Krusch, Andreas: Hochdosischemotherapie bei Hodentumoren: Eine retrospektive Auswertung der Therapieergebnisse von 1989 bis 1995

4

Kapitel 1. Einleitung

1.1 Maligne Keimzelltumoren des Mannes

1.1.1 Epidemiologie und Histologie

Maligne Keimzelltumoren des Mannes sind seltene bösartige Erkrankungen. Die Inzidenz liegt in Deutschland derzeit bei etwa 8 pro 100 000 Männern. Mit einem Häufigkeitsgipfel im Alter von 20 bis 35 Lebensjahren stellen Keimzelltumoren jedoch die häufigste maligne Tumorerkrankung des Mannes in dieser Altersgruppe dar. Aus dem niedrigen Alter und der hohen Kurabilität der Patienten resultiert die Bedeutung in der Behandlung dieser Tumorentität (16, 71, 77, 79). Anfang der 70er Jahre, vor Einführung des hochwirksamen Zytostatikums Cisplatin in die Behandlung von Keimzelltumoren, galt insbesondere die Prognose der metastasierten Tumorstadien als infaust. Seither kam es durch verbesserte Therapiemöglichkeiten zu einer stetig sinkenden Letalität selbst bei disseminierten Tumorstadien. Durch den interdisziplinären Einsatz von Chirurgie, Strahlentherapie und Chemotherapie sowie durch verbesserte Aufklärung und Diagnostik, liess sich die Gesamtüberlebensrate von Patienten mit Keimzelltumoren über alle Krankheitsstadien hinweg auf etwa 90% steigern. Ziel gegenwärtiger Therapieoptimierungen ist es insbesondere, die Prognose metastasierter und rezidivierter Krankheitsstadien zu verbessern (28, 29, 34, 71).

Mehrheitlich nimmt die Erkrankung ihren Ausgang im Hoden selbst. Wahrscheinlich durch die Versprengung von Keimzellgewebe während der Embryonalentwicklung, kommt es jedoch bei 2 - 4% der Patienten zur Primärmanifestation ausserhalb des Hodens. Daher wird in den folgenden Ausführungen der Begriff Keimzelltumor unabhängig von dessen gonadaler oder extragonadaler Primärlokalisation verwendet (29, 71).

Histologisch stellen Keimzelltumoren eine uneinheitliche Gruppe mit unterschiedlichen Gewebeanteilen dar. Am häufigsten sind Mischtumoren mit mehreren unterschiedlichen histologischen Differenzierungen. Die Seminome machen etwa 45%, die Nicht-Seminome etwa 55% aller Keimzelltumoren aus. Die Bezeichnung Nicht-Seminom ist wiederum ein Oberbegriff mehrerer unterschiedlicher Histologien. Bedeutsam ist bei den Nicht-Seminomen besonders die Identifikation reifzelligen Teratoms, da dieses ein von den übrigen Gewebeanteilen unterschiedliches biologisches Verhalten aufweist (25, 28, 71). Daher erfolgt als wichtigste klinische Einteilung die Unterscheidung von reinen Seminomen und von Nicht-Seminomen mit oder ohne Anteile reifzelligen Teratoms.


5

1.1.2 Diagnostik und Klassifikation

Nach der histologischen Beurteilung erfolgt eine initiale klinische Ausbreitungsdiagnostik. Dabei wird die Tumorausdehnung und Lokalisation von Metastasen mittels radiologischer Verfahren, vorzugsweise der Computertomographie (CT), erfasst. Besondere Bedeutung bei der initialen Ausbreitungsdiagnostik hat die Bestimmung von Tumormarkern im Serum. Dazu zählen das Alpha-Fetoprotein (AFP), das humane Choriongonadotropin (HCG) und die Laktatdehydrogenase (LDH). Das durch die initiale Ausbreitungsdiagnostik festgestellte Ausmass der Metastasierung und das Vorhandensein bzw. die Höhe der Tumormarker erlauben die Zuordnung eines Keimzelltumors zu klar definierten Tumorstadien, die Aussagen zu Therapie und Prognose erlauben (3, 29, 31, 71). Für die Zuordnung der Tumorausdehnung zu verschiedenen Stadien existieren unterschiedliche Klassifikationen. Die am häufigsten verwandte Klassifikation, die vor allem die Tumorausdehnung bezüglich anatomischer Grenzen beschreibt, ist die Klassifikation nach "Lugano" (31).

Abbildung 1: Einteilung des Tumorstadiums nach der "Lugano Klassifikation" (31).

Stadium III

A = Lymphknotenmetastasen

B = pulmonale Metastasen

C = extrapulmonale Metastasen

Stadium II

A = Lymphknoten bis 2 cm

B = Lymphknoten 2 - 5 cm

C = Lymphknoten 5 - 10 cm

D = Lymphknoten > 10 cm

Stadium I

Erkrankung nur im Hoden


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Eine weitere und vor allem bezüglich ihrer prognostischen Aussagekraft gut untersuchte Einteilung metastasierter Keimzelltumoren stellt die neue "IGCCCG-Klassifikation" dar (1, 9, 25, 28, 29, 75).

Tabelle 1: "IGCCCG-Klassifikation" metastastasierter Tumorstadien (39).

Gute Prognose (ca.56% der Patienten > Stadium IIB) ca. 90% Überleben

• Nicht-Seminome:

- gonadaler oder retroperitonealer Primärtumor AFP < 1000 ng/ml

- und "niedrige" Markerkonstellation HCG < 5000 U/l

- und keine extrapulmonalen Organmetastasen LDH < 1,5 fach normal

Seminome:

- jede Primärlokalisation

- und keine extrapulmonalen Organmetastasen

Intermediäre Prognose (ca.28% der Patienten > Stadium IIB) ca. 78% Überleben

• Nicht-Seminome:

- gonadaler oder retroperitonealer Primärtumor AFP 1000 - 10 000 ng/ml

- und "intermediäre" Markerkonstellation HCG 5000 - 50 000 U/l

- und keine extrapulmonalen Organmetastasen LDH > 1,5 - 10 fach normal

Seminome:

- jede Primärlokalisation

- und extrapulmonale Organmetastasen

Schlechte Prognose (ca.16% der Patienten > Stadium IIB) ca. 45% Überleben

• Nicht-Seminome:

- mediastinaler Primärtumor AFP > 10 000 ng/ml

- oder "hohe" Markerkonstellation HCG > 50 000 U/l

- oder extrapulmonale Organmetastasen LDH > 10 fach normal

Abkürzungen: HCG = humanes Choriongonadotropin, AFP = Alpha-Fetoprotein, LDH=Lactat-Dehydrogenase

1.2 Therapie

1.2.1 Primärtherapie

Die Behandlung von Keimzelltumoren erfolgt stadienabhängig. Besteht der klinische Verdacht auf einen gonadalen Keimzelltumor, erfolgt nach orientierender Diagnostik in der Regel eine inguinale Hodenfreilegung. Nach histologischer Gewebebestimmung im


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Schnellschnittverfahren wird bei Bestätigung der Diagnose eines gonadalen Keimzelltumors eine hohe Ablatio testis durchgeführt.

Liegt ein Seminom vor, so wird in den klinischen Stadien I, IIA und IIB der "Lugano-Klassifikation" eine adjuvante Strahlentherapie der lokoregionären Metastasierungswege durchgeführt. In den Stadien IIC und höher gilt die Durchführung einer cisplatinhaltigen Chemotherapie als Standard. Dabei erhalten Patienten mit "guter Prognose" der "IGCCCG-Klassifikation" entweder vier Zyklen Cisplatin in Kombination mit Etoposid (PE) oder drei Zyklen mit den Substanzen Cisplatin, Etoposid und Bleomycin (PEB). Bestehen Kontraindikationen gegen Bleomycin kann Ifosfamid in Kombination mit Cisplatin und Etoposid (PEI) verabreicht werden. Patienten mit reinen Seminomen der Stadien IIC und III der "Lugano-Klassifikation", welche der "intermediären Prognose" Kategorie der "IGCCCG-Klassifikation" zugeordnet werden müssen, erhalten vier Zyklen PEB oder PEI.

Für Patienten mit Nicht-Seminomen der Stadien I, IIA und IIB der "Lugano-Klassifikation" bestehen mehrere gleichwertige Therapieoptionen. Es kann zunächst eine retroperitoneale Lymphadenektomie (RLA) mit und ohne adjuvante Chemotherapie mit zwei Zyklen PEB durchgeführt werden. Alternativ kann eine primäre Chemotherapie mit drei Zyklen PEB bzw., bei einer Kontraindikation gegen Belomycin, mit vier Zyklen PE durchgeführt werden. Für die Stadien IIC und III nach der "Lugano-Klassifikation" oder den Kategorien "intermediäre" und "schlechte Prognose" der "IGCCCG-Klassifikation" gilt die Verabreichung von vier Zyklen PEB, oder äquieffektiv PEI, derzeit als Therapiestandard. Lassen sich nach erfolgreichem Abschluss der Chemotherapie noch radiologische Residuen nachweisen, so ist deren chirurgische Resektion indiziert. Bei Seminomen mit Residualtumoren von mehr als drei Zentimeter Durchmesser, bei Nicht-Seminomen bereits von mehr als einem Zentimeter, sollte eine Residualtumorresektion (RTR) nach Abschluss der Chemotherapie erfolgen (14, 24, 38, 39, 44, 71, 78). Mit konsequent durchgeführter stadiengerechter Therapie lassen sich selbst bei ausgedehnt metastasierten Krankheitsstadien anhaltende Remissionsraten von ca. 40 - 50 % erreichen (4, 71).

1.3 Therapie bei refraktären und rezidivierten Keimzelltumoren

1.3.1 Die Salvagechemotherapie

Durch eine primäre Chemotherapie profitiert die Mehrzahl der Patienten mit metastasierten


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Keimzelltumoren. Dennoch werden etwa 5 - 10% aller Patienten mit Keimzelltumoren und etwa 40 - 50% der Patienten mit bei initialer Diagnose ausgedehnt metastasierten Krankheitsstadien nicht geheilt. Diese Patienten sprechen entweder ungenügend auf eine cisplatinhaltige Primärtherapie an oder erleiden ein Rezidiv nach zunächst erfolgreicher Primärtherapie. Für diese Gruppe von Patienten stehen weitere Therapieoptionen zur Verfügung. Chemotherapien, die bei Patienten eingesetzt werden, die auf Primärtherapie nicht oder inadäquat angesprochen haben, bzw. die ein Rezidiv erleiden, werden in Anlehnung an den anglo-amerikanischen Sprachgebrauch als "Salvagechemotherapien" bezeichnet. Es kommen hierbei prinzipiell zwei Therapieoptionen in Betracht, eine konventionell-dosierte "Salvagechemotherapie" (CDCT) und eine Hochdosischemotherapie (HDCT). Diese beiden Therapieformen werden im folgenden ausführlicher dargestellt (10, 51, 67).

1.3.2 Die konventionell-dosierte Salvagechemotherapie

Bei den Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf eine primäre Chemotherapie handelt es sich um ein sehr heterogenes Kollektiv. Eine Gruppe mit besonders schlechter Prognose sind Patienten, die nicht auf eine adäquat durchgeführte Primärtherapie ansprechen und weiter progredient sind. Bei diesen Patienten besteht auch nach derzeitigem Kenntnisstand zumindest mit CDCT keine kurative Therapiechance mehr (4, 9, 15, 58). Eine weitere Gruppe stellen die Patienten dar, die zwar auf eine cisplatinhaltige Chemotherapie ansprechen, aber hierunter keine komplette Remission (CR) oder tumormarkernegative partielle Remission (PRm-) ihrer Erkrankung erreichen. Eine dritte Gruppe bilden Patienten, die nach primärer Chemotherapie aus einer CR oder PRm- rezidivieren. Derzeitig anerkannter Standard einer CDCT sind 4 Zyklen der Kombination PEI oder äquieffektiv Cisplatin, Vinblastin und Ifosfamid (VeIP) (10, 51, 56, 67, 78). In Tabelle 2 sind die Ergebnisse verschiedener Untersuchungen zur Effektivität konventionell-dosierter "Salvagechemotherapien" dargestellt.


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Tabelle 2: Ergebnisse verschiedener "Salvagechemotherapie-Schemata" bei refraktären oder rezidivierten Patienten

Erstautor
(Jahr der Publikation)

Substanzen

Pat.

CR/NED

Pat. %

Rez.

EFS

 

 

 

 

 

 

Newlands (1977)

Eto

5

keine

-

-

Wheeler (1986)

Ifo

30

1/30

3%

ja

 

 

 

 

 

 

 

Bosl (1985)

Cis, Eto, Ifo

45

8/45

18%

4/8

9%

Hainworth (1985)

Cis, Eto +/- sonstige

45

19/45

43%

10/19

20%

Pizzocaro (1985)

Cis, Eto +/- sonstige

18

8/18

44%

4/8

22%

 

 

 

 

 

 

Loehrer (1986)

Cis, Ifo, Eto oder Vbl

48

16/43

37%

9/16

15%

Motzer (1990)

Cis, Ifo, Eto

42

10/42

24%

4/10

15%

Harstrick (1991)

Cis, Ifo, Eto

30

16/30

53%

14/16

7%

Josefsen (1993)

Versch. Kombinationen

55

43/55

78%

29/43

25%

Ledermann (1994)

Versch. Kombinationen

38

18/38

47%

5/18

39%

Gerl (1995)

Versch. Kombinationen

67

38/67

57%

23/35

22%

Farhat (1996)

Versch. Kombinationen

54

24/54

44%

14/24

19%

McCaffrey (1997)

Cis, Ifo, Eto oder Vbl

56

20/56

36%

7/20

23%

Loehrer (1998)

Cis, Ifo, Vbl

135

67/135

50%

35/67

24%

Abkürzungen: Pat. = Patienten; CR = komplette Remission; NED = komplette Remission nach Resektion von Resttumoren; Rez. = Rezidive; EFS = Ereignisfreies Überleben; Cis = Cisplatin; Eto = Etoposid; Ifo = Ifosfamid; Vbl = Vinblastin

Die langfristigen Remissionsraten dieser Gruppe therapierefraktärer oder rezidivierter Patienten nach "Salvagechemotherapie" in Kombination mit einer nachfolgenden RTR liegen nach den in Tabelle 2 dargestellten Ergebnissen jedoch nur bei ungefähr 20% (31, 34, 37, 50). Eine Interpretation der publizierten Ergebnisse aus Tabelle 2 ist aber durch die heterogenen Patientenkollektive erheblich erschwert. Die Primärbehandlung der in diesen Studien eingeschlossenen Patienten umfasste teilweise mehr als eine vorangegangene Chemotherapie (9).


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1.3.3 Neue Therapiemöglichkeiten bei Patienten mit ungünstiger Prognose

Die noch unbefriedigenden Therapieergebnisse der im Abschnitt 1.3.2. genannten Patientengruppen mit rezidivierten und refraktären Keimzelltumoren veranlassten in den letzten Jahren, nach besseren Therapiestrategien zu suchen. Dabei wurden in klinischen Studien der Phase I/II verschiedene therapeutische Ansätze verfolgt. Mitte der 80er Jahre begann man mit dem alternierenden Einsatz nicht-kreuzresistenter Chemotherapeutika. Mittels Kombinationen von bis zu sieben unterschiedlichen Substanzen wurde versucht, die Überlebensraten dieser Patienten weiter zu steigern. Die erhofften Erfolge blieben allerdings aus, Vorteile gegenüber den Salvagechemotherapien mit PEI oder VeIP konnten nicht gezeigt werden (4, 48, 50). Als weitere Option verfolgte man unter der Annahme einer Dosis-Wirkungsbeziehung das Prinzip der Dosiseskalation. Zunächst versuchte man durch eine Dosissteigerung der bereits etablierten Chemotherapeutika Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid, die Remissionsraten weiter zu verbessern. Es konnte zwar gezeigt werden, dass niedrigere Cisplatindosierungen als in der konventionell-dosierten Chemotherapie in signifikant schlechteren Remissionsraten resultierten. Steigerungen über die Standarddosierungen hinaus konnten dagegen keine verbesserten Remissionsraten hervorbringen. Lediglich die Rate an toxischen Nebenwirkungen wurde durch die initialen Dosissteigerungen erhöht. Weitere Dosissteigerungen machten zudem aufgrund dosisabhängiger Myelotoxizität der untersuchten Chemotherapeutika den gleichzeitigen Einsatz hämatopoetischer Wachstumsfaktoren erforderlich. Durch rekombinante hämatopoetische Wachstumsfaktoren wie Granulozyten-Kolonie-Stimulierendem-Faktor (G-CSF) oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-Stimulierendem-Faktor (GM-CSF) liess sich die Myelotoxizität zwar zum Teil abfangen. Allerdings konnten dadurch lediglich die chemotherapeutisch induzierten Leukopenien verkürzt werden, nicht aber die dosislimitierenden Thrombozytopenien (4, 11, 12, 64, 66, 76). In den letzten Jahren wurde zunehmend unter Einsatz von pluripotenten hämatopoetischen Progenitorzellen die Therapiestrategie einer HDCT untersucht. Dieses Therapieverfahren erlaubte eine wesentlich weitergehende Dosiseskalation einer zytostatischen Behandlung, da die Myelotoxizität dann keinen dosislimitierenden Faktor mehr darstellte.

1.4 Die Hochdosischemotherapie

Erste Studien zur HDCT wurden ohne platinhaltige Substanzen durchgeführt und enttäuschten in ihren Ergebnissen. Mit den zunächst angewandten Substanzen Etoposid und


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Cyclophosphamid liessen sich zwar transiente Remissionen bei therapierefraktären Patienten erzielen, diese rezidivierten jedoch in kurzer Zeit und verstarben (60, 64). Erst nach Einführung platinhaltiger Substanzen in die HDCT wurden langanhaltende Remissionen erzielt. Nichols et al. verwendete 1989 die Kombination aus hochdosiertem Carboplatin 1500 mg/m², einem neueren Cisplatinanalogon, und Etoposid 1200 mg/m² in zwei aufeinanderfolgenden Zyklen und erreichte erstmals bei 44% der Patienten ein Therapieansprechen und eine Langzeitremissionsrate von 12% bei 32 Patienten mit therapierefraktären Keimzelltumoren. Trotz dieser zunächst ermutigenden Therapieergebnisse lag die therapieassoziierte Letalität in dieser Untersuchung jedoch bei 22% (62).

In weiteren Studien wurden diese initialen Ergebnisse bestätigt und eine Reihe von Verbesserungen der initial von Nichols et al. publizierten HDCT versucht. Ziel war es, die Remissionsraten weiter zu steigern, die Toxizitäten der intensiven Behandlung zu verringern und lediglich einen HDCT Zyklus einzusetzen. Dabei wurde gezeigt, dass die Dosis von Carboplatin auf 2000 mg/m² und die Dosis von Etoposid auf 2400 mg/m² gesteigert werden kann. In einer Dreierkombination wurde Cyclophosphamid oder Ifosfamid als Chemotherapeutikum hinzugefügt, ohne dass die therapiebedingte Letalität zunahm. Vor allem Ifosfamid schien für eine solche Kombination besonders geeignet, da dieses Medikament bei konventionell-dosierter Chemotherapie selbst bei cisplatinrefraktären Tumoren noch eine antineoplastische Wirkung aufweist (57, 69, 72). Bei der Kombination dreier hochdosierter Medikamente wurde auf den zweiten Zyklus HDCT verzichtet. Ob dieses Vorgehen vergleichbare Ergebnisse hervorbringt, wird derzeit noch kontrovers diskutiert (2, 8, 30, 69, 73).

1.4.1 Myelotoxizität und der Einsatz hämatopoetischer Progenitorzellen

Die Reinfusion autologer hämatopoetischer Progenitorzellen erfolgt nach einer HDCT, um die myelotoxische Wirkung der hochdosierten Zytostatikagaben abzufangen und eine rasche Erholung der Knochenmarkfunktion sicherzustellen. Es gibt zwei Arten der Gewinnung hämatopoetischer Progenitorzellen. Bei dem ersten Verfahren werden Progenitorzellen in Vollnarkose aus den beiden dorsalen Beckenkämmen aspiriert (KMSC); bei dem zweiten Verfahren erfolgt die Gewinnung hämatopoetischer Progenitorzellen (PBSC) durch maschinelle Separation aus dem peripheren Blut. Um eine ausreichende Zahl zirkulierender Progenitorzellen sicherzustellen, ist in der Regel eine konventionell-dosierte Chemotherapie mit zusätzlichem Einsatz der rekombinanten hämatopoetischen Wachstumsfaktoren G-CSF


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oder GM-CSF erforderlich (4, 5, 71, 73). Die so gewonnen Progenitorzellen können anschliessend lange Zeit in flüssigem Stickstoff kryokonserviert und nach einer HDCT reinfundiert werden (5, 21, 27, 36, 43).

In den ersten klinischen Studien wurden ausschliesslich autologe KMSC zur Reinfusion nach HDCT eingesetzt. In der Folgezeit konnte jedoch gezeigt werden, dass durch die Reinfusion autologer PBSC eine schnellere Regeneration der Granulo- und Thrombozytopoese erreicht wird. Dies resultierte sowohl in einer Abnahme von Fieber- und Antibiotikatagen als auch in einer verringerten Transfusionsbedürftigkeit der Patienten. Demnach ist die schnellere Rekonstitution der Knochenmarkfunktion nach HDCT durch PBSC am besten gewährleistet. Der Therapieerfolg und das Überleben nach der Chemotherapie wurden durch die Art der Stammzellreinfusion nicht beeinflusst (5).

1.4.2 Nicht-hämatologische Toxizität

Neben der myelotoxischen Wirkung der im Rahmen einer HDCT eingesetzten Zytostatika treten bei weiterer Dosissteigerung jedoch rasch nicht-hämatologische Nebenwirkungen auf. Diese beschränken letztlich die maximale Dosiseskalation. An erster Stelle stehen hier die im Rahmen der HDCT durch die Substanzen Carboplatin, Etoposid und Ifosfamid ausgelösten schwerwiegenden, aber reversiblen Mukositiden und Diarrhoen, sowie Übelkeit und Erbrechen. Diese Nebenwirkungen erfordern in der Regel eine intensive supportive Therapie und sind auf den unmittelbaren Zeitraum der Durchführung der HDCT sowie wenige Tage danach begrenzt. Stärkere Beeinträchtigungen des peripheren Nervensystems, mit Parästhesien und Störungen der Tiefensensibilität, sowie des Gehörs, mit Hörverlust und Tinnitus, werden vor allem beim hochdosierten Einsatz von Carboplatin und Ifosfamid beobachtet. Ebenfalls für die Zytostatika Carboplatin und Ifosfamid werden zum Teil erhebliche Einschränkungen der Nierenfunktion beschrieben. Diese können sich in einem reversiblen Serumkreatininanstieg bis hin zur Dialysepflichtigkeit der Patienten bemerkbar machen. Hierbei ist auch die Dauer der Ifosfamidapplikation von Bedeutung, da wahrscheinlich fraktionierte und über mehrere Stunden durchgeführte Applikationen gegenüber einer einmaligen, hochdosierten Gabe weniger nephrotoxisch wirken (7, 33, 52, 66, 73). Weiterhin kommen reversible Funktionsbeeinträchtigungen der Lunge, der Leber und des Herzens, sowie kutane Toxizitäten mässigen Schweregrades vor. Seltener treten auch lebensbedrohliche Funktionsstörungen des zentralen Nervensystems (ZNS) mit Bewusstseinsverminderung und Verwirrtheit auf. Deren Genese wird vor allem auf den Einsatz


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von Ifosfamid und dessen Abbauprodukt Chloacetaldehyd bei mit Cisplatin vorbehandelten Patienten zurückgeführt. Eine besondere Anfälligkeit für infektiöse Komplikationen besteht durch eine ausgeprägte Neutropenie in der Zeit zwischen Reinfusion der autologen hämatopoetischen Progenitorzellen und vollständigen Regeneration der Knochenmarkfunktion. Diese Infektionen können bei einigen Patienten auch lebensbedrohlich verlaufen und erfordern in jedem Falle eine intensive antibiotische Behandlung. Eine verbesserte antibiotische Therapie und der Einsatz von PBPC anstelle von KMSC trugen wahrscheinlich dazu bei, dass die anfänglich berichtete hohe therapieassoziierte Letalität von 22% nach HDCT in neueren Studien auf nur noch 3% gesenkt werden konnte (5, 8, 17, 22, 32, 63, 66).

In der Regel sind sowohl die aufgeführten nicht-hämatologischen Toxizitäten, als auch die hämatologischen Toxizitäten reversibel. Über die Spättoxizitäten der HDCT ist jedoch bisher wenig berichtet worden. Da aber bei dieser bis Ende der 80er Jahre als unheilbar geltenden Patientengruppe derzeit stabile Remissionsraten von bis zu 30% erzielt werden, tritt die Beachtung von Langzeittoxizitäten einer HDCT zunehmend in den Vordergrund. In einzelnen Publikationen wird von fortbestehenden Nierenfunktionseinschränkungen und Störungen des peripheren Nervensystems (PNS) berichtet, die Beeinträchtigungen des alltäglichen Tagesablaufes der Patienten zur Folge haben. Weiterhin werden moderate Hörverluste mit und ohne Tinnitus beschrieben. Da die in der Regel jungen Patienten bei erreichter Remission ein normales Leben führen und auch beruflich aktiv sind, sind diese Beeinträchtigungen des Alltagslebens von besonderer Bedeutung, die unter anderem auch von den Spättoxizitäten einer intensiven Chemotherapie mitbestimmt werden (7, 8).

1.5 Indikationsstellung einer Hochdosischemotherapie

Nach Einführung der HDCT in die Behandlung maligner Keimzelltumoren wurden vor allem intensiv vorbehandelte Patienten in die initialen Studien eingeschlossen. Diese Patienten hatten bereits mehrere Salvagetherapien durchlaufen, ohne dauerhafte Remissionen zu erzielen. Die ersten Langzeiterfolge bestätigten die Wirksamkeit einer HDCT und legten die Vermutung nahe, dass möglicherweise auch andere Patientengruppen von einer frühzeitigen Intervention mit einer HDCT profitieren könnten. Deshalb wurde im Rahmen klinischer Studien geprüft, ob für Patienten im ersten Rezidiv und für Patienten, die auf konventionelle Chemotherapie nur ungenügend angesprochen hatten, also als primär refraktär galten, eine HDCT als frühe Intensivierung einer konventionell-dosierten Chemotherapie vorteilhaft sein


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würde. In einigen Studien wurden bei der Anwendung der HDCT als erste Salvagetherapie bessere Ergebnisse erzielt, als man im Vergleich zu einer konventionellen Salvagetherapie hätte erwarten können. Auch der Einsatz einer HDCT als Intensivierung der Primärtherapie bei Patienten mit besonders ausgedehnten und fortgeschrittenen Tumorstadien wurde untersucht (4, 19, 23, 55, 59, 61, 66, 67). Allerdings bleibt bislang trotz bestehender Erfolge die optimale Indikationsstellung für den Einsatz einer HDCT weiterhin umstritten. Desweiteren blieb die Frage offen, welche Patienten von einer so eingreifenden Therapiemassnahme am meisten profitieren würden, besonders im Hinblick auf die hohe Nebenwirkungsrate einer HDCT. Wesentlich für eine Optimierung der Indikationsstellung war somit die Suche nach Prognosefaktoren für ein dauerhaftes Therapieansprechen in den teilweise recht heterogenen Patientenkollektiven, die für eine HDCT prinzipiell in Frage kommen (10, 31, 34, 37, 54).

1.5.1 Prognosefaktoren für das Therapieansprechen nach Hochdosischemotherapie

Seit Einführung der HDCT in die Behandlung rezidivierter Keimzelltumoren wurden wiederholt Faktoren genannt, die mit einem ungünstigen Krankheitsverlauf korrelieren. So berichtete Linkesch et al. in einer Studie zur HDCT, dass Patienten, die unter konventionell-dosierter cisplatinhaltiger Therapie progedient, d. h. absolut refraktär, waren, ein signifikant schlechteres Therapieansprechen auf HDCT zeigten, als cisplatinsensible Patienten (49). Auch erwiesen sich in den meisten Studien Patienten mit mediastinalem nicht-seminomatösem Primärtumor trotz HDCT als inkurabel (6, 60). Allerdings waren in den durchgeführten Studien zur Identifikation von Prognosefaktoren die Patientenzahlen insgesamt sehr klein und die Patientenkollektive hinsichtlich ihrer Vorbehandlung heterogen. Dieses beeinträchtigte die Aussagekraft der initial berichteten Prognosefaktoren und machte die Beurteilung der Effektivität einer HDCT bei Patienten mit Keimzelltumoren sehr schwierig. Motzer et al. berichtete in einer grösseren Studie, dass hohe HCG Werte und retroperitoneale Metastasen vor Behandlungsbeginn als ungünstige Prognosefaktoren mit einem schlechten Therapieansprechen auf HDCT korrelieren würden (60). In einer grossen multizentrisch durchgeführten retrospektiven Analyse von 283 Patienten mit Keimzelltumoren, die alle eine HDCT zumindest mit den Substanzen Carboplatin und Etoposid erhalten hatten, legten Beyer et al. erstmals eine Auswertung vor, die auch mittels multivariater Analyse Prognosefaktoren identifizieren konnte. Nach dieser Analyse zeigten Patienten mit unbehandeltem Progress vor HDCT, einem mediastinalen Primärtumor, einer refraktären oder absolut refraktären Erkrankung trotz cisplatinhaltiger Vortherapie und einem HCG Wert von über 1000 U/L vor HDCT ein deutliches schlechteres Therapieansprechen als Patienten ohne diese ungünstigen


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Prognosefaktoren. Diese letztgenannte Analyse erlaubte zudem erstmals eine Zuordnung der Patienten in eine von drei Kategorien, die sich sowohl hinsichtlich Remissionsraten als auch hinsichtlich des Langzeitüberlebens signifikant voneinander unterschieden. Die Zwei-Jahres-Überlebensrate lag in der Gruppe "gute Prognose" bei immerhin 51%. In der Gruppe "intermediäre Prognose" fiel das Zwei-Jahres-Überleben bereits auf 27% ab. Patienten der Gruppe "schlechte Prognose" profitierten mit einem Zwei-Jahres-Überleben von nur 5% nicht von einer HDCT (6). Diese Faktoren können mit der Standarddiagnostik bei Patienten mit Keimzelltumoren erfasst werden und stellen für den Kliniker ein effizientes Instrument dar, Abschätzungen hinsichtlich Prognose und Therapieerfolg vorzunehmen. Die prospektive Überprüfung dieser retrospektiv erhobenen Prognosefaktoren an einem unabhängigen Patientenkollektiv stand bisher allerdings noch aus.

16

1.6 Fragestellungen der vorliegenden Arbeit

Die HDCT hat sich als fester Bestandteil der Salvagetherapie von Keimzelltumoren etabliert. Die Therapieergebnisse werden durch eine HDCT zumindest in Untersuchungen kleinerer Patientenkollektive und im historischen Vergleich gegenüber denjenigen einer CDCT verbessert. Prospektive Daten, welche den Nutzen einer HDCT beweisen würden, existieren bislang jedoch nicht. Im Hinblick auf die schwerwiegenden Früh- und Spättoxizitäten stellen individuelle Prognosefaktoren ein wichtiges Instrument dar, den Einsatz der HDCT bei Patienten mit refraktären und rezidivierten Keimzelltumoren zu optimieren. Eine prospektive Überprüfung von Prognosefaktoren für das Therapieansprechen auf HDCT wurde bislang jedoch noch nicht vorgenommen.

Hieraus ergaben sich folgende Fragen, die in der vorliegenden Arbeit beantwortet werden sollen:


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