiedereröffnet werden. Dieser Mechanismus wird als sog. „liquid PEEP“ beschrieben (Quintel, et al. 1998; Morris, et al. 2000).

Eine Eigenschaft der Perfluorocarbone ist der ausgeprägte Röntgenkontrast, weswegen sie auch zur Diagnostik bei radiologischen Untersuchungen als Kontrastmedium mit dem Handelsnamen Imagent™ eingesetzt werden (Shaffer, et al. 1992; Gross, et al. 1995). Ebenso besitzen sie eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung (Jackson, et al. 1994; Sekins, et al. 1994), weswegen sie auch bei ARDS aufgrund von Pneumonie eingesetzt werden können. Koch, et al. zeigten einen inhibitorischen Effekt von PFC auf die Freisetzung von IL-1ß und TNFα aus Alveolar Makrophagen (Koch, et al. 2001)


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Die Tabelle 4 gibt einen zusammenfassenden Überblick über die Wirkmechanismen der Flüssigkeitsbeatmung.

Tabelle 4: Aus Quintel, Flüssigkeitsbeatmung mit Perfluorocarbon (Quintel, et al. 1996).

- „Recruitment“ konsolidierter, atelektatischer Lungenareale („liquid PEEP“)

- Gastransport

- Umverteilung des pulmonalen Blutstromes mit Shuntreduktion

- Verbesserung der Compliance

- Verringerung der Oberflächenspannung (surfactant like activities)

- Tamponade-Effekt (capillary leakage syndrom)

- Antiinflammatorische Wirkung

- Kein Bakterienwachstum

- Keine Inhibition durch Proteine

- Diagnostische Möglichkeiten durch ausgeprägten Röntgenkontrast (Perflubron)

- Potentielles Medium zur pulmonalen Applikation von Medikamenten


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1.4  Fragestellungen

Bis jetzt beschränkten sich die Veröffentlichungen darauf, die sofortigen Effekte der Anwendung von PLV auf Gasaustausch und Lungenmechanik sowohl im Tierexperiment als auch beim Menschen zu untersuchen (Tütüncü, et al. 1993; Gauger,et al. 1996). Unklarheit besteht weiterhin darüber, in welcher Dosis Perfluorocarbon verabreicht werden soll und wie lange die Wirkung einer einmaligen Instillation anhält. Die Wirkung von kleinen Dosen Perfluorocarbon bei PLV auf die Überlebensrate bei experimentellem ARDS wurde noch nicht untersucht. Diese Methode wird in der vorliegenden Arbeit in einem Beobachtungszeitraum von 24 Stunden angewandt.

Bei dem hier beschriebenen und untersuchten Versuchsaufbau handelt es sich um ein einfaches Kontrollgruppendesign mit 12 Schweinen, wovon 6 Tiere zur Behandlungs- und 6 Tiere zur Kontrollgruppe randomisiert werden. Als Modell der Lungenschädigung wird das von Lachmann beschriebene Verfahren zum induzierten Lungenversagen verwendet (siehe 2.2. Beatmung und Induktion des Lungenversagens).

Die hier vorliegende Arbeit setzt sich mit der folgenden Hypothese auseinander:

Die partielle Flüssigkeitsbeatmung mit einer Dosis von 15 ml/kg Perfluorocarbon, welche die funktionelle Residualkapazität nicht ausfüllt, kann bei Schweinen mit experimentell induziertem ARDS im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren den Gasaustausch verbessern und damit die Überlebenszeit verlängern.


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02.06.2005