Dissertation

Einfluss Formulierungsparametern auf die nasale Verfügbarkeit von Natriumcromoglicat, Xylometazolinhydrochlorid und Oxymetazolinhydrochlorid

Dissertation
zur Erlangung des akademischen Grades
doctor rerum naturalium
(Dr. rer. nat.)
im Fach Pharmazie
eingereicht an der

Mathematisch-Naturwissenschaftliche-Fakultät I
der Humboldt-Universität zu Berlin
von

Sigrun Krase
geboren am 15.05.1974 in Neustrelitz

Dekan der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät I
Prof. Dr. Michael Linscheid

Gutachter:
1. Prof. Dr. S. Keipert
2. Prof. Dr. H.-H. Borchert
3. Prof. Dr. H. Behrbohm

eingereicht:26.02.2003

Datum der Promotion:18.06.2003

Abstract-Deutsch

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit dem Einfluss von Formulierungsparametern auf die nasale In-vitro-Verfügbarkeit der Arzneistoffe Oxymetazolinhydrochlorid (OXY), Xylometa­zolinhydrochlorid (XYLO) und Natriumcromoglicat (DSCG) und untersucht das Permeationsverhalten von ausgewählten Fertigpräparaten und Eigenrezepturen an exzidierter Rindernasenmukosa sowie deren Wechselwirkungen mit einer Mucinmodelldispersion. Der Vergleich der strukturanalogen Sympathomimetika XYLO und OXY gegeneinander und mit dem Antiallergikum DSCG sollte hinsichtlich der Einfluss nehmenden Parameter den Bezug zur molekularen Struktur und den physikalisch-chemischen Eigenschaften der Arzneistoffe ermöglichen. Eine mit DSCG durchgeführte In-vivo-Studie (Kaninchen) sollte klären, inwieweit die In-vitro-Daten und -Einflussparameter mit dem In-vivo-Verhalten korrelieren.

Während im Resümee dieser Arbeit für XYLO und OXY Zusammenhänge zwischen ihren physikochemischen Eigenschaften, ihrer In-vitro-Permeabilität und den getesteten Formulierungsparametern aufgezeigt werden konnten, war dies für DSCG nicht möglich und ein Querbezug nicht gegeben. DSCG zeigt aufgrund seiner nachgewiesenen konzentrationsabhängigen Selbstassoziationstendenz substanzspezifisches Verhalten und reagiert sensibel auf eine Variation der Formulierungsparameter. Sowohl an der isolierten Mukosa als auch mit der Mucinmodelldispersion resultierten ausgeprägte Wechselwirkungen. Eine Kombination von DSCG mit dem Polymer Natriumhyaluronat erwies sich dabei als vorteilhaft, da sich die Mukoadhäsivität in vivo bestätigte. Eine entsprechende Formulierung scheint geeignet die Dosierungshäufigkeit von Natriumcromoglicat zu reduzieren und damit die Patientencompliance zu verbessern.

Da die nasale Verfügbarkeit eines Pharmakons das Resultat eines komplexen Wechselspiels zwischen dem Wirkstoff, den vielfältigen Faktoren der applizierten Arzneiformulierung und den physiologischen Gegebenheiten ist, sind Verallgemeinerungen der Zusammenhänge schwierig und isolierte Effekte kaum zu erfassen. Die vorliegenden Resultate verdeutlichen jedoch, wie eminent wichtig die separate Betrachtung jedes Wirkstoffpräparates ist.

Eigene Schlagworte: nasal, Permeation, Mukoadhäsion, Hilfsstoffe

Abstract-Englisch

This thesis presents the formulation parameter’s influence on the nasal in vitro availability of the model drugs xylometazoline hydrochlorid (XYLO), oxymetazoline hydrochlorid (OXY) and disodium cromoglycate (DSCG). The nasal availability has been studied using excised nasal bovine mucosa to capture the drug’s in vitro permeation behaviour and a mucin model dispersion to determine the drug’s interactions with the nasal mucus glycoproteins. The aim of this thesis was to determine the influence of different additionals on the nasal availability using commercial and test preparations of the model drugs. Comparing the results of the sympathomimetic XYLO, its hydroxy derivative OXY and the mast cell stabilizer DSCG with regard to the exerting formulation parameters should facilitate a relation between the drugs’ molecular structure and physical-chemical properties. In the case of DSCG a concluding in vivo study on rabbits should clarify if influences established in vitro result in a altered availability in vivo too.

Whereas for XYLO and its hydroxy derivative OXY connections between their physical­chemical properties, the in vitro permeation behaviour and the investigated formulation parameters excist but not for DSCG is a link between the three drugs not possible. DSCG possesses a strong substance specific component due to its concentartion dependent self­assoziation which reacts sensitively to altered formulation parameters. DSCG interacts with the isolated absorptive mucosa as well as with mucin modell dispersion in a marked extent. The combination of DSCG with the polymer sodium hyaluronate possesses in vivo an in vitro clear mucoadhesive properties which seem to be suitable to reduce DSCG’s application frequency and improve thereby the patients’ compliance.

A drug’s nasal availability results on a complex interplay of its physical-chemical properties, diverse formulation parameters and physiological conditions. Generalizations between the determined connections are difficult and isolated effects are hardly ascertainable. Additionally to the numerous formulation parameters with an impact on a drug’s nasal availability it is nessecary to look at every drug formulation separatly.

Keywords: nasal, permeation, mucoadhesion, additives

We are just a moment in time...

(Anathema, 1996)

Frei nach Neil Armstrong war die vorliegende Arbeit ein großer Schritt für mich und dabei lediglich ein kleiner Beitrag im Lauf der Zeit.
Sie sei denjenigen gewidmet, die mich dabei begleitet, vor dem Fallen bewahrt und mir die Hand gereicht haben. Das waren in erster Linie meine Eltern, meine Familie, Holger, Tom und Heiko Stettin.

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17.02.2004