4.  Diskussion

4.1  Zellwachstum der HaCaT-Zellen

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Die Rolle und Funktion von humanen Keratinozyten ist gut untersucht. Die Zellen stellen den Hauptbestandteil der Oberhautzellen dar und durchlaufen auf ihrem Reifungsweg bis zur Abschilferung an der Hautoberfläche verschiedene Differenzierungs- und Proliferationsstufen (Fuchs 1994) (Metcalfe DD 1997) (Möller A 1992) (Henz, Maurer et al. 2001). Humane Keratinozyten spielen eine bedeutende Rolle in der Regulation der Physiologie und vor allem auch der Pathophysiologie des Menschen (s. u. a. Tabelle 2), wobei sie durch Produktion von diversen Wachstumsfaktoren und Zytokinen andersartige Zellen in ihrer nahen Umgebung beeinflussen.

In der vorliegenden Arbeit wurde die humane Keratinozyten-Zelllinie HaCaT (Boukamp P 1988) als Modell benutzt, um die Regulation der Expression des Stammzell-, Melanozyten- und Mastzellwachstumsfaktors (Stem Cell Factor, SCF) in proliferierenden versus differenzierenden Keratinozyten unter dem Einfluss von All-Trans-Retinsäure und Dexamethason zu untersuchen.

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Als Modell für die vorliegenden Untersuchungen bot sich diese spontan immortalisierte Zelllinie dar, weil sie gegenüber den frisch von verschiedenen Spendern isolierten Keratinozyten reproduzierbarere und konsistentere Ergebnisse versprach. Die Zelllinie ist auch relativ stabil und durchlief selbst bei sehr hohen Passagezahlen (>300) weder eine maligne Transformation im Sinne von Tumorgenität, noch ließen sich zytogenetische Änderungen nachweisen (Boukamp, Popp et al. 1997).

Einziger auffälliger Unterschied zwischen den HaCaT-Keratinozyten und frischen humanen Keratinozyten besteht in der zeitlichen Ausbildung einer zusammenhängenden Zellschicht in Zellkultur: Dies geschieht bei letzteren nach durchschnittlich 6 Tagen, HaCaT-Keratinozyten benötigen dafür zwischen zwei und drei Wochen. Pivarcsi et al. konnten am Beispiel der Regulation von α5-Integrin und Keratin 1 (K1) eindrucksvoll belegen, dass es zwischen frisch isolierten humanen Keratinozyten und HaCaT-Zellen einen sehr hohen Übereinstimmungsgrad in bezug auf Physiologie und Pathologie gibt (Pivarcsi, Szell et al. 2001).

Zusammenfassend sprechen all diese Befunde dafür, dass HaCaT-Zellen als Modell für humane Keratinozyten geeignet sind, auch wenn man kritisch anmerken muss, dass die sterile Zellkultur nicht der natürlichen Situation im Zellverband eines komplexen Organismus entspricht.

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Bei der kritischen Beurteilung der in dieser Dissertation erarbeiteten Ergebnisse muss konstatiert werden, dass die Effekte von RA und Dexamethason auf die Freisetzung von SCF aus HaCaT-Keratinozyten in diesen Untersuchungen schwach ausgefallen sind.

Um zu ermitteln, ob dies einen speziellen Aspekt der Zelllinie HaCaT darstellt oder allgemeine Gültigkeit hat, wäre für weitere Untersuchungen zur Regulation der Freisetzung von SCF unter dem Einfluss von Dexamethason und All-Trans Retinsäure die Durchführung mit frisch isolierten humanen Keratinozyten wünschenswert. In bezug auf die Inkubation der HaCaT-Zellen z. B. könnte damit ein Gegenüberstellen von in vivo und in vitro Bedingungen angestellt werden, da kultivierte Keratinozyten im Vergleich zu „frischen“ humanen Keratinozyten etwa viermal weniger RAR-Rezeptoren exprimieren (Fisher and Voorhees 1996).

Im Gegensatz dazu scheint es bei den Glukokortikoid-Rezeptoren GR-α und GR-β keine quantitativen Unterschiede zwischen frisch isolierten basalen Keratinozyten und HaCaT-Zellen zu geben (Serres M 1996).

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Henseleit et al ( Henseleit U 1996) konnten zeigen, dass sowohl Dexamethason als auch RA in HaCaT-Zellen keine Apoptose auslösen, obwohl beide Substanzen dafür bekannt sind, dies bei anderen Zelltypen zu tun (Dexamethason: z. B. bei Thymuszellen; RA: z. B. bei HL-(human leukemia)60-Zellen) (Martin, Bradley et al. 1990) ( Wyllie 1980). Somit kann der Effekt auf die Zellzahl der HaCaT-Zellen beider Stoffe in unseren Untersuchungen untermauert werden, da für die Induktion evtl. durch Apoptose „ausfallende“ Zellen quasi ausgeschlossen werden können. Beide Substanzen (RA und Dexamethason) wurden in fast gleichen Konzentrationen wie in diesen eigenen Untersuchungen verwendet (RA 10-8 – 10-4 M, Dexamethason 10-9 – 10-5M).

4.1.1  Charakterisierung der Differenzierung der HaCaT-Zellen durch K5

K5 wird nur von basalen, sich teilenden HaCaT-Zellen exprimiert (Keratin-Paar K5 K14). K5 wird mit zunehmender Differenzierung der HaCaT-Keratinozyten herunterreguliert. Wanner et al. konnten während der 21-tägigen Kultur von HaCaT-Zellen keine Erhöhung der mRNA-Level von K5 zeigen (Wanner, Panteleyev et al. 1996), während hingegen Olsen et al. und Gilfix et al. eine Reduzierung von K5 in der Kultur sahen (Fisher and Voorhees 1996) (Olsen, Rasmussen et al. 1995) (Gilfix and Eckert 1985).

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Im Einklang damit konnten Lee et al. vergleichbar bei humanen bronchialen Epithelzellen eine Inhibierung der Differenzierung nach Inkubation mit RA über 48 h aufzeigen (Lee HY 1996). Es kam im Verlauf der Differenzierung zur verminderten Expression der Differenzierungsmarker Involukrin und K5, was sich mit den hier beschriebenen Ergebnissen deckt: Sowohl nach Inkubation über 24 h als auch nach Dauerinkubation mit RA ist am Tag 11 bzw. 12 eine schwächere (ausgeprägter nach Dauerinkubation) Expression von K5 zu sehen.

4.2 Inkubation der HaCaT-Zellen mit RA

Im Vergleich zu den Glukokortikoiden zeichnen sich Retinoid-vermittelte Signale durch eine viel größere Diversität aus, was unter anderem auf die größere Anzahl von Rezeptoren, ihre verschiedenen Kombinationsmöglichkeiten und die Variabilität der betreffenden responsiven Elemente zurückzuführen ist (Leid, Kastner et al. 1992). RA wirkt in der Regel bei fast allen zellulären Systemen anti-proliferativ (Nagy, Thomazy et al. 1998).

Bei der Inkubation der HaCaT-Zellen mit RA zeigte sich in bezug auf die Zellzahl am Tag 5 sowohl bei der Kurz- (=24 h) als auch bei der Dauerinkubation (über 11 Tage) eine Reduktion der Zellzahl (stärker bei Dauerinkubation). Am Tag 11 dagegen war bei der Kurzinkubation kein Effekt nachweisbar, bei der Dauerinkubation zeigte sich ebenfalls eine Inhibierung. Der antiproliferative Effekt von RA zeigt sich zusammenfassend bei der Kurzinkubation in der proliferativen Phase der HaCaT-Zellen, bei der Dauerinkubation in der proliferativen und der differenzierenden Phase, bzw. hier ist der in der proliferativen Phase sichtbare hemmende Effekt auch noch in der differenzierenden Phase zu sehen.

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Dies ist konsistent mit den Daten von Wanner et al., die ebenfalls nach (Dauer-) Inkubation von HaCaT-Zellen mit RA (in der Konzentration von 1 µM) eine Abnahme der Zellzahl feststellen konnten, bedingt durch das Abschilfern von nicht mehr vitalen Zellen ins Medium aufgrund einer Abnahme des desmosomalen Cadherins (Wanner R 1999).

Der hemmende Effekt war dosisabhängig, d. h. mit steigender Dosierung (von 10-9 bis 10-5 M) war er stärker ausgeprägt. Zouboulis et al. konnten ebenfalls eine Suppression der Proliferation der HaCaT-Keratinozyten nach Zugabe von RA zeigen (Dauer der Inkubation zwischen 6 und 120 h) (Zouboulis, Seltmann et al. 1999). Auffällig hierbei war, dass sich der supprimierende Effekt am deutlichsten bei einer ganz bestimmten Konzentration (10-9.5 – 10-8.5 M, was etwa der physiologischen Konzentration von RA in humanen Keratinozyten entspricht) zeigte, im Vergleich dazu die hohe Konzentration von 10-6 M einen weniger deutlichen Effekt hatte. Auffällig hierbei scheint auch, dass obwohl bereits nach 30 Minuten Inkubation mit RA eine im Vergleich zum Medium ca. 330-fach höhere intrazelluläre Konzentration von RA festzustellen ist, die Gesamtdauer der Inkubation durchaus eine Rolle zu spielen scheint (Chen, Sass et al. 2000).

Dies steht im Gegensatz zu Daten von Breitkreutz et al., die eine – wenn auch schwache und nur bei niedrigen Konzentrationen (10-8 – 10-10) – Verstärkung der Proliferation (= Tag 5) feststellen konnten (Breitkreutz, Stark et al. 1993). Evtl. überwiegt bei höheren Konzentrationen der abnehmende Effekt von RA durch zahlenmäßig stärkeren Besetzungsgrad zum Rezeptor (Hautzellen v. a. RAR-γ als molekulare Zielstruktur); weiterhin wurden in den erwähnten Untersuchungen von Breitkreutz zeitliche Unterschiede in der Inkubation (24 h versus Dauerinkubation) nicht berücksichtigt.

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Andere Daten, die zwar nicht auf die Proliferation und Differenzierung der HaCaT-Zellen ausgerichtet waren, konnten bei Dauerinkubation und Kurzinkubation (auch bereits differenzierter Zellen) ebenfalls eine Inhibierung verschiedener Faktoren nachweisen (u. a. Aryl Hydrocarbon Rezeptor, AhR) (Wanner, Zhang et al. 1996) (Haase, Liesegang et al. 1997).

Es ist zu überlegen, inwieweit der RA-Gehalt von FCS als Mediumzugabe der Zellkultur (s. o. Methodik) die gewonnenen Ergebnisse beeinflusst (Fuchs and Green 1981). In humanem Serum (das mit FCS in der Zusammensetzung vergleichbar ist) beträgt die RA Konzentration ca. 10-9 M (entspricht etwa 10-10 M in Kultur); im Allgemeinen gilt für die Effekte von RA, dass bei dieser Konzentration von 10-9 M Effekte eher als fraglich anzusehen sind, bei 10-6 M (i. S. einer Standarddosis) als sicher gelten, und bei 10-5 M bereits fraglich toxische Aspekte eine Rolle spielen (Babina, Henz et al. 2003) .

Unterschiedliche Resultate in der Quantität oben beschriebener Untersuchungen bzw. deren Ergebnisse (s. u. a. Abb. 17) auf Protein- und mRNA-Ebene können u. a. auf folgenden Tatsachen beruhen: Es gibt von der mRNA bis hin zum Protein zahlreiche zwischengeschaltete Kontrollebenen, um hier nur als Beispiele die Translation und Prozessierung, den Transport zur Zellmembran und die Stabilität des Proteins zu nennen. Außerdem stellt die (RT-)PCR einen konkreten Zeitpunkt im Rahmen einer Messung dar, während der ELISA eine Akkumulation von Effekten beinhaltet.

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In den hier dargestellten Untersuchungen konnten in bezug auf die SCF-Freisetzung unterschiedliche Effekte von RA gezeigt werden: Bei der Inkubation mit RA über 24 h ist am Tag 5 sowohl auf Proteinebene als auch auf mRNA-Ebene kein Effekt zu sehen, am Tag 12 zeigt sich auf Proteinebene eine Erhöhung der SCF-Freisetzung, auf mRNA-Ebene ist jedoch kein Effekt zu sehen. Bei der Dauerinkubation über 11 Tage ist am Tag 4 auf der Proteinebene im ELISA eine schwache Inhibierung nachzuweisen, die auf mRNA-Ebene nicht nachzuvollziehen war. Am Tag 11 dagegen sieht man auf Proteinebene eine schwache Erhöhung der SCF-Freisetzung, die ebenfalls auf mRNA-Ebene nicht nachzuweisen war.

Nach den Untersuchungen von Kligman et al. bewirkte die topische Applikation von 0.05% Tretinoin über einen längeren Zeitraum (2 – 10 Wochen) auf (unbestrahlte) haarlose Mäuse eine vermehrte Freisetzung von SCF (Kligman LH 1996); dies steht im Einklang mit den hier gezeigten Ergebnissen, bei denen nach Dauerinkubation der HaCaT-Zellen mit RA ebenfalls eine (zumindest schwache) Erhöhung der SCF-Expression zu beobachten ist.

4.3 Inkubation der HaCaT-Zellen mit Dexamethason

Glukokortikoide sind sehr potente Inhibitoren der normalen Proliferation und der Synthese physiologischer RNA bzw. von Proteinen bei (humanen) Keratinozyten.

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Bei der Inkubation der HaCaT-Zellen mit Dexamethason zeigten sich in bezug auf die Zellzahl unterschiedliche Effekte in der Kurz- und in der Dauerinkubation. Nach Inkubation über 24 Stunden (jeweils Tag 4 zu 5 und Tag 11 zu 12) war am Tag 5 kein Effekt und am Tag 12 eine Herunterregulierung der Zellzahl zu sehen. Während der Dauerinkubation zeigte sich am Tag 4 eine schwache Erhöhung, am Tag 11 eine signifikante Erniedrigung der Zellzahl. Wie auch bei Gingras et al (Gingras, Turgeon et al. 2003) konnte in den vorliegenden Untersuchungen zum Teil bestätigt werden, dass Dexamethason einen Hemmeffekt u. a. auf die Proliferation von HaCaT-Zellen ausübt.

Auf die Freisetzung von SCF aus HaCaT-Keratinozyten hat Dexamethason sowohl in der Kurz-, als auch in der Dauerinkubation einen stark inhibierenden Effekt (signifikant bis hoch signifikant). Im Unterschied dazu ist bei Lungen-Fibroblasten nach Inkubation mit Budenosid und Dexamethason zunächst ebenfalls ein abnehmender Effekt (sowohl auf Protein- als auch auf mRNA-Ebene) zu sehen, dann aber nach längerer Zeit (24 – 72 Stunden) eine verstärkte SCF-Freisetzung (Kassel O 1998). Diese Ergebnisse zeigten darüber hinaus eine Konzentrationsabhängigkeit. Eine Voraussetzung für die Suppression des SCF durch Dexamethason ist der Vorgang der Translokation: Nach Inkubation mit Dexamethason kommt es durch Aktivierung des Rezeptors (GR-α und –β) zur Translokation des Rezeptors in den Nukleus (konsistent mit den unter 4.7 beschriebenen eigenen Resultaten, weitere Vorgänge im Zellkern bleiben unbekannt). Finotto et al. zeigten nach Inkubation (auch von Fibroblasten) mit Dexamethason eine Herunterregulierung von SCF auf mRNA- und Protein-Ebene (Finotto S 1997), die konzentrationsabhängig war (0.1 und 1.0 µM).

In diesen Untersuchungen zeigten sich dabei in der Kurzinkubation Unterschiede zwischen der Protein- und der mRNA-Ebene: Auf Proteinebene ist am Tag 5 und Tag 12 eine Inhibierung zu sehen, während sich auf der mRNA-Ebene an beiden Tagen eine Erhöhung zeigt (am Tag 12 stärker als am Tag 5). Unterschiede auf der Protein- und der mRNA-Ebene können durch verschiedene Faktoren verursacht sein, die bereits an früherer Stelle erläutert wurden (s. 4.2).

4.4 Produktion von sSCF/mSCF

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Die Signalvermittlung von sSCF/mSCF (das wie oben beschrieben dem sSCF und mSCF entspricht) geschieht auf unterschiedlichen Ebenen. Nach Ligandenbindung und der dadurch initiierten Kaskade der Signaltransduktion erfolgen u. a. die Autophosphorylierung von Tyrosin in der zytoplasmatischen Domäne (s. o.). Bei sSCF geschieht dies sehr schnell innerhalb von Minuten, was wiederum zu einem Nachlassen der Phosphorylierung selbst führt. Gleichzeitig kommt es zur Rezeptor Internalisierung und Endozytose (Smith, Pallister et al. 2001). Im Gegensatz dazu ist die Phosphorylierung beim mSCF dauerhafter aufgrund von Rezeptor Stabilität und nicht (in diesem Maße) erfolgender Internalisierung (Smith, Court et al. 2001). mSCF bewirkt im Vergleich mit sSCF eine stärkere Aktivität der Kinase, eine langsamere Herabregulierung und verstärkte Stabilisierung des SCF-Rezeptors c-Kit an der Zelloberfläche (Lyman and Jacobsen 1998). Diese Effekte könnten auf der schnelleren Internalisierung des löslichen SCF-Liganden-Komplexes beruhen, die wiederum eine erhöhte Tyrosin-Kinase Aktivität zur Folge hat.

In diesen Untersuchungen zeigte sich nach Inkubation der HaCaT-Zellen mit RA über 11 Tage (Dauerinkubation) sowohl an Tag 4 als auch an Tag 11 ein deutlicher Anstieg von sSCF/mSCF.

Nach Inkubation der HaCaT-Zellen mit Dexamethason über 24 Stunden (Kurzinkubation) sieht man an Tag 5 keinen Effekt, an Tag 12 ist ein Anstieg von sSCF/mSCF zu beobachten, wobei wie zu erwarten der Effekt bei mSCF sehr viel deutlicher ausfällt als bei sSCF (s. Abb. 24, Resultateteil).

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Im Unterschied zu den bisher gezeigten Ergebnissen von sSCF/mSCF war bei der Inkubation mit RA über 11 Tage (Dauerinkubation) sowohl am Tag 4 als auch Tag 11 kein Effekt in bezug auf das Gesamt-SCF zu beobachten. Hingegen sah man bei der Inkubation mit Dexamethason über 24 Stunden (Kurzinkubation) ähnliche Resultate beim Gesamt-SCF wie beim sSCF/mSCF, nur fielen diese Ergebnisse deutlicher aus, d. h. am Tag 5 eine schwache Erhöhung, am Tag 12 eine stärkere Expression von Gesamt-SCF (im Vergleich zu Tag 5 und zu sSCF/mSCF).

Die teils gegensätzlichen Ergebnisse zwischen Gesamt-SCF und sSCF/mSCF könnten, wie bereits oben beschrieben, zum einen durch eine unterschiedliche Empfindlichkeit im Nachweisverfahren für das Gesamt-Protein und dessen Splicevarianten bedingt sein, zum anderen spielen wohl auch hier die verschiedenen Kontrollebenen zwischen Translation und Transkription eine Rolle.

4.5 Expression von RAR-Rezeptoren

Wie auf Seite 22 ff (Resultateteil) dargestellt,ist die erhöhte Expression von RAR-α und RAR-γ durch RA selbst schwach und nur an Tag 11 (Kurz- und Dauerinkubation) nachzuweisen, obwohl bei transdermaler Aufnahme von therapeutischer RA (0.1%) in einer Cremegrundlage eine Erhöhung von RA-Spiegeln bzw. RAR-γ als Hauptziel-Rezeptor von RA in den behandelten Arealen zu sehen ist (Duell, Astrom et al. 1992) (Elder, Fisher et al. 1991). Dies könnte an der raschen Resorption und dem ausgeprägten Metabolismus von RA liegen: Nach Randolph et al. werden ca. 85% von RA in nicht identifizierbare polare Komponenten metabolisiert (Randolph and Simon 1997). HaCaT-Zellen metabolisieren Retinol sehr schnell zu Retinyl-Estern, weshalb im zeitlichen Verlauf nur geringe Spiegel von Retinol nachweisbar sind; weiterhin induziert RA in vivo die eigene Inaktivierung mittels der RA 4-Hydroxylase (Marikar Y 1998), während in vitro kaum ein Effekt durch zusätzlich zugegebene RA nachweisbar ist (Zouboulis, Seltmann et al. 1999). Zudem konnten Fisher et al. zeigen, dass die Proteinlevel von RXR im Vergleich zu RAR etwa fünffach höher liegen, so dass eventuelle Effekte von RA wahrscheinlich über letztere Rezeptoren vermittelt wurden (Fisher, Talwar et al. 1994). Physiologische Effekte von Retinoiden werden mittels eines Komplexes aus RAR/RXR (Retinoid-X-Rezeptoren) vermittelt (Fisher and Voorhees 1996).

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Der quantitative Unterschied der RAR-(γ) Level auf Protein- und mRNA-Ebene könnte auch am bereits beschriebenen negativen Feedback-Mechanismus von RA auf die eigenen Rezeptoren liegen, wie Boudjelal et al. zeigen (Boudjelal, Voorhees et al. 2002). Boudjelal et al. konnten nach Inkubation von HaCaT-Zellen mit RA (All-Trans-) über 24 Stunden eine Reduzierung der RAR-γ und RXR-α-Rezeptoren auf Proteinebene um die Hälfte zeigen, die auf mRNA-Ebene nicht nachweisbar war.

RAR-β konnte in den beschriebenen Untersuchungen nicht nachgewiesen werden (s. o.), auch nicht nach Stimulation mit RA (24 h und Dauerinkubation). Ähnliche Ergebnisse sahen Fisher et al., die RAR-β ebenfalls weder in vivo noch in vitro nach Inkubation mit RA detektieren konnten (Fisher and Voorhees 1996). Dies geht weiterhin einher mit Ergebnissen von Elder et al. (Elder, Fisher et al. 1991), die eine zahlenmäßige Erhöhung von RAR-β in Fibroblasten, nicht aber in Keratinozyten zeigen konnten. Shang et al. und von Lotan et al. konnten nach Inkubation mit (Iso-) Tretinoin eine Hochregulation des RAR-β Rezeptors zeigen. Allerdings wurden in deren Experimenten prämaligne und maligne Zellen aus oralen Läsionen bzw. aus einer Brustkrebs-Zelllinie verwendet (Lotan, Xu et al. 1995) (Shang, Baumrucker et al. 1999). RAR-β ist insgesamt in einem zellulären System reguliert (Babina, Mammeri et al. 2001).

4.6  Expression von GR-Rezeptoren

Frisch isolierte basale Keratinozyten exprimieren die beiden Glukokortikoid-Rezeptoren in gleicher Höhe wie HaCaT-Keratinozyten (Serres M 1996). Dabei werden die GR-Rezeptoren v. a. in proliferativen Zellen exprimiert, in differenzierenden Zellen geschieht dies weitaus schwächer. Dies deckt sich mit den beschriebenen eigenen Untersuchungen: Nach Inkubation der HaCaT-Zellen mit Dexamethason über 24 Stunden (Kurzinkubation) zeigt sich eine am Tag 5 im Vergleich zum Tag 12 stärkere Erhöhung des GR-α; bei GR-β ist am Tag 5 kein Effekt, am Tag 12 aber eine schwache Erhöhung zu sehen. Da GR-β ohnehin eine hemmende Funktion in bezug auf GR-α ausübt, sind die Resultate aufgrund der Physiologie erklärbar.

4.7 Fazit

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Humane Keratinozyten stellen die wichtigste Komponente des größten Organes des menschlichen Körpers, nämlich der Haut dar. Mithilfe von anderen Zellen in ihrer Mikroumgebung vermitteln sie die Interaktion des Körpers mit seiner Umwelt. Dies geschieht, indem Keratinozyten eine Vielzahl von Mediatoren produzieren, unter anderem auch SCF als zentralem Wachstumsfaktor für Mastzellen in der Dermis und Melanozyten in den Basalschichten der Epidermis.

In dieser Arbeit wurde der Fokus auf zwei in der Dermatologie relativ lange bekannte, physiologisch im Körper produzierte und aktive sowie auch therapeutisch eingesetzte Substanzen gerichtet, nämlich auf Retinoide und Kortikoide, im letzteren Falle exemplarisch auf Dexamethason. Retinoide werden erfolgreich bei Akne vulgaris, Ichthyosen und Psoriasis, Kortikoide bei einer Vielzahl entzündlicher Prozesse eingesetzt. Die hier vorliegenden Resultate zeigen eine modulatorische Wirkung beider Substanzen sowohl auf mRNA-, Protein- und Rezeptorebene, obwohl die in vitro erhobenen Befunde allerdings nicht dramatisch sind. Sie deuten jedoch zweifellos auf eine Kontrolle der SCF Produktion durch diese Stoffe in Keratinozyten unter physiologischen Bedingungen hin und mögen zudem zumindest teilweise erklären, warum es unter therapeutischen Bedingungen zu klinisch beobachteten Änderungen der Anzahl und Funktion der durch SCF kontrollierten Zielzellen kommt.


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20.09.2006