Das AML1- Gen wurde 1991 bei der Klonierung der Translokation t(8;21), die mit einer akuten myeloischen Leukämie assoziiert ist, identifiziert. Es befindet sich auf dem langen Arm des Chromosom 21 und besteht aus 9 Exons, die ca. 150kb umspannen.[83] AML1 kodiert für einen nukleären Transkriptionsfaktor. Es existieren verschiedene Transkripte von AML1 (a, b und c), die alle eine RUNT- homologe Domäne (RHD) enthalten, die von den Exons 3 bis 4 kodiert werden.[84] Der Name ist abgeleitet von dem bei Drosophilia melanogaster zu findenden RUNT- Gen.[85,86] Die längeren Transkripte AML1 b und c enthalten an ihrem carboxy- terminalen Ende eine weitere funktionelle Domäne, die sogenannte transkriptionsaktivierende Domäne (TAD). Daneben enthält AML1 eine Zahl anderer funktioneller Bereiche, die für seine biologische Aktivität wichtig sind.[87,88,89]

Die core binding factors sind Heterodimere und bestehen aus zwei Untereinheiten. Die Untereinheit α wird vom AML1- Gen kodiert und die Untereinheit β vom CBFβ- Gen auf Chromosom 16q22. Während AML1 ein nukleäres Protein ist, erfolgt die Bildung von CBFβ im Zytoplasma mit einem anschließenden Import in den Kern durch die Heterodimerisation mit der Untereinheit CBFα.[90,91,92] Sie bilden zusammen mit vielen anderen gewebespezifischen Transkriptionsfaktoren oder Koaktivatoren, wie beispielsweise p300 und CBP, die direkt an die TAD von AML1 binden, einen transkriptionsaktivierenden Komplex.[93]

Die α- Untereinheit des Transkriptionsfaktorkomplexes kann auch von AML- 2 (CBFα3) (Chromosom 1p36) oder AML3 (CBFα1) (Chromosom 6p21), die der gleichen core binding factors (CBFα) Familien angehören, gebildet werden. Diese α- Untereinheiten unterstützen die Bindung an die DNA, ohne aber selbst direkt an sie zu binden.[94,95] Die 118 Aminosäuren (AS) enthaltende RUNT- homologe- Domäne vermittelt die DNA- Bindung von AML1 durch die Erkennung des Enhancer- Kern- Motivs TGT/ cGGT, welche für die transkriptionelle Regulierung einer Reihe von viralen und zellulären Enhancern und Promotoren wichtig ist.[96,97,98,99] Des weiteren ist die RUNT- Domäne an der aktivitätsverstärkenden Bindung des Kofaktors CBFβ beteiligt. Die durch das Enhancer- Kern- Motiv beeinflusste Genexpression ist zusätzlich von benachbarten Bindungsstellen zellreihenspezifischer Transkriptionsfaktoren abhängig, was zu der Annahme geführt hat, dass AML1 die Organisation der Transkription übernimmt, indem es gewebespezifische Transkriptionsfaktoren zu einem Komplex aus Nukleoproteinen zusammenführt und so eine zellinienspezifische Transkription vermittelt.[100] Zielsequenzen für die Transkriptionsaktivierung durch AML1 sind eine Reihe hämatopoesespezifischer Gene, wie der Myeloperoxidase (MPO), der neutrophilen Elastase, die Promotorregion von Complement Receptor Type 1 (CR1), der Wachstumsfaktoren granulocyte- macropphage colony- stimulating factor (GM- CFS) und Zytokin Interleukin- 3 (IL3), der Wachstumsfaktor- Rezeptor CSF- 1R (colony- stimulating- factor- 1) und die Untereinheiten des T- Zellantigenrezeptors: α, β und δ.[85,94,101,102]
AML1 wird während der Organentwicklung vielerorts gefunden, wie z.B. in hämatopoetischen Stammzellen, in der olfaktorischen und gustatorischen Schleimhaut und in neuralen Ganglienzellen. Später findet sich eine Expression normalerweise nur in den hämatopoetischen Zellen.[103] Auf der Suche nach der Funktion und Bedeutung von AML1 haben vor allem Experimente mit homozygoter Deletion des Maus AML1- Genes zu der Annahme geführt, dass der AML1/ CBFβ Komplex Schlüsselregulator der Genexpression während der frühen normalen Hämatopoese aller hämatopoetischen Zellinien ist.[104,105]
Die normale Funktion von AML1/ CBFβ ist demnach die Aktivierung der Transkription. Es wurden aber auch verschiedene Splicevarianten von AML1 gefunden, denen die TAD fehlt und die somit durch ihre Expression eher für eine Hemmung der Transkription verantwortlich gemacht werden.[106] Eine wahrscheinlich zusätzliche Funktion von AML1 ist seine Aktivierung der DNA- Replikation, auf die hier aber nicht weiter eingegangen werden soll.[107]
Um beispielsweise die Funktion von AML1 während der B- Zelldifferenzierung zu untersuchen, da AML1 im Rahmen der Translokation TEL- AML1 sehr häufig in B- Vorläuferzellen gefunden wird, wurden verschiedene regulatorische Regionen von B- Zell spezifischen Genen für mögliche AML1- bindende- Regionen gesucht. Es wurde eine putative AML1- Bindungsregion im Promotor des B- Zell spezifischen Tyrosinkinasegens BLK gefunden. BLK wird mit dem B- Zellantigenrezeptor in Verbindung gebracht und ist in vielfältige Signaltransduktionswege involviert. Das Antigen- crosslinking zum B- Zellrezeptor führt zu einem schnellen Anstieg der Tyrosinkinaseaktivität, was wiederum zu einer Aktivierung einer Vielzahl von Signaltransduktionswegen führt. Der Antigenrezeptor enthält selbst keine intrinsische Tyrosinkinasedomäne. Deshalb führt die Tyrosinkinaseaktivierung über eine vermittelte Signaltransduktion zu einer Interaktion zweier B- Zell antigenrezeptorassoziierten Proteine, Ig α und Ig β mit den zytoplasmatischen SRC ähnlichen Kinasen, BLK, LYN und FYN. Diese schnelle Aktivierung der Tyrosinkinase triggert eine Kaskade von downstream Ereignissen, die zu einer veränderten Genexpression und entweder zu Zelldifferenzierung und Proliferation oder zu Apoptose führen.[108]

Abbildung 4: Der heterodimere AML1/ CBFβ Transkriptionsfaktor.

Auch der AML1/ CBFβ- Transkriptionsfaktorkomplex scheint einer des häufigsten Ziele von Translokationen bei humanen Leukämien zu sein. Er ist in etwa 30% der AML und in 25% der ALL- Fälle involviert. Der Bruchpunkt in AML1 bei seiner Beteiligung an Translokationen liegt meist hinter der RUNT- Domäne. Beispielhaft veranschaulicht die Abbildung Nr. 5 einige Translokationen an denen AML1 beteiligt ist.

Abbildung 5: Translokationen, in die AML1bei Leukämien und MDS (Myelodysplastisches Syndrom) involviert ist.

Durch die Translokation von AML1 in die unphysiologische Nachbarschaft anderer Gene, kann ein Fusionsgen entstehen, das für ein Fusionsprotein mit neuen Eigenschaften kodiert. Eine Translokation von AML1 a kann beispielsweise zu einer Blockierung von Granulozyten und zu einer Stimulation der Proliferation myeloischer Zellinien führen.[106] Das bisher meiste Wissen über die Funktion von AML1 wurde im Rahmen seiner Fusion mit dem Transkriptionssuppressor eight- twenty- one Gen (ETO) (ebenfalls gebräuchliche Namen sind die Bezeichnungen: MTG8 und CBFA2T1) auf Chromosom 8 erlangt. Diese Translokation t(8;21) (q22;q22) kodiert für ein AML1/ ETO Fusionsprotein. Seine Expression führt zu einer Neutralisierung der normalen AML1/ CBFβ vermittelten Aufgaben. Wie OKUDA et al. zeigen konnten, kommt es unter anderem durch eine aktive Hemmung der transkriptionsaktivierenden Funktion zu einer Beendigung der Differenzierung und durch ein Zusammenspiel mit anderen genetischen Mutationen zu einer Veränderung der Selbsterneuerungsfähigkeit und so zu einer direkten Induktion der Bildung, Reifung und Proliferation abnormaler hämatopoetischer Vorläuferzellen mit einer abnorm schnellen Teilungsrate mit der Ausbildung eines leukämischen Zellklons.[109] Ähnlich wie das AML1- Gen kann sein heterodimerer Partner, das CBFβ- Gen, Ziel chromosomaler Veränderungen sein. So fusioniert es mit dem smooth muscle myosin heavy chain Gen, MYH11, durch inv (16) oder t(16;16), was ebenfalls zu einer direkten Unterdrückung der AML1 vermittelten Transkriptionsaktivierung führt.[110,111] Dies könnte dafür sprechen, dass also beide Untereinheiten des CBF Heterodimeres direkt in die Pathogenese akuter Leukämien involviert sein können.[112] Alle bisherigen über AML1 erhobenen Daten – v.a. über die Beteiligung an den Translokationen AML1- ETO und TEL- AML1 erwecken den Eindruck, dass die Veränderungen der Transkriptionskaskade, die durch AML1 vermittelt werden, die häufigsten Mechanismen im Transformationsprozess humaner Leukämien sind.[55,104,113]