5  Diskussion

Klonale rekombinierte TEL- Gene können durch von der Keimbahnkonfiguration abweichende Banden in der Hybridisierungsanalyse nach Southern dargestellt werden.[137] Mit der vorliegenden Arbeit gelang es erstmals Rekombinationen im TEL- Genlokus mittels eines nicht- radioaktiven Southern Blot Verfahrens nachzuweisen. Andere Arbeitsgruppen hatten radioaktive Sonden zum Nachweis genutzt.[75,117,120] Für die Darstellungen von Rekombinationen im TEL- Genlokus wurde aus verschiedenen Gründen angestrebt, ein nicht- radioaktives Southern Blot Hybridisierungsverfahren zu entwickeln. So bot das nicht- radioaktive Hybridisierungsverfahren den wesentlichen Vorteil einer kürzeren Entwicklungszeit während des Darstellungsverfahrens im Vergleich zu den sonst üblichen P³² radioaktiven Isotopenmarkierungen. Die Vermeidung von Umwelt- und Gesundheitsschäden bildet darüber hinaus einen nicht zu vernachlässigenden Aspekt zugunsten dieses Verfahrens. Von den zur Verfügung stehenden nicht- radioaktiven Darstellungsformen erwies sich die Chemolumineszenz- Methode als vorteilhaft, weil sie wesentlich sensitiver als andere nicht- radioaktive Darstellungsverfahren, wie z.B. die Fluoreszenzmarkierung oder Farbmarkierung, ist.[138] Die Sensitivität des Chemolumineszenz- Systems verpflichtet jedoch zu einer sehr sterilen Arbeitsweise. Hintergrund und Sensitivität stellten zwei grundsätzlich wichtige Probleme, die in der Konzipierung des Versuchsaufbaus berücksichtigt werden mussten, dar.

Wie bereits in der Einleitung erwähnt, ist die PCR- Amplifikation der Fusion zwischen TEL und AML1 auf DNA- Ebene bisher nicht möglich gewesen, da weder AML1 ausreichend sequenziert ist, noch eine Polymerase existiert, welche Segmente dieser Länge fehlerfrei amplifizieren kann. Der Anspruch an eine TEL enthaltende cDNA, welche dann als Template für eine markierende Sonde dienen soll, war, dass sie den Translokationsbruchpunkt von TEL für die Fusion mit AML1 überspannt. In der Literatur sind vor allem Sonden beschrieben, die für Exon 5 und 6 von TEL markieren, da die Bruchpunkte für die Fusion von TEL- AML1 am häufigsten zwischen diesen beiden Exons liegen. Die genaue Lage des zweiten translozierten Anteils von TEL kann jedoch nicht festgelegt werden, da es von den verschiedenen Transkripten von AML1, von den individuell gelegenen Bruchpunkten und von den verschiedenen Splicevarianten von TEL- AML1 abhängig ist. In der vorliegenden Arbeit wurde eine Sonde mit einer Länge von 585 bp ausgewählt. Sie reicht von Nukleotid 487 der TEL cDNA bis zum Nukleotid 1072. Die Sonde umspannt damit den zentralen Abschnitt von TEL einschließlich der sich am amino- terminalen Ende befindlichen DNA- bindenden Region.

Den Ergebnissen der von SEEGER et al. 1998 veröffentlichten Studie folgend, in der die Prävalenz von TEL- AML1 bei Rezidiven einer ALL im Kindesalter ähnlich hohe Prozentzahlen erreichte wie bei ALL- Ersterkrankungen, wurde die Notwendigkeit von Langzeitdaten, die bei der Beurteilung der prognostischen Bedeutung des Vorliegens dieser Translokation helfen könnten, absehbar. [139] Die unmittelbar dafür zur Verfügung stehende Möglichkeit war die retrospektive Untersuchung an einer großen Zahl archivierter KM- Proben von ALL- RezidivpatientInnen.

Die retrospektive Langzeitdatenermittlung gestaltet sich mit den zur Zeit für den Nachweis von TEL- AML1 üblichen Untersuchungsverfahren wie PCR und FiSH schwierig, da die PCR nur als RT- PCR von cDNA ausgehend möglich ist, da die Intronsequenzen der DNA von AML1 noch nicht ausreichend bekannt sind und RNA nicht konserviert wurde. Ebenfalls stehen aus den früheren Jahren der ALL- REZ BFM Studie keine Ausstriche für eine FiSH- Analyse zur Verfügung. Deshalb wurde eine Rehybridisierung alter Southern Blot Filter und der Southern Transfer mit anschließender Hybridisierung von kryokonservierter DNA angestrebt. Ein weiteres Ziel war es, die nicht- radioaktive Form des Southern Blot zu etablieren und sie als eine zusätzlich Kontrolluntersuchung zu FiSH und PCR verfügbar zu machen.

In Anbetracht des großen zeitlichen und finanziellen Aufwandes des Southern Blot Verfahrens wurde die PatientInnengruppe, von der neue Hybridisierungen angefertigt wurden, von Anfang an auf den Immunphänotyp der B- Vorläufer- Zell ALL beschränkt, da in allen Studien über die Translokation t(12;21) diese relevant bei genannter Subgruppe gefunden wird und in der Diskussion über die Bedeutung der Fusion von TEL und AML1 andere Arbeiten der letzten Zeit ebenfalls nur BVZ- ALL untersucht haben.[35,54,55,113,115,116,117,120,131,132,140,141,142] Verschiedentlich ist gezeigt worden, dass mit Sonden, die im Bereich von Exon 5 und 6 des TEL- Gens markieren, aufgrund der TEL- Bruchpunktcharakteristika die Darstellung von TEL- Genrearrangements mit der der Translokation t(12;21) weitestgehend übereinstimmen. RUBNITZ et al. haben 188 neu diagnostizierte PatientInnen mit BVZ- ALL auf das Vorliegen eines TEL- Rearrangements mittels Southern Blot untersucht.[116] Von 48 im Southern Blot dargestellten TEL- Rekombination positiven PatientInnenproben waren in der sich anschließenden PCR nur 44 für TEL- AML1 positiv. Dabei stand von drei PatientInnen kein Material für die PCR zur Verfügung.[143] Ähnlich fand sich auch bei SHURTLEFF et al., die in einem mit BamHI verdauten und mit der Sonde pSB (466bp) markierenden Hybridisierungsverfahren 160 PatientInnen untersucht hatten und dabei in 38 Fällen das Vorliegen eines TEL- Rearrangements entdeckten, in der anschließend durchgeführten RT- PCR das Fusionsprodukt TEL- AML1 in 35 der 38 Fälle.[113] Es lässt sich also bei den TEL- Rearrangement positiven Fällen eine nahezu uniforme Expression von TEL- AML1 nachweislich referieren. Trotzdem sich in der Literatur weder Studien finden lassen, die auf die Rehybridisierung archivierter Filter zurückgreifen, noch Arbeiten, die nicht alle gefundenen TEL- Rearrangements mittels PCR auf das Vorliegen von TEL- AML1 überprüfen, darf durch den hier durchgeführten Vergleich von Southern Blot und PCR- Ergebnissen von PatientInnen, deren Material für beide Methoden zur Verfügung stand, in dem nur in einem Fall einUnterschied in den Ergebnissen beobachtet werden konnte, davon ausgegangen werden, dass ein Abweichen von der germline- Konfiguration im Southern Blot mit der Fusion TEL- AML1 übereinstimmt. Da sich in den Studien von GOLUB et al. und SHURTLEFF et al. aber keine 100%ige Übereinstimmung der Ergebnisse fand, muss angenommen werden, dass sich in einzelnen Fällen alternative Bruchpunkte finden, die zu chimären Produkten führen, die nicht mit den üblichen Sonden nachgewiesen werden oder, dass TEL mit anderen Genen fusioniert oder teilweise deletiert ist.[54,113]

Auf der Suche nach prognostischen Faktoren fand sich TEL- AML1 als ein Faktor, der eventuell mit einer günstigen Prognose für die BVZ- ALL im Kindesalter assoziiert ist. [Seite 53↓]Mit TEL- AML1 fand sich so das erste Beispiel für eine spezifische genetische Veränderung, die mit einer günstigen Prognose bei Kindern mit ALL assoziiert sein könnte. ROMANA et al. beschrieben als erste in einer sich anschließenden regen Forschungstätigkeit über die Prävalenz und die prognostische Bedeutung dieser Fusion, eine Häufigkeit von 23% bei Ersterkrankungen einer ALL des BVZ- Zelltyps.[55] Weiter folgende Studien mit größeren PatientInnenzahlen wurden von RUBNITZ et al., SHURTLEFF et al. und McLEAN et al. vorgelegt.[113,115,116] RUBNITZ et al. untersuchten 188 neu diagnostizierte PatientInnen mit BVZ- ALL auf das Vorliegen eines TEL- Rearrangements mittels Southern Blot Analyse. 26% der PatientInnen wiesen ein Abweichen von der Keimbahnkonfiguration auf.[117]

Bei den in der vorliegenden Arbeit untersuchten DNA- Proben von 122 Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukämie wurden mit einer für die Rekombination im Bereich des TEL- Gens spezifischen nicht- radioaktiven Gensonde (Exon 5 und 6) das Vorkommen eines rearrangierten TEL- Genlokus mit einer Prävalenz von 6,9% (2/ 29) bei Ersterkrankungen und bei Kindern mit rezidivierter ALL bei 9,7% (9/ 93) gefunden. Die hier vergleichsweise geringe Prävalenz bei Ersterkrankungen ist sicherlich auf die durch eine in dem Fall starke Selektion bedingte kleine PatientInnenzahl zurückzuführen. Bei einer Beschränkung auf protokollgerecht nach ALL- REZ BFM behandelte Erstrezidive einer BVZ- ALL fand sich eine Rekombination von TEL bei 5 von 65 PatientInnen (7,7%).

Aufgrund der vielseitig referierten günstigen Prognose, welche auch durch ein besonders schnelles Verschwinden nachweisbarer Restzellen in MRD- Untersuchungen unterstützt wurde, schienen die Prävalenzangaben für TEL- AML1 bei nicht näher klassifizierten Rezidiven von HARBOTT et al. (konsekutiv erhobene Daten) und SEEGER et al. (retrospektiv erhobene Daten) von 20% (9/ 44) bzw. 21,9% (32/ 146) dem Eindruck der guten prognostischen Beeinflussung zu widersprechen.[131,136,144,145,146] Bei einer weiteren Präzisierung der ALL- Charakteristika fanden HARBOTT et al. nur BVZ- ALL bei den TEL- AML1 positiven PatientInnen und bei der Einschränkung auf 1. Rezidive 15,6% (5/ 32). Sie berücksichtigen im Gegensatz zur Arbeitsgruppe von SEEGER et al. nicht das Kriterium „BCR- ABL positiv“. SEEGER et al. referierten 1998 bei einem protokollgerecht nach ALL- REZ BFM behandelten retrospektiv untersuchten Rezidivkollektiv von 146 PatientInnen die erwähnte Prävalenz von TEL- AML1 von 21,9% (32/ 146). Bei Berücksichtigung aller Rezidive einer BVZ- ALL finden sich 32 von 133 TEL- AML1 positive Fälle (24%), was vergleichbar mit der Inzidenz des von HARBOTT et al. untersuchten PatientInnenkollektivs ist. Zur Bewertung der prognostischen Signifikanz von TEL- AML1 bei ALL- Rezidiven wurde die weitere Auswertung auf das Kollektiv mit einem BCR- ABL positiven BZV- ALL- Erstrezidiv limitiert. Diese Eingrenzung des PatientInnenkollektivs erfolgte nur zur Vermeidung von Schiefen innerhalb derprotokollgerecht nach ALL- REZ behandelten PatientInnen bezüglich des EFS. PatientInnen mit ALL- Erstrezidiv vom T- Zellimmunphänotyp oder mit BCR- ABL Positivität haben bekanntlich eine extrem schlechte Prognose.

Die sich anschließenden, die Diskussion bestimmenden Arbeiten untersuchten zum einen, die Rezidivrate bei Ersterkrankungskollektiven in einem bestimmten Beobachtungszeitraum und zum anderen beschränkten sie sich auf die Inzidenzbestimmung bei reinen Rezidiverkrankungskollektiven. Zur ersten Gruppe können beispielsweise Studien von LOH et al., RUBNITZ et al., McLEAN et al., AYIGAD et al. und SHURTLEFF et al. und zur zweiten die Arbeiten von ZUNA et al., [Seite 54↓]BORKHARD et al. und SEEGER et al. sowie die hier vorliegende gerechnet werden.[16,39,115,117,126,142,143,146,147,148,149]

Die Dana- Farber Cancer Institute (DFCI) Study Group konnte nach einem Resümee bei 81 nach ihren Protokollen behandelten PatientInnen, von denen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose 22 PatientInnen TEL- AML1 positiv waren, in einer medianen Follow- up Zeit von 11,5 Jahren ein 100%iges ereignisfreies Überleben feststellen.[115,147,150] Bei der Untersuchung an einer RezidivpatientInnengruppe von BCR- ABL negativen BVZ- ALL fanden sie nur bei einer Probe von 28 eine Fusion von TEL und AML1 (3,6%), wobei hier ebenfalls nicht ausdrücklich eine Unterscheidung in 1. Rezidiv oder Folgerezidiv vorgenommen wurde.[150] Ähnlich niedrige Ergebnisse beschreiben RUBNITZ et al.. In einer Gruppe von 49 RezidivpatientInnen konnten sie nur in fünf Fällen bei einer medianen Remissionsdauer von 4,1 Jahren ein TEL- AML1 Fusionsgen nachweisen (10,2%). Bei einer Eingrenzung der PatientInnengruppe auf BVZ- ALL fand sich eine Frequenz von 10,8% (5/ 46). Sie errechneten weiterhin im Rahmen einer Überarbeitung ihrer Ergebnisse TEL- AML1 positiver Ersterkrankungen eine kumulative Inzidenz von 9 ± 5% nach 10 Jahren für das Auftreten eines Rezidivs mit allen Rezidiven, die über 3 Jahre vom Diagnosezeitpunkt auftraten. Dagegen fanden HABOTT et al. wie bereits erwähnt in einem retrospektiv untersuchten PatientInnenkollektiv eine Prävalenz von 15,6% (5/ 32).[151] Diesen Ergebnissen kommen auch die Angaben von ZUNA et al., welche eine Häufigkeit von ersten Rezidiven bei TEL- AML1 positiven BVZ- ALL PatientInnen von 11,8% (4/ 34) bzw. in einem Update ihrer Ergebnisse von 15,2% (7/ 46) angeben, nahe, wobei sie den Status anderer genetischer Marker nicht erwähnen.[146]

Inzwischen liegen zum Vergleich mit den Verlaufsbeobachtungen bei Ersterkrankungskollektiven erste prospektive Untersuchungsergebnisse an einem RezidivpatientInnenkollektiv vor. So konnten SEEGER et al. in einer zweieinhalb Jahre dauernden prospektiven Untersuchung eine Prävalenz von 17,4% (31/ 178) bei TEL- AML1 positiven 1. Rezidiven einer BVZ- ALL finden. Bei einer Revision ihres retrospektiv beobachteten PatientInnenkollektivs ergibt sich eine Häufigkeit von 21,1% (19/ 90) bei einer Gesamtstudienpopulation von 268 PatientInnen mit einer Prävalenz von 17,5%. Die Prävalenzangabe von 17,4% nähert sich damit den Angaben von ZUNA et al. und HARBOTT et al..[146] [151] In einer Weiterführung ihrer Untersuchung über etwa insgesamt drei Jahre bei einem Gesamtkollektiv von 340 PatientInnen, von denen 117 retrospektiv und 223 prospektiv untersucht wurden, finden sie in der TEL- AML1 positiven Gruppe der 1. Rezidive einer BVZ- ALL eine Häufigkeit von 16,7% (28/ 168) wobei sie genau an diesem Punkt keine explizite Unterscheidung in eine prospektive oder retrospektive Gruppe transparent machen. Sie ermitteln bei 72 von den insgesamt 310 BVZ- ALL Rezidiv PatientInnen (20%) eine TEL- AML1 Positivität. Die 30 ausgeschlossenen PatientInnen entsprechen den T- ALL. Von den 202 prospektiven BVZ- ALL Rezidiv PatientInnen waren 40 TEL- AML1 positiv (19,8%). In ihrer Arbeit werden besonders die kleinen PatientInnengruppen, die unterschiedlichen Therapieansätze und die zu kurzen Beobachtungszeiträume anderer Arbeitsgruppen für die großen Abweichungen zwischen den Studien verantwortlich gemacht.

Die Ergebnisse von SEEGER et al. mit der vergleichsweise höchsten Prävalenz des Fusionsgens TEL- AML1 bei PatientInnen mit einem Erstrezidiv einer BVZ- ALL weichen ebenfalls stark von den hier mittels Southern Blot angetroffenen Häufigkeitsangaben mit 7,7% ab, trotzdem beide PatientInnenkollektive dem gleichen Datenpool der ALL- REZ BFM Studie entnommen wurden. Die Diskussion über die [Seite 55↓]bisher veröffentlichten retro- und prospektiven Daten über die Inzidenz von TEL- AML1 bei ALL- Erstrezidiven berücksichtigend ist nicht auszuschließen, dass sich die in dieser Arbeit gefundene geringere Inzidenz und die damit bedingte mögliche Selektion auch auf die retrospektive Analyse der TEL- Rekombinationen zurückzuführen ist.

Es lässt sich zusammenfassend also konstatieren, dass sich sowohl im Großteil der retrospektiven als auch bei den prospektiven Untersuchungen die Prävalenzangaben in dem von RUBNITZ et al. berechneten 10 Jahres- Zeitraum für eine kumulative Inzidenz von 9 ± 5% bewegen. Eine der großen Schwierigkeiten in der Beurteilung der unterschiedlichen Studien ist die große Variabilität und die mangelnde Transparenz des Studiendesigns inklusive unterschiedlicher Gruppengröße, Eingrenzung des PatientInnenkollektivs und der Therapieschemata, die in ihrer Verschiedenartigkeit bisher nicht Augenmerk der Studien waren. Besonders auffällig weichen zwei Gruppen von dem Bereich der kumulativen Inzidenz TEL- AML1 positiver Ersterkrankungen für das Auftreten eines Rezidivs ab: Die Angaben von SEEGER et al. mit 16,7% und die Ergebnisse der Dana- Farber Cancer Institute Study Group mit einem 100%igen ereignisfreien Überleben nach 11,5 Jahren Beobachtungszeit bzw. bei der Untersuchung an einer RezidivpatientInnengruppe die Prävalenz von 3,6%.

RUBNITZ et al. fanden in den von ihnen auf das Vorliegen eines TEL- Rearrangements untersuchten 188 neu diagnostizierten PatientInnen mit BVZ- ALL eine deutlich bessere 5- Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit bei positiven PatientInnen von 91 ± 5% (vs. 65 ± 5% bei negativen).[117,143] Ein TEL- Rearrangement stand dabei unabhängig von anderen bekannten guten Risikofaktoren für BVZ- ALL, wie niedriges initiales Alter, niedrige initiale Leukozytenzahl und Hyperdiploidie, für eine gute Prognose. In ihrem PatientInnenkollektiv fand sich unter Ausschluss von Hochrisikotranslokationen wie t(4,11) und t(9,22) in einem Vergleich mit einer hyperdiploiden PatientInnengruppe, dass beide Gruppen eine ähnliche 5- Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit zeigten, wobei beide Gruppen in einer Signifikanzstratifizierung von p<0,001 zu Gruppen mit non- hyperdiploiden und TEL- Keimbahnkonfiguration besser abschneiden. Sie ermittelten einen 5,4- fachen Anstieg des Risikos für PatientInnen mit TEL- Keimbahn-konfigurierter ALL im Vergleich zu PatientInnen mit TEL- rekombinierter ALL. Nur drei der von ihnen untersuchten PatientInnen mit TEL- AML1 positiver ALL erlitten ein Rezidiv. Diese Studie war die erste, die eine große PatientInnenzahl untersuchte und bei einer medianen Beobachtungszeit von 3 Jahren die unabhängige prognostische Bedeutung von TEL- Rekombinationen bestimmte. Zudem scheinen die TEL- AML1 positiven ALL typische Charakteristika aufzuweisen. So fand sich häufig bei diesen PatientInnen eine Assoziation mit sonst als unabhängig für eine gute Prognose stehenden Faktoren, wie niedriges Alter bei Initialdiagnose, non- T- Phänotyp und niedrige initiale Leukozytenzahl. RUBNITZ et al. beschreiben ein TEL- AML1 positives ALL- Rezidiv- PatientInnenkollektiv mit einem Altersgipfel bei initialer Diagnose zwischen 1 bis 10 Jahren bei 91% und mit einem Altersgipfel zwischen 2 und 6 Jahren bei 70% der PatientInnen mit einem Vorherrschen des BVZ- Zelltyps und mit einer niedrigen initialen Leukozytenzahl.[143] Bei der ersten prospektiven Untersuchung von BORKHARD et al. an 334 PatientInnen zeigte sich bei einer ähnlichen Altersverteilung und ebenfalls fehlendem hyperdiploidem Chromosomensatz, dass bei 64% der Kinder mit einem TEL- AML1 positiven Status eine Leukozytose zum Diagnosezeitpunkt fehlte (Leukozyten unter 20000 pro µl).[131]

Mit der vorliegenden Arbeit an einem PatientInnenkollektiv primär von Erstrezidiven, aber auch Ersterkrankungen, können diese Charakteristika im Trend bestätigt werden. Die überwiegende Anzahl der insgesamt untersuchten sowie auch der TEL- Rearrangement positiven PatientInnen kann der B- Vorläuferzellreihe zugerechnet werden (111/ 122 bzw. 11/ 11). Von den 11 PatientInnen mit einer prä- T- ALL oder T- ALL wies, wie erwartet, keine/ keiner ein TEL- Rearrangement auf.

Es fand sich in Übereinstimmung mit den in der Literatur zu findenden Angaben bei dem eingegrenzten PatientInnenkollektiv Leukozytenzahlen im Median von 6000/µl und eine maximale Leukozytenzahl von nur 9000/µl im deutlichen Unterschied zu der TEL- Rearrangement negativen PatientInnengruppe mit einer maximalen initialen Leukozytenzahl von 97000/µl. Kein Unterschied ließ sich im Median der initialen Leukozytenzahl feststellen. Anzumerken ist hier, dass im untersuchten PatientInnenkollektiv die Altersverteilung zum Zeitpunkt der initialen Diagnose im Gegensatz zu den sonst beschriebenen PatientInnendaten steht. Alle anderen Studien beschrieben, dass PatientInnenmit TEL- AML1 positiver ALL zu einem früheren Zeitpunkt als die restlichen Patienten erstmalig erkrankten. In der vorliegenden Arbeit lag das initiale Erkrankungsalter der PatientInnen TEL- rekombinierten ALL- Rezidiv mit 88 Monaten über dem der PatientInnen mit TEL- Keimbahnkonfiguration ALL.

Übereinstimmend zeigen alle Studien, dass TEL- AML1 positive BVZ- ALL mit einer langen ersten Remissionsdauer und so mit späten Rezidiven assoziiert sind.[152] SEEGER et al. zeigen ebenfalls statistisch signifikante Unterschiede zwischen PatientInnen mit TEL- AML1 positiver und negativer ALL bezüglich der Dauer der ersten Remission, wenn eine Eingrenzung auf BVZ- ALL und 1. Rezidive vorgenommen wird, und zwar im Median von 45,4 vs. 28,9 Monate (p< 0,001) und dem Alter bei Ersterkrankungen im Median von 53 vs. 77 Monate (p= 0,004). Es wird allgemein im Median die Dauer der Remission zwischen 35 und 56 Monaten angegeben. Die Ereignisse treten im Vergleich zu den PatientInnen mit TEL- Keimbahn- ALL im Durchschnitt ein Jahr später auf.[16,116,131,136,142,146,150,151] Mit der vorliegenden Arbeit kann das Phänomen der längeren Dauer der ersten Remission im Falle eines Rezidivs einer TEL- AML1 positiven BVZ- ALL im Vergleich zu den PatientInnen TEL- Keimbahn- ALL mit einem Median von 35 Monaten vs. 28 Monaten bestätigt werden. Weil entsprechend dieser Zahlen die Hälfte der PatientInnen ihr Rezidiv nach etwa 4 Jahren erleidet, bedarf es in weiteren Studien also Beobachtungszeiten die über diesen Zeitraum hinausreichen.

Ähnliches deutet sich für ein weiteres Charakteristikum der im TEL- Lokus rekombinierten PatientInnengruppe an. Diese PatientInnen weisen auch nach dem Erreichen der zweiten Remission eine deutlich längere EFS Zeit auf. SEEGER et al. zeigen in ihrem RezidivpatientInnenkollektiv, in dem sich auch sehr viele Folgerezidive befanden, dass die von ihnen untersuchten 5 TEL- AML1 positiven Zweitrezidivfälle späte Rezidive waren. Sie assoziierten damit ein Vorliegen der Fusion TEL- AML1 bei einem ersten Rezidiv mit einer mittelfristig günstigen Prognose und gaben somit den Hinweis, dass auch im Rezidivfall genetische Faktoren zunehmend eine Rolle für die Vorhersagbarkeit der Prognose spielen können.

Andere Studien haben bisher das EFS nach dem Erreichen einer zweiten Remission bei PatientInnen mit TEL- AML1 positiver ALL nicht untersucht.

Mit der vorliegenden Arbeit kann die bisher längste referierte Beobachtungszeit von [Seite 57↓] TEL rearrangierten Rezidiven einer BVZ- ALL angegeben werden. EinE PatientIn konnte ereignisfrei über einen Zeitraum von 8,2 Jahren nach dem Erreichen der zweiten kompletten Remission beobachtet werden. Bei einem Vergleich der medianen Beobachtungszeiträume nach der 2. CR von TEL rearrangierten (6,4 Jahre) und TEL germline ALL (1,7 Jahre) wurde das wesentlich bessere Überleben der erstgenannten Gruppe deutlich.

RUBNITZ et al. stellten die Hypothesen auf, wie die PatientInnen mit einem rearrangierten TEL- Genlokus aufgrund ihrer genetischen Konstellation in veränderte Therapieschemata eingestuft werden müssten. Ein Klassifizierungsschema, das TEL- Rearrangements mit einschlösse, würde die Risikoeinstufung von etwa 25% der BVZ- ALL verändern. Etwa 15 - 20% der PatientInnen mit einem TEL- Keimbahnstatus und einer fehlenden Hyperdiploidie, die wegen ihres Alters und ihrer Leukozytenzahl in gute Risikogruppen eingestuft werden, müssten demnach Therapiegruppen mit einem höheren Risiko zugeteilt werden und bekämen so eine intensivierte Therapie.[117,143] Weitere 5 - 10% der PatientInnen mit einem rekombinierten TEL- Status, die wegen ihres Alters und ihrer Leukozytenzahl in hohe Risikogruppen eingestuft werden, wären demnach in Gruppen mit einem niedrigeren Risiko einzustufen.[117,143]

Eine bereits erwähnte Arbeitsgruppe mit nach unten hin abweichenden Prävalenzangaben ist die Dana- Farber Cancer Institute Study Group. Durch ihre Ergebnisse stellt sich die Frage, ob die stark abweichenden Angaben allein durch eine unterschiedliche Größe des PatientInnenkollektivs und durch das prospektive oder retrospektive Studiendesign und dadurch bedingter Materialselektion und Schiefen zu begründen sind. Eine weniger wahrscheinliche, für AML aber im Zusammenhang mit DNA- Topoisomerase II häufiger beschriebene Theorie, bestünde in einer Erklärung der höheren Inzidenzen durch therapieinduzierte TEL- AML1 positive Zweitmalignome.[153,154] Bei den Studien, die den TEL- AML1- Status ein und derselben PatientInnen sowohl zum Diagnosezeitpunkt der Ersterkrankung als auch zum Zeitpunkt des Rezidivs untersuchten, zeigte sich stets eine Übereinstimmung der TEL- AML1- Positivität bzw. Negativität. Es ist bisher nur ein von FILATOV et al. beschriebener Fall bekannt, bei dem zum Zeitpunkt der initialen Diagnosestellung einer ALL als genetische Veränderung nur eine Deletion von 6q gefunden werden konnte und bei der Rezidivdiagnosestellung eine neu aufgetretene TEL- AML1- Translokation festgestellt wurde.[155] Eine eher wahrscheinliche und wesentliche Erklärung könnte die genaue Überprüfung der unterschiedlichen Therapieprotokolle geben. Eine japanische Studie an ALL- PatientInnen konnte beispielsweise zeigen, dass TEL- AML1 positive PatientInnen, die mit einem weniger intensiven Antimetaboliten basierten Therapieregime behandelt wurden, eine Fünfjahresrate einer ereignisfreien Überlebenswahrscheinlichkeit (EFS) von nur 55 ± 15% im Gegensatz zu einer 100% Rate bei den nach intensiveren Protokollen behandelten PatientInnen hatten.[132]

Bei einem Vergleich der nordamerikanischen Therapieprotokolle mit den Protokollen der ALL- BFM- Studie wird deutlich, dass sich die von erstgenannten empfohlenen Therapieprotokolle von den anderen in ihrer Zusammensetzung unterscheiden. Sie verwenden beispielsweise einen höheren L- Asparaginase Anteil in einer intensivierten Antimetaboliten basierten Therapie, wohingegen letztgenannte eine größere Anzahl verschiedener Chemotherapeutika in ihre Protokolle einfließen lassen. Weiterhin wurde [Seite 58↓]gezeigt, dass die in der Studie der Dana- Farber Cancer Institute Study Group behandelten TEL- AML1 positiven PatientInnen aufgrund anderer Risikofaktoren Therapiestrategiegruppen mit einer höheren Intensität zugeordnet wurden und davon eventuell besser profitierten als von einer verminderten Intensität der Therapie.[147,149]

Es kann also abschließend anhand der Untersuchungen der letzten Zeit, die sich nach der Veröffentlichung der ersten Arbeiten zum Vorkommen der TEL- AML1 Fusion bei RezidivpatientInnen von HARBOTT et al. und SEEGER et al., in denen eine ähnliche Inzidenz wie bei Ersterkrankungen gefunden wurde, vermutet werden, dass sich die Prävalenzen von TEL- AML1 bei Erstrezidiven anderer Gruppen durch prospektive Erhebung der Daten angleichen werden. Ob TEL- AML1 letztlich ein unabhängiger prognostischer Faktor ist, oder ob es nicht doch nur ein Epiphänomen bei PatientInnen mit günstiger Prognose ist. Darauf und auf den Einfluss unterschiedlicher Therapiestrategien werden in Zukunft die prospektiven Studien, in denen wünschenswerterweise klar definierte vergleichbare PatientInnenkollektive in einem international offenen Austausch untersucht werden, Auskunft geben können.

Bei all der Kritik und Unsicherheit, die über die unabhängige prognostische Bedeutung von TEL- AML1 existieren, darf nicht außer Acht gelassen werden, dass TEL- AML1 die häufigste bisher bekannte Translokation bei ALL im Kindesalter ist, die nach dem bisherigen Wissen über die funktionelle Beeinflussung der Hämatopoese und Leukämogenese mit großer Wahrscheinlichkeit eine Bedeutung in der Pathogenese von Leukämien bei Menschen hat.