1 Einleitung

1.1 Vorkommen und Entwicklung von Mastzellen

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Mastzellen (MC) sind Effektorzellen des Immunsystems mit vielen verschiedenen Funktionen[1, 2]. Es handelt sich um große (9–17μm), mononukleäre, gewebeständige Zellen, deren Zytoplasma mit sekretorischen Granula angereichert ist. Sie kommen ubiquitär im Bindegewebe und in den Schleimhäuten des Körpers vor. In der Haut befinden sie sich in der Nähe von Gefäßen, Haarfollikeln, Talgdrüsen und Nervenzellen[3]. Ihr Anteil an dermalen Zellen beträgt 2–8%. Zum ersten Mal wurden MC von Paul Ehrlich 1878 in seiner Dissertation über histologische Färbungen beschrieben. Er fand eine Zellart, die sich mit Toluidinblau violett anfärben ließ. Diesen Zellentypus nannte er Mastzelle, da er den Granulainhalt für phagozytiertes Material hielt, die Zellen sozusagen gemästet waren[4]. Die Toluidinblaufärbung ist nach wie vor eine gängige Methode zur Detektierung von MC. MC stammen von CD34+ Zellen der myeloischen Zellreihe aus dem Knochenmark ab[5, 6, 7]. Sie verlassen das Knochenmark und zirkulieren als Vorläuferzelle im Blut[8]. Die Vorläuferzellen wandern in Ihr Zielgewebe ein und reifen dort, unter dem Einfluss lokaler Wachstumsfaktoren zur MC. (siehe Abb.: 1)

Tabelle 1: Die Entwicklung von MC[1, 5, 7, 8, 9, 10, 11]

1.2 Heterogenität und Funktion von Mastzellen

1.2.1 Heterogentität von MC

MC variieren stark in ihrer Morphologie, ihrem Mediatorengehalt, ihrer Histochemie und ihrer Physiologie. Eine frühe Einteilung stammt aus der Untersuchung von Rattenmastzellen. Die MC der Ratten wurden entsprechend Ihrer Lokalisation in MMC (mucosal mast cells) und CTMC (connective tissue mast cells) eingeteilt. Dieses Model ist nicht auf den Menschen übertragbar, so dass man die humanen MC heute üblicherweise entsprechend ihres intrazellulären Gehalts an den Serinproteasen Tryptase und Chymase in MCTC (Tryptase und Chymase), MCT (Tryptase) und MCC (Chymase) einteilt[12, 13]. Darüber hinaus gibt es noch viele andere Subtypen[11, 14, 15, 16, 17].

1.2.2 Funktion von MC und ihre klinische Bedeutung

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MC sind als Vermittler der allergischen Reaktion vom Soforttyp [3, 18, 19, 20, 21] und vom verzögerten Typ[20] bekannt. Ihnen wird auch eine gewisse regulatorische Funktion bei der Pathogenese allergischer Erkrankungen zugeschrieben[10, 22, 23]. Neben dieser maßgeblichen Funktion bei allergischen Erkrankungen spielen MC auch in verschiedenen anderen pathologischen Prozessen eine Rolle, deren Bedeutung bis heute noch nicht vollständig geklärt ist. Zu diesen gehören chronisch[1] proliferative und entzündliche Erkrankungen wie beispielsweise Asthma bronchiale (sowohl vom atopischen, als auch vom nicht atopischen Formenkreis[24, 25]) die allergische Rhinitis[26, 27, 28] und die Rheumatoide Arthritis[1]. Weiterhin werden MC auch vermehrt im Gewebe von Tumoren wie dem Melanom und dem Mammakarzinom oder Basalzelltumoren gefunden[29]. Auch beim oralen Lichen planus sind die MC–Zahlen in den erkrankten Läsionen signifikant erhöht[30, 31, 32]. Die lokale Anreicherung von MC entsteht zum einen durch vermehrte Rekrutierung von Vorläuferzellen aus dem Blut, die dann im Gewebe reifen, zum anderen durch die Migration von reifen MC aus anderen Geweben. Eine weitere MC–assoziierte Erkrankung ist die Sklerodermie, bei der es durch entzündliche Veränderung des gefäßführenden Bindegewebes zur Fibrose der Haut kommt.
Zunehmend in den Fokus des wissenschaftlichen Interesses kommen MC durch ihre Funktionen bei immunologischen Vorgängen im Körper. Sie sind in der Lage Fremd–allergene zu binden, zu phagozytieren und anschließend auf ihrer Oberfläche zu präsentieren. Damit nehmen MC Einfluss auf die spezifische Immunabwehr. Auf ihrer Oberfläche exprimieren MC verschiedene Rezeptoren, wie z.B. MHC-I, MHC-II, ICAMs und CD40L[10]. Auch Wundheilungsprozesse werden von MC beeinflusst. Das Immunsystem des Körpers reagiert auf Verletzungen des Gewebes durch immunologische, physikalische oder chemische Reize mit einer akuten Entzündungsreaktion, gefolgt von Angiogenese und Gewebeproliferation[7, 33, 34]. Bei diesem Geschehen sind MC auf vielfältige Weise beteiligt[3, 35]. Sie setzen Zytokine frei und fördern damit die Chemotaxis von Entzündungszellen[36]. Außerdem führt Histamin zur Vasodilatation der Gefäße, wodurch die Migration von Leukozyten zum Entzündungsort begünstigt wird.
MC setzen auch Wachstumsfaktoren frei, welche die Proliferation verschiedener Zellen, beispielsweise Fibroblasten steuern[37]. So konnten Versuche zeigen, dass durch die Anwesenheit von MC die Angiogenese gefördert wird[38]. Zu den dabei eine Rolle spielenden Mediatoren gehören Tryptase, Heparin, VEGF, TGFβ und FGF–2[39, 40, 41]. FGF–2 fördert als potenter proliferativer und mitogener Wachstumsfaktor die Proliferation von Fibroblasten und so die Bildung von Narbengewebe[42, 43, 44].

1.3 Mediatorengehalt und Aktivierung von Mastzellen

Wird die MC aktiviert, werden verschiedene Mediatorstoffe durch Exozytose in den Extrazellularraum freigesetzt. Diesen Vorgang nennt man „Degranulation“. Die Mediatoren werden in gespeicherte bzw. präformierte Mediatoren, Enzyme, Lipidmediatoren und Zytokine unterteilt[1, 6, 7, 8, 19, 45]. (vergleiche Tabelle 1–3)

1.3.1 Mediatoren der Mastzelle

Tabelle 2: Präformierte Mediatoren und Enzyme

Produktklasse

Wirkungsweise

Histamin

  • Vasodilatation
  • Erhöht Permeabilität von Epithelien und Gefäßen
  • Induziert die Kontraktion von glatter Muskulatur
  • Fördert Sekretion von Mucinen und Magensäure
  • Chemotaxe von Granulozyten

Heparin und Chondroitinsulfat

Intrazellulär:

Extrazellulär:

Tryptase

  • Erhöht die Gefäßpermeabilität
  • Stimuliert Fibroblastenproliferation
  • Steigert Bronchokonstriktion

Chymase

  • Degradiert Substanz P
  • Degradiert Basalmembranen
  • Stimuliert die Mucus–Sekretion

Carboxypeptidase

  • Spaltet Peptidbindungen

Cathepsin G

  • Spaltet Peptidbindungen

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Tabelle 3: Lipidmediatoren

Produktklasse

Wirkungsweise

Leukotrien C4/D4/E4

  • Erhöhen die Gefäßpermeabilität
  • Stimulieren Sekretion von Mucinen
  • Induzieren Kontraktion glatter Gefäßmuskulatur
  • Modulieren Proliferation und Differenzierung von Zellen
  • Stimuliert die Sekretion von Mucinen

Leukotrien B4

  • Erhöht Chemotaxis u. Adhäsion von Neutrophilen
  • Vasodilatation

Prostaglandin D2/

  • Bronchiale Hyperaktivität

(PGD2)

  • Inhibiert die Trombozytenaggregation

Tabelle 4: Zytokine

Produktklasse

Wirkungsweise

Tumor necrosis factor α

  • Fördert Entzündungsreaktionen

(TNFα)

  • Stimuliert Bildung von Zytokinen in vielen Zelltypen

IL–4

  • Aktiviert Endothelzellen

IL–6, IL–13

  • Induziert IgE–Produktion durch B–Lymphozyten

IL–3, IL–5, GM–CSF

  • Stimuliert und verstärkt Reaktion von TH2–Zellen
  • Fördert Bildung und Aktivierung von Eosinophilen

FGF–2

  • Proliferation von Fibroblasten (siehe Abschnitt)

1.3.2 Die Aktivierung der Mastzelle

MC können durch unterschiedliche Stimulantien aktiviert werden. Zu diesen Substanzen gehören u.a. a–IgE, das Neurokinin Substanz P und das Antibiotikum A23187 (Ca–Ionophore)[46, 47]. Bezüglich dieser Aktivierung unterscheiden sich die MC–Subtypen des Menschen untereinander erheblich[48]. Auch der Mechanismus der Aktivierung ist unterschiedlich. Klassisch bekannt ist die Aktivierung durch den hochaffinen IgE–Rezeptor, der an dieser Stelle beschrieben wird[49, 50].
Die Aktivierung des Rezeptors führt im wesentlichen zu drei Reaktionen[51].

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  1. Die Freisetzung präformierter Mediatoren aus den intrazellulären Vesikeln innerhalb weniger Minuten nach der Aktivierung.
  2. Synthese von Mediatoren aus membranständiger Arachidonsäure, die innerhalb von etwa 30 Minuten sezerniert werden.
  3. Bildung von mRNA zur Synthese von Zytokinen, deren Freisetzung erst Stunden später erfolgt.

Der IgE–Rezeptor bildet eine tetramere Struktur, bestehend aus einer IgE–bindenden α–Kette, einer β–Kette, die das Signal verstärkt, und zwei γ–Ketten, die das Signal in das Innere der Zelle weiterleiten. An diesem Rezeptor liegt IgE gebunden vor. In der Zelle sind je zwei Tyrosinkinasen an die β–und γ–Ketten angelagert. Sie heißen Lyn (an der β–Kette) und Syk (an den γ–Ketten). Abhängig vom Phosphorylierungszustand der Kinasen binden sogenannte ITAMs (Immunotyrosine Based Activation Motifs) an sie. Bei der Quervernetzung von dem an den Rezeptoren gebundenen IgE durch Allergen erfolgt die Aktivierung der Zelle.
Dadurch wird durch Lyn (β–Kette) erstens die γ Kette phosphoryliert, was wiederum ermöglicht, dass dort Syk gebunden wird, und zweitens eine weitere Tyrosinkinase namens Btk (Bruton’s tyrosine kinase) phosphoryliert.
Syk und Btk phosphorylieren als Reaktion darauf die PLCγ (Phospholipase C). Die phosphorylierte PLCγ setzt aus membranständigem PIP 2 (Phosphatidylinositol 4,5–bisphosphat) ,IP 3 (Inositoltriphosphat) und DAG (Diacylglycerin ) frei. IP 3 setzt Kalzium aus intrazellulären Speichern frei. Das Ca führt über die Bindung an CRAC–Kanäle (Calcium Release Activated Calcium) zu weiterem Ca Einstrom.
Zu 1. Durch die Erhöhung der intrazellulären Ca–Konzentration verschmelzen die Granula mit der Zellmembran und die präformierten Mediatoren werden freigesetzt. Der genaue Mechanismus ist unklar, man geht davon aus, dass ein Ca bindendes Protein (C E ) weitere Proteine aktiviert (Rac1, Rac2 und Cd429). Diese binden GTP, was dann zur Fusion von sogenannten SNARE–Proteinen (Soluble N–ethylmaleimide–sensitive factor attachment protein receptor) führt. Dieses sind Proteine, die sich sowohl auf der Vesikel–, als auch auf der Zellmembran befinden. Durch das Verschmelzen der Membranen wird der Vesikelinhalt in den Extrazellulärraum entlassen.
Zu 2.Die Lipidmediatoren werden aus Arachidonsäure gebildet. Sie wird durch die Phospholipase A2 von Membranlipiden abgespalten, wenn die Lipase aktiviert wird. Dazu kommt es durch physikalische und chemische Stimuli, aber auch durch einen erhöhten intrazellulären Ca–Spiegel. Arachidonsäure wird durch die Cyclooxygenase in Prostaglandine und durch die Lipooxygenase in Leukotriene umgewandelt.
Zu 3.Eine weitere Folge des erhöhten Ca–Spiegels ist die Aktivierung von Calcineurin. Es bindet den Transkriptionsfaktor NF–AT (Nuclear Factor of Activated T–cells), der dann in den Zellkern wandert. DAG aktiviert die Proteinkinase C (PKC).
Die Kinase und Btk regen die MAPK–Kaskade (Mitogen Activated Proteinkinase) an, die zur Aktivierung verschiedener Transkriptionsfaktoren wie AP1 (Activator Protein 1) führt. Zusammen mit NF–AT wird so im Zellkern die Transkription verschiedener Zytokine ausgelöst[52, 53].
Neben a–IgE gibt es eine Vielzahl anderer Reize, die zur Degranulation der MC führen. Zu den immunologischen Reizen gehören neben a–IgE auch a–IgG, a–IgM, a–IgA[54] und Substanz P. Aber auch nicht immunologische, wie physikalische, pharmakologische und toxische Reize können zur Aktivierung der Zelle führen. Die genauen Mechanismen sind zur Zeit unbekannt.

1.4 Fibroblast Growth Factor 2 (FGF–2)

Der Name „Fibroblast Growth Factor“ beschreibt eine Zytokinfamilie mit 23 Mitgliedern[55, 56]. Diese beeinflussen das Wachstum, die Migration und die Differenzierung verschiedener Zellen und regen so beispielsweise Endothel– und Knochenzellen zum Wachstum an. Die Mitglieder dieser Familie haben eine identische Kernregion. Das Molekulargewicht schwankt zwischen 7kDa und 38kDa.
Der „Fibroblast Growth Factor 2“ (FGF–2) oder „basic Fibroblast Growth Factor“ gehört zu dieser Familie der Fibroblasten–Wachstumsfaktoren[57]. FGF–2 ist ein Protein mit vielfältigen biologischen Funktionen und wird u.a. von Fibroblasten, Epithelzellen, Muskelzellen der Gefäße, Herzmuskelzellen und von Mastzellen gebildet[58, 59, 60, 61]. Es existiert in zwei verschiedenen Isoformen, der kleineren, zytoplasmatischen Isoform, mit einem Molekulargewicht von 18kDa, und einer größeren, kernständigen Form, mit einem Molekulargewicht zwischen 22kDa und 24kDa[56, 62].
FGF–2 bildet Komplexe mit Heparin und Chondroitinsulfat, daher ist eine andere Bezeichnung für FGF–2 Heparin–bindender Wachstumsfaktor[63, 64, 65, 66, 67, 68, 69]. Diese Komplexbildung stabilisiert die Struktur und bildet einen Schutz vor dem enzymatischen Abbau durch Proteasen[70]. Weiterhin erhöhen diese Komplexe die Affinität an den FGF–Rezeptor zu binden, wodurch dessen biologische Aktivität, reguliert wird[65, 71, 72].
Eine strukturelle Besonderheit von FGF–2 ist das Fehlen der typischen Signalsequenz[73], welche Peptide besitzen, die über den klassischen Sekretionspathway der Zelle sezerniert werden. (siehe Abb. 30 in der Diskussion) Trotzdem ist belegt, dass FGF–2 von verschiedenen Zellen in den Extrazellulärraum sezerniert wird[62]. Für diesen Ausschleusungsprozess gibt es unterschiedliche Theorien. Es wird vermutet, dass die Sekretion über den klassischen Sekretionspathway vom Endoplasmatischen Retikulum und dem Golgi–Apparat erfolgt. Der Mechanismus, durch den FGF–2 in den Pathway gelangt, ist unklar. Eventuell bildet es einen Komplex mit einem Vesikelprotein, das zur Exozytose führt[74, 75]. Eine weitere Vorstellung ist, dass intrazellulär Sekretions–Lysosomen gebildet werden, die dann aus der Zelle geschleust werden[75].
Eine dritte Theorie behauptet, dass FGF–2 über die Degranulation der MC freigesetzt wird, denn die Komplexe aus FGF–2 und Heparin und Chondroitinsulfat sind in den Granula lokalisiert[74, 75].
Die Signaltransduktion von FGF–2 erfolgt über Interaktionen mit membranständigen Rezeptoren. Es sind vier Rezeptoren bekannt, an die FGF–2 bindet[76, 77, 78]. Diese sind Tyrosinkinase–abhängige Rezeptoren[63, 77]. Die Bindung von FGF–2 löst intrazellulär eine Signalkaskade aus[62]. MC exprimieren diese Rezeptoren nicht[75].
FGF–2 fördert das Wachstum und die Differenzierung von Endothelzellen, Fibroblasten[79], Chondrozyten und Melanozyten. Damit spielt FGF–2 eine Rolle bei Entzündungen und der Wundheilung durch Organisation des Granulationsgewebes, Chemotaxe von inflammatorischen Zellen und Induktion von Angiogenese[80]. Es blockiert apoptotische Vorgänge an Nervenzellen und hat damit Einfluss auf das Überleben von Zellen[62].
Pathogenetisch wird es mit verschiedenen Krankheitsbildern in Verbindung gebracht. Die Polypenbildung in der Nase, eine Bindegewebsproliferation von Nasennebenhöhlen und Conchae nasales, wird durch FGF–2 gefördert[81]. Polypen kommen häufig bei Patienten mit Erkrankungen des atopischen Formenkreises vor, zum Beispiel mit allergischer Rhinitis. In Biopsien des erkrankten Gewebes ist FGF–2 nachweisbar[81]. Eine weitere erwähnenswerte Erkrankung ist die circumscripte oder systemische Sklerodermie, eine entzündliche Veränderung des gefäßführenden Bindegewebes, die zur Fibrose der Haut führt. Histologisch liegt eine vermehrte Bildung von Kollagen Typ I und III vor. Die rheumatoide Arthritis ist gekennzeichnet durch die Proliferation der Synovia, die zur Zerstörung vom Gelenkknochen und Knorpel führt. FGF–2 ist in der Synovia–Flüssigkeit vorhanden und die MC–Zahl ist im erkrankten Gewebe erhöht. Die Zellen der Synovia binden FGF–2 und proliferieren als Reaktion darauf[82]. Auch hypertrophe Narbenbildung wird mit FGF–2 in Verbindung gebracht[83]. Weiterhin kann beim systemischen Lupus erythematodes das Wachstum von Fibromen durch Antikörper, die gegen FGF–2 gerichtet sind, fast vollständig inhibiert werden[84].
In der Mundschleimhaut ist FGF–2 in der Lamina propria nachweisbar. Es wird dort von Makrophagen, Mastzellen und den meisten Endothelzellen gebildet. Bei der Entstehung einer Epulis granulomatosa ist in Abhängigkeit vom Stadium der Veränderung FGF–2 histologisch nachweisbar. Sowohl zu Beginn als auch im späten Stadium der Tumorentstehung ist nur wenig FGF–2 histologisch nachweisbar. Dagegen wird im Zwischenstadium, welches von der Organisation des Granulationsgewebes und der Neubildung und Proliferation von Kapillaren geprägt ist, deutlich mehr FGF–2 synthetisiert. Dies ist ein weiterer Hinweis auf die starke Förderung der Angiogenese durch FGF–2[85, 86]. Durch diese angiogenetische Wirkung und seine mitogenen Eigenschaften spielt FGF–2 auch bei der Genese anderer Tumoren und deren Metastasierung eine Rolle, deren Tragweite noch nicht abschätzbar ist[87, 88]. Zur Zeit wird bei in–vivo–Modellen versucht, durch spezifische Antikörper gegen FGF–2 das Wachstum von Tumoren zu verringern. Zudem scheinen auch andere Eigenschaften von FGF–2, beispielsweise die Induktion von Apoptose in Zellen des Ewing Sarkoms, von Bedeutung zu sein[89]. Auch Blutgefäßtumoren wie das Kaposi–Sarkom werden mit FGF–2 assoziiert[90].

1.5 Stimulantien

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Um den Einfluß äußerer Faktoren auf die FGF–2 Synthese der MC zu untersuchen wurden die Zellen mit verschieden Substanzen stimuliert. Zu diese Substanzen gehörte das Neurokinin Substanz P, verschiedene Zytokine, der Wachstumsfaktor TGFβ und das Bakterientoxin SEB.

1.5.1 Substanz P (SP)

Substanz P (SP, Neurokinin 1) gehört zu den chemischen Neurotransmittern, deren Erforschung in den 20er Jahren begann. Man entdeckte 1931 im Zusammenhang mit Untersuchungen zu Darmkontraktionen einen aus dem Pferdehirn isolierten Stoff, der die Kontraktion glatter Muskelzellen induzierte. Gaddum und Schild benannten diesen Stoff 1934 als Substanz P[91].
Es handelt sich dabei um ein kurzkettiges (11 AS) Neuropeptid, das neben den Neurokininen A und B zur Familie der Tachykinine gehört[92]. Es wird in Spinalganglien gebildet und gelangt von dort sowohl ins periphere (Sensible C–Fasern) als auch ins zentrale Nervensystem. Daneben wird es von Makrophagen, eosinophilen Granulozyten und Endothelzellen gebildet.
SP ist in der Lage, MC zu aktivieren[93]. Der Rezeptor, über den SP mit MC interagiert, ist wahrscheinlich der NK1–Rezeptor oder der NK2–Rezeptor. Man geht davon aus, dass es sich um einen G–Protein–gekoppelten Rezeptor handelt. Die durch SP hervor gerufenen Effekte scheinen sehr vielfältig zu sein. Lymphozyten werden durch SP zur Proliferation und Differenzierung angeregt. Bei MC führt die Stimulation mit SP zur Degranulation, wodurch Histamin und andere Mediatoren freigesetzt werden[94, 95]. Auch die Synthese von mRNA für verschiedener Zytokine wurde als eine Folge der Stimulierung beschrieben.

1.5.2 Zytokine

Interleukin 4 (IL–4) gehört zu der Gruppe der Hämatopoetine, dies sind Zytokine, deren Struktur aus vier Helices besteht. IL–4 wird u.a. von T–Zellen, Basophilen und einigen MC Subtypen, beispielsweise den intestinalen MC gebildet. Die Eigenschaft bestimmter MC–Subklassen, IL–4 zu synthetisieren, führte zu einer Einteilung der MC anhand dieses Mediatorgehaltes. Besonders bei Atopikern kann beobachtet werden, dass MC IL–4 beinhalten[18]. Die wichtigste Eigenschaft ist die Induktion der B–Zell–Aktivierung. Nach Antigenkontakt differenzieren B–Zellen unter Einfluss von IL–4 zu Plasmazellen und setzen spezifische Antikörper gegen das Fremdallergen frei[6, 10, 18]. Auch Interleukin 6 gehört zu der Gruppe der Hämatopoetine. Es fördert das Wachstum und die Differenzierung von T– und B–Zellen. Weiter ist es an der Produktion von Akut–Phase–Proteinen beteiligt, welche bei der ersten Entzündungsabwehr eine Rolle spielen (unspezifische Immunantwort). IL–6 wird u.a. von T–Zellen, B–Zellen, MC, Endothelzellen und Makrophagen synthetisiert[6, 26]. Auch IL–6 wird von MC synthetisiert. Es wird vornehmlich von MC gebildet, die positiv für Tryptase, aber nicht für Chymase sind[16]. Interleukin 8 gehört zu der Gruppe der Chemokine. Der dazu gehörende Chemokinrezeptor besteht aus sieben Helices, welche die Zellmembran durchqueren. Alle Mitglieder dieser Rezeptoren interagieren mit G–Proteinen. IL–8 wirkt chemotaktisch für neutrophile Granulozyten, die als erste Immunabwehrzellen den Ort einer Entzündung erreichen. Es ist somit maßgeblich für die Aktivierung entzündlicher Prozesse. Es wird u.a. von T–Zellen, NK–Zellen, und Makrophagen, MC gebildet[6, 96], [26].

1.5.3 Transforming Growth Factor β (TGFβ)

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Der Transforming Growth Factor β (TGFβ) ist ein Wachstumsfaktor, der keiner Zytokin–Gruppe zugeordnet ist. Strukturell besteht er aus einem homogenen oder heterogenen Trimer. Die Mitglieder der Familie der Transformig Growth Factors sind bekannt für ihre wichtige Rolle beim Gewebeumbau[37]. TGFβ hemmt das Wachstum von Zellen mit epithelialem und neuroektodermalem Ursprung und fördert das Wachstum von Mesenchymzellen. Er induziert die Formation von Matrix–Proteinen, zum Beispiel Kollagen Typ I und III[79]. Darüber hinaus wirkt er entzündungshemmend. Knock–out Mäuse, die kein TGFβ bilden können, sterben innerhalb weniger Wochen an tödlichen Entzündungen. Gebildet wird TGFβ u.a. von T–Zellen, Makrophagen und Epithelzellen[6]. TGFβ ist ein wichtiges Zytokin in menschlichen Nieren, da es die Matrixsynthese begünstigt. Der hierbei entscheidende Effekt ist noch nicht entgültig geklärt. Ursächlich könnten Wechselwirkungen zwischen TGFβ und FGF–2 sein. Die Stimulation renaler Fibroblasten mit TGFβ induziert die Hochregulierung der mRNA–Expression von FGF–2[97]. Auch die Freisetzung von FGF–2 ist innerhalb von 3 Stunden nach Stimulation gesteigert, was auf die Freisetzung von gespeichertem FGF–2 hindeutet[79].

1.5.4 Staphyolococcus aureus Enterotoxin B (SEB)

Bei SEB (Staphyolococcus aureus Enterotoxin B) handelt es sich um ein Toxin des Bakteriums Staphyolococcus aureus. Dieses ist ein gram–positives Bakterium, das eine Reihe von Virulenzfaktoren bildet. Zu diesen gehören die sogenannten Enterotoxine A–E, die von etwa 5% der Bakterienstämme gebildet werden können. Da sie sehr hitzestabil sind, spielen sie eine wichtige Rolle bei Lebensmittelvergiftungen.

1.6 Wirkungsmechanismen von UV–Licht

Die Wirkungsmechanismen von UV–Licht auf Zellen sind sehr vielfältig. Neben den therapeutisch gewünschten Effekten könne dosisabhängig Schäden an der Zellmembran, der DNA und an einigen Transkriptionsfaktoren beobachtet werden. Die strukturellen Veränderungen an den Zellverbänden sind ähnlich, auch wenn sich die zugrunde liegenden Mechanismen abhängig von der jeweiligen Bestrahlungsart unterscheiden. UVB–Licht kann wegen seiner Wellenlänge direkt von der DNA absorbiert werden und kann sie daher unmittelbar schädigen[98]. Durch UVA1–Licht Bestrahlung werden reaktive Sauerstoffmoleküle gebildet. Diese verursachen bei der Zelle den sogenannten oxidativen Stress d.h. sie führen zur Oxidation von Membranlipiden, welches den Verlust der Membranintegrität und Membranfunktion zu Folge hat[99]. Weiterhin können die reaktiven Sauerstoffmoleküle die DNA schädigen und dadurch die Replikation unterbrechen.
Eine weitere Bestrahlungsform ist die PUVA1–Therapie. Hierbei wird vor der Bestrahlung mit UVA1–Licht ein Photosensibilisator, meist 8–Methoxypsoralen (8–MOP) entweder lokal aufgetragen oder oral verabreicht. Dieses führt im wesentlichen zu zwei Effekten: zum einen entstehen Quervernetzungen der DNA Stränge, zum anderen bilden sich aus dem aktivierten 8–MOP und den Pyrimidinbasen der DNA Photoaddukte. Dadurch resultiert eine Hemmung der DNA Synthese und der Zellproliferation[100]. Weiterhin ähneln die Veränderungen denen nach UVA1–Bestrahlung.
Die aufgeführten Veränderungen betreffen nicht nur MC, sondern auch Monozyten, Keratinozyten, T–Zellen, Langerhanszellen und andere Zellen werden in Ihrer gegenseitigen Interaktion beeinflusst.


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27.07.2006