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4  Diskussion

Die Ergebnisse unserer Studie zeigen, dass:

1. das Model der Lungenlavage eine bei allen Tieren gleiche Schädigung der Lunge hervorruft, deren Befunde dem Bild des ARDS ähnlich sind

und dass sich mit kleinen Dosen von FC 3280, welche das funktionelle Residualvolumen der Lunge nicht ausfüllen:

2. die Überlebenszeit im Tiermodell des ARDS signifikant verbessern lässt, wobei

3. das individuelle Ansprechen auf die Behandlung unterschiedlich ist.

PLV mit Perfluorocarbonen, in einer Kombination aus Gas- und Flüssigkeitstechnik, bei der eine Gasbeatmung mit konventionellen Zugvolumina auf bereits perfluorocarbongefüllte Lungen durchgeführt wird, ist Mittelpunkt vieler Studien an erwachsenen und frühgeborenen Tieren, sowohl mit als auch ohne experimentelle Lungenschädigung.

Das Perfluorocarbon, welches z. Z. bei Versuchen bezüglich PLV verwendet wird, ist Perflubron (perflorooctylbromid, C8F17Br). In unserer Studie wurde FC 3280, ein hochgereinigtes C8F18 Perfluorocarbon, verwandt. Die Vergleichbarkeit dieser beiden Substanzen bezüglich ihrer Effektivität hinsichtlich Gasaustausch und Lungenmechanik in experimentellem ARDS wurde bereits gezeigt (Kaisers, et al. 1996).

In der vorliegenden Studie wurde ein anerkanntes Tiermodell (Lachmann, et al. 1980) genutzt, um die Überlebenszeit, den Gasaustausch und die Hämodynamik nach partieller Flüssigkeitsbeatmung mit FC 3280, einem industriellen Perfluorocarbon, zu evaluieren. Es wurde überzeugend gezeigt, dass die Surfactantauswaschmethode dem pathophysiologischen und morphologischen Bild des ARDS am nächsten kommt (Lachmann, et al. 1982).

In dieser Studie wurde das PFC zu zufälligen Zeiten des Beatmungszyklus über den Endotrachealtubus gegeben. Dabei kann nicht sicher vorhergesagt werden, wie die intrapulmonale Verteilung erfolgt. Ebenso könnte die gewählte Dosis von 15 ml/kg zu gering gewählt sein, um genügend atelektatische Bezirke zu eröffnen. Es liegen wenig Studien über das Residualvolumen von Lungen anästhesierter Schweine nach Lavage vor. Wegenius, et al.geben einen Wert von ca. 27 ml/kg während Beatmung und einem PEEP von 6 cm H2O an (Wegenius, et al. 1996). Die Dosis scheint also das funktionelle Residualvolumen nicht auszufüllen. Dies könnte zu einer seitendifferenten Verteilung führen, wodurch es konsekutiv zu einer Überblähung der weniger gefüllten Lungenhälfte kommen kann. In vielen Studien, die bezüglich PLV durchgeführt wurden, wird wiederholt über klinisch relevante Pneumothoraces berichtet (Hirschl, et al. 1995; Overbeck, et al. 1996; Hirschl, et al. 1996). Dies könnte das Auftreten von Pneumothoraces in der Behandlungsgruppe bei zwei Tieren erklären. Bei einem Tier der Kontrollgruppe kam es ebenfalls zu einem Pneumothorax. Aufgrund der geringen Untersuchungszahl lässt sich nur schwer objektivieren, ob ein Unterschied der Häufigkeiten existiert.

Die Verbesserung des Gasaustauschs während PLV ist dosisabhängig und PFC-Dosen von 3 ml/kg haben sich bei Tieren mit einem Körpergewicht von kleiner als 10 kg als effektiv erwiesen. Bei größeren Tieren mit ARDS unter PLV könnte es allerdings aufgrund der größeren Gewichts zu einer inhomogenen Verteilung der Ventilation von abhängigen und nicht abhängigen Lungenbereichen kommen. Deshalb könnten abhängige Bereiche mit einem niedrigen Ventilations/Perfusions-Verhältnis hypoxisch bleiben.

In der vorliegenden Studie resultierte aus den repetitiven Lungenlavagen eine schwere Störung des Gasaustauschs, sowie ein Anstieg des intrapulmonalen Shunts und der rechtsventrikulären Nachlast. Die Ergebnisse zeigten in der Behandlungsgruppe einen tendenziell höheren PaO2 und [Seite 33↓]stabilere Kreislaufverhältnisse. Die mittlere Überlebensrate über einen kurzen Beobachtungszeitraum in der PLV-Gruppe war viermal so hoch wie die der Kontrolltiere. Dies ist wahrscheinlich auf eine höhere Sauerstofftransportkapazität der behandelten Tiere während des Versuchs zurückzuführen.

Das HZV und damit auch die DO2-Werte nach Lavage, jedoch vor Gabe von PFC, waren in der Behandlungsgruppe schon signifikant höher als in der Kontrollgruppe. Dies lässt sich mit individuell unterschiedlichen Reaktionen des Kreislaufes einzelner Tiere auf Hypoxie und Hyperkapnie erklären, obwohl alle Versuchstiere gleicher Konszitution waren. Dieses erhöhte Herzzeitvolumen stellt neben dem Anstieg des PaO2, welcher jedoch nur zu einem geringen Anteil in die Berechnung des DO2 eingeht, eine Ursache für die bessere Sauerstofftransportkapazität dar und kann nicht allein auf die Therapie mit PFC zurückgeführt werden.

Der kardiozirkulatorische Zustand der Kontrolltiere verschlechterte sich bei anhaltender arterieller Hypoxie. In der Behandlungsgruppe blieb der DO2 stabil und erreichte vier Stunden nach der Applikation von FC 3280 Ausgangswerte. Dieser Unterschied im Sauerstoffangebot und somit der Gewebeversorgung vor Anwendung von FC 3280 könnte für die erhöhte Überlebensrate der Behandlungsgruppe mit verantwortlich sein.

Die histologische Begutachtung zeigt in beiden Gruppen eine schwere Lungenschädigung. Obwohl in der PLV-Gruppe die Atelektasen nicht so schwer wiegend und die Dicke der Alveolarsepten niedriger war, zeigte sich in der Schädigungsskala kein Unterschied zur Kontrollgruppe.

Die PaO2-Werte variierten innerhalb der Behandlungsgruppe, wobei sich bei drei der sechs Tiere ein bemerkenswerter Anstieg des PaO2 zeigte, bei den anderen drei Tieren jedoch nicht. Unter den auf PFC ansprechenden Tieren hatten zwei noch nach 8 Stunden erhöhte PaO2-Werte. Durch die Gabe von PFC stieg bei allen Tieren der Behandlungsgruppe der PaO2 zunächst an. Bei drei der Tiere fiel der PaO2 30 Minuten nach der zweiten Dosis jedoch wieder ab. Die Vorstellung, dass die hohe Gaslöslichkeit der PFC den Transport von Sauerstoff durch die Flüssigkeitssäule während PLV ermöglicht, konnte in einer Studie von Max, et al. nicht bestätigt werden (Max, et al. 2000). Sie führten den Anstieg des PaO2 auf den initial gelösten Sauerstoff zurück, da bereits nach 30 min nach Gabe des PFC der SaO2 signifikant abfiel. Dies gleicht sich mit den Ergebnissen dieser Studie.

Durch den im Vergleich zu Perflubron etwa 10 mal höheren Gasdruck von FC 3280 kann auch ein beachtlicher Teil an Abatmung des Flüssigkeitsfilms vermutet werden. In vorangegangenen Studien über Kaninchen mit Surfactantmangel (Kaisers, et al. 1996), wird stündlich eine Dosis von 4,0 ± 3,1 ml/kg FC 3280 benötigt, um den Verlust über die Atmung auszugleichen und den Gasaustausch stabil zu halten. Die Abatmung könnte ein Grund dafür sein, dass die Wirkung bei den anfänglich gut auf PFC ansprechenden Tieren wieder nachließ und 16 Stunden nach Induktion des Lungenversagens keines mehr von ihnen lebte.

In beiden Gruppen wurden während des Versuchs mittlere pH-Werte unter 7,30 gemessen. Dabei lag der PCO2 im Mittel bei 60 mmHg oder höher. Eine Hyperkapnie wird unter PLV beobachtet (Saga, et al . 1973). Im Gegensatz zu anderen Studien (Leach, et al. 1993; Hirschl, et al. 1995), die über eine gute CO2-Elimination während PLV berichteten, konnte kein signifikanter Abfall des PaCO2 mit kleinen Dosen FC 3280 erreicht werden. Anders als in den meisten veröffentlichten Studien wurde die Beatmung nicht an die erhöhten PaCO2-Werte angepasst (Leach, et al. 1993, Leach, et al. 1995),wie das beim Menschen mit ARDS üblich ist. Darauf wird die respiratorische Azidose während der Versuche zurückzuführen sein.

Eine metabolische Komponente durch Laktat wurde unter PLV ebenfalls berichtet (Tütüncü, et al . 1993) und könnte an der Entstehung einer Azidose beteiligt sein. Dies wird auf Veränderungen in der Organdurchblutung zurückgeführt. Laktat oder Ketokörper wurden in der Versuchsreihe jedoch nicht gemessen.

Während ARDS führt die inhomogene Verteilung von Oberflächenspannung reduzierenden Flüssigkeiten zu ungleicher Alveolendehnung mit Arealen hoher Oberflächenspannung und [Seite 34↓]endexspiratorischem Kollaps (Lewis, et al. 1993). Perfluorocarbone sind für ihre Eigenschaft bekannt, eine niedrige, aber konstante Oberflächenspannung zu besitzen. Daher können dünne Schichten dieser Substanz die Compliance der Alveolen, durch Reduktion der Spannung an der Luft-Flüssigkeitsgrenze, verbessern. Dieser Film verhindert aber nicht, dass die Alveolen endexspiratorisch kollabieren. Dies trifft wahrscheinlich auf geringe Dosen PFC zu, bei denen nur wenige basale Alveolen gefüllt sind. In diesem Fall wäre der eingestellte PEEP nicht ausreichend, um die erhöhten Retraktionskräfte auszugleichen, was zu Scherkräften an der Alveolarwand führen würde, mit der Gefahr einer Ruptur und folgendem Pneumothorax (Pierson 1988).

Weitere Studien werden nötig, um den Einfluss von Perfluorocarbonen auf die Entstehung von Pneumothoraces während experimenteller Lungenschädigung zu klären.

Derzeitige Konzepte in der Behandlung von ARDS bedienen sich primär unterstützender Maßnahmen, um den Gasaustausch, die Organperfusion und den aeroben Stoffwechsel aufrechtzuerhalten, während sich die Lungenschädigung bessert (Kollef, et al. 1995). In Zukunft müssen weitere Tierversuche folgen, um Erkentnisse bezüglich der Wechselwirkung mit dem endogenen Surfactantsystem (Tütüncü, et al. 1996), der Toxizität von PFC und der Kompatibilität mit anderen Medikamenten in der Behandlung von ARDS (Kaisers, et al.1997) zu gewinnen.

Flüssigkeitsbeatmung als PLV oder TLV eröffnet experimentelle und therapeutische Möglichkeiten auf dem Gebiet der Lungenfunktion. Aufgrund ihrer Struktur sind Perfluorocarbone für den Transport auch anderer Gase und Medikamente geeignet. Es gibt erste tierexperimentelle Ergebnisse über die pulmonale Anwendung von vasoaktiven Substanzen und Gentamycin, über das Medium Perfluorocarbon und die Kombination von Perfluorocarbonen mit Stickstoffmonoxid (NO) (Kaisers, et al. 1997; Houmes, et al. 1997; Wolfson, et al. 1991). Auch die Kombination von PLV mit Lagerungsmaßnahmen führt zu einer signifikant additiven Verbesserung der Oxygenierung (Max, et al. 1999), ebenso wie PLV mit PEEP bis 1,5 kPa (Kaisers, et al. 1998). Die Hinzugabe von Surfactant vor der PLV führte in einer anderen Studie allerdings zu einer Verschlechterung des Gasaustauschs (Merz, et al. 2000).

Zusammenfassend zeigt unsere Studie, dass sich die Kurzzeitüberlebensrate mit kleinen Dosen von FC3280 in experimentellem ARDS im Mittel um 6,3 Stunden verbessern lässt. Es starben jedoch alle Tiere dieser Versuchsreihe innerhalb von 16 Stunden an schwerer Hypoxie, Hyperkapnie oder an einem Pneumothorax, wobei die Behandlungs- und Kontrollgruppe keinen Unterschied in der Schädigungsskala aufwiesen. Dies ist auf die schwere und andauernde Schädigung durch die Surfactantauswaschmethode zurückzuführen.

Die Überlebenszeit der Behandlungsgruppe ist signifikant verlängert, womit sich die Hypothese dieser Arbeit bestätigt.

Für die individuellen Unterschiede in der Behandlungsgruppe im Ansprechen auf FC 3280 konnten Gründe wie Pneumothoraces bei zwei Tieren oder der Wirkungsverlust nach Ausschöpfen des initial gelösten Sauerstoff aus dem PFC gefunden werden.

Es ist ungeklärt wie sich die Behandlung mit Perfluorocarbonen langfristig auf Patienten auswirkt. PFC bestehen aus reaktionsträgen Molekülen und es wird angenommen, dass sie keine Verbindungen eingehen. Es fehlen aber Langzeitbeobachtungen.

In weiteren Studien muss geklärt werden, wie diese Probleme gemindert werden können.


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02.06.2005