Krusch, Andreas: Hochdosischemotherapie bei Hodentumoren: Eine retrospektive Auswertung der Therapieergebnisse von 1989 bis 1995

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Kapitel 2. Patienten und Methoden

2.1 Studienplan

In der Zeit zwischen August 1989 und September 1995 wurden 150 Patienten mit rezidivierten und/oder therapierefraktären Keimzelltumoren an der Klinik für Innere Medizin mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie des Virchow Klinikums behandelt. Alle Patienten wurden in konsekutive Phase I/II Studien sowie in eine randomisierte Phase III Studie mit HDCT und nachfolgender Reinfusion autologer hämatopoetischer Progenitorzellen (ASCR) eingeschlossen. Das Studienkonzept sah unmittelbar vor HDCT zunächst zwei Zyklen einer konventionell-dosierten Salvagechemotherapie vor. Diese Salvagechemotherapie konnte je nach klinischer Konstellation hinsichtlich der Medikamentenkombination, deren Dosierungen und Anzahl der Zyklen variiert werden. Die HDCT wurde im Anschluß hieran durchgeführt mit einer Kombination der Zytostatika Carboplatin in Dosierungen zwischen 1500 mg/m² und 2000 mg/m², Etoposid in Dosierungen zwischen 1200 mg/m² und 2400 mg/m² und Ifosfamid in Dosierungen bis 10 g/m² (CEI). Anschliessend erfolgte die Reinfusion autologer, hämatopoetischer Progenitorzellen in Form von KMSC oder PBSC. Die Ergebnisse dieser Studienprojekte wurden bereits veröffentlicht (6, 8, 72, 73).

Abbildung 2: Schematische Darstellung des Behandlungskonzeptes

Abkürzungen: PEI = konventionell-dosierte Chemotherapie mit Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid; CEI = Hochdosischemotherapie mit Carboplatin, Etoposid und Ifosfamid;
KM = Knochenmark; PBPC = Progenitorzellen aus dem peripheren Blut.


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2.2 Patientenkollektiv

2.2.1 Einschlusskriterien

Die Patienten, die in eine der Therapiestudien zur HDCT bei rezidivierten und/oder therapierefraktären Keimzelltumoren aufgenommen wurden, mussten alle der nachfolgend aufgeführten Einschlusskriterien erfüllen:

2.2.2 Auschlusskriterien

Die Patienten, bei denen eines der nachfolgend genannten Ausschlusskriterien zutraf, wurden von der Studie ausgeschlossen:

2.2.3 Die konventionell-dosierte Chemotherapie mit Entnahme der hämatopoetischen Progenitorzellen

Alle Patienten erhielten zunächst mindestens zwei Zyklen einer konventionell-dosierten Salvagechemotherapie nach dem PEI Schema. Entsprechend publizierter Daten zur konventionell-dosierten Chemotherapie, wurden dabei die Zytostatika Cisplatin mit 100 mg/m², Etoposid mit 500 mg/m² und Ifosfamid mit 6.0 g/m² eingesetzt. Dieses Vorgehen ermöglichte einerseits die erneute Bestimmung des Ansprechens auf eine cisplatinhaltige konventionell-dosierte Chemotherapie, um damit den Erfolg der HDCT in Abhängigkeit einer konsequent durchgeführten, optimalen Salvagechemotherapie beurteilen zu können, und andererseits ermöglichte dieses Vorgehen, mindestens eine Tumorkontrolle oder sogar eine Tumorreduktion bis zur Durchführung der HDCT zu erreichen. Die Entnahme von KMSC erfolgte entweder bereits vor dem ersten Zyklus PEI oder, wenn die Knochenmarkentnahme eine zeitliche Verzögerung des Therapiebeginns der CDCT bedeutet hätte, nach dem ersten Zyklus PEI. Die Apherese der PBSC erfolgte bei den Patienten nach dem ersten Zyklus PEI unter zusätzlicher Stimulation mit G-CSF.

Nach den zwei Zyklen PEI erhielten alle Patienten einen Zyklus HDCT, sofern sich während der konventionell-dosierten Studientherapie keine der unter 2.2.2 genannten Ausschlusskriterien ergeben hatte und ausreichend Progenitorzellen für eine ASCR gewonnen werden konnten.


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2.3 Hochdosischemotherapie und die Reinfusion hämatopoetischer

2.3 Progenitorzellen

Einzelheiten der HDCT und der supportiven Therapie wurden bereits publiziert (5, 7, 73). Während der initialen Phase I/II Studie erhielten die ersten 54 Patienten eine HDCT, die eine schrittweise Dosissteigerung des Carboplatins von 1500 bis 2000 mg/m², des Etoposids von 1200 bis 2400 mg/m² und des Ifosfamids bis zu 10 g/m² vorsah. Auf diese Weise wurde die maximal tolerierte Dosierung der HDCT bestimmt. Die nachfolgenden 96 Patienten wurden nach einem festgelegten Dosierungsschema mit Carboplatin 1500 mg/m², Etoposid 2400 mg/m² und Ifosfamid 10 g/m² behandelt (71). Die Substanzen Carboplatin und Etoposid wurden in einstündigen Kurzinfusionen über einen Zeitraum von 3 bis 4 Tagen verabreicht. Die Substanz Ifosfamid wurde in Form einer Dauerinfusion über 22 Stunden und bis 4 Tage verteilt verabreicht. Zur Uroprotektion wurden bei allen Patienten Mesna und Hyperhydratation angewendet. Vor Therapiebeginn war eine routinemässige Anpassung der Carboplatindosis an die Nierenfunktion der Patienten nicht vorgesehen. Allerdings konnte bei Patienten, bei denen während der HDCT schwere Toxizitätserscheinungen der Haut, der Niere und des ZNS auftraten, eine Dosisreduktion aller drei Zytostatika vorgenommen werden (7). In der Regel wurde bei diesen Patienten der vierte Tag der Zytostatikabehandlung komplett ausgelassen. Die ASCR zwei Tage nach der letzten Zytostatikaapplikation wurde als Tag 0 eines jeweiligen HDCT Zyklus bezeichnet. Bei Patienten, die eine PRm- oder eine sehr gute PRm+ erzielten, wurde im Anschluss an die HDCT bei gegebener Resektabilität der Tumorresiduen eine RTR angestrebt. Alle anderen Patienten mit PD oder SD wurden individualisiert weiterbehandelt.

2.3.1 Supportive Therapie

Die Betreuung der Patienten erfolgte vom ersten Tag der HDCT an bis zur Regeneration der Knochenmarksfunktion, welche definitionsgemäss bei einem Erreichen der Leukozytenzahl von mehr als 1.0/nl und einer Granulozytenzahl von mehr als 0.5/nl angenommen wurde, in Einzelzimmern mit Umkehrisolation. Als Infektionsprophylaxe erhielten alle Patienten orales Ciprofloxacin in einer Dosierung von 3 x 250 mg pro Tag, orale Amphociterin B Suspension 2400 mg pro Tag ab Tag -6 und orales Allopurinol 300 mg von Tag -6 bis Tag -1. Bei allen Patienten wurde vor Beginn der HDCT ein doppellumiger, untertunnelter zentralvenöser Hickman-Katheter implantiert. Über diesen Katheter erfolgte sowohl jegliche intravenöse Medikamentenapplikation, als auch die parenterale Ernährung ab Tag +1, da durch das


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Auftreten von schwerer Übelkeit und Mukositis bis zu deren Abklingen eine adäquate orale kalorische Ernährung häufig nicht möglich war. Trat bei den Patienten Fieber grösser als 38.5 °C auf, wurde die orale Ciprofloxacinbehandlung durch eine empirische intravenöse Antibiotikabehandlung ersetzt. Begonnen wurde diese zunächst mit einer Kombination aus Cefotaxim und Piperacillin. Kam es innerhalb 3 Tagen zu keiner ausreichenden Entfieberung, wurde als drittes Antibiotikum Vancomycin der initialen Kombination hinzugefügt. Falls nach weiteren 2 Tagen keine Entfieberung festzustellen war, wurde intravenöses Amphotericin B als empirische antimykotische Therapie eingeleitet. Die antimikrobielle Therapie wurde der jeweiligen klinischen Situation und den mikrobiologischen Befunden entsprechend angepasst. Die weitere supportive Therapie umfasste in der Regel die Transfusion von Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentraten. Damit sollte bei den Patienten eine Stabilisierung der Hämoglobinwerte bei 9 - 10 g/dl und der Thrombozytenwerte bei >20.000 /µl erreicht werden. Die Blutprodukte stammten von unverwandten Spendern, bei denen keine Antikörper gegen Cytomegalievirus nachweisbar waren. Alle Blutprodukte wurden vor Transfusion zur Vermeidung einer transfusionsinduzierten Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion mit 25 Gray bestrahlt.

Mit der Verfügbarkeit der hämatopoetischen Wachstumsfaktoren G-CSF oder GM-CSF erhielten alle Patienten entweder G-CSF oder GM-CSF als intravenöse Dauerinfusion in einer Dosierung von 5 µg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Infusion hämatopoetischer Wachstumsfaktoren wurde am Tag +1 nach ASCR begonnen. Die Infusion wurde beendet, wenn der Leukozytenwert an drei aufeinanderfolgenden Tagen grösser oder gleich 1.0 /nl war.

2.3.2 Ausbreitungsdiagnostik bei Studienbeginn, Untersuchungen im Studienverlauf und Nachsorgeuntersuchungen

Vor Beginn der konventionell-dosierten cisplatinhaltigen Chemotherapie und vor der HDCT wurden alle Patienten sorgfältig klinisch evaluiert und ein eingehender körperlicher Untersuchungsbefund erhoben. Weiterhin wurden eine konventionelle Röntgenaufnahme des Thorax, computertomographische Untersuchungen von Thorax, Abdomen und Schädel, sowie die Bestimmung eines Elektrokardiogramms und der Lungenfunktion durchgeführt. Laborchemisch wurden neben den Tumormarkern AFP und HCG diejenigen klinisch-chemischen Routinelaborparameter erhoben, die zur Beurteilung der Knochenmarkfunktion, der Leber- und Nierenfunktion notwendig waren. Im Verlauf der HDCT erfolgte täglich eine klinische Statuserhebung sowie die Bestimmung relevanter hämatologischer und nicht-


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hämatologischer Routinelaborparameter.

Eine routinemässige Nachsorgeuntersuchung wurde jeweils 6 und 12 Wochen nach abgeschlossener HDCT durchgeführt. Diese bestand aus einer sorgfältigen körperlichen Untersuchung, einer klinisch-neurologischen Untersuchung und unter Anwendung der Computertomographie derjenigen bildgebenden Ausbreitungsdiagnostik, welche die ursprünglich betroffenen Körperregionen darstellte. Weiterhin wurden erneut alle relevanten klinisch-chemischen Routinelaborparameter bestimmt, mit besonderer Berücksichtigung der Tumormarker AFP und HCG. Zusätzliche Untersuchungen wurden nur bei klinischer Indikation durchgeführt. Nachfolgend zu den beiden initialen Nachsorgeuntersuchungen wurden alle Patienten im ersten Jahr alle 3 Monate, in den darauffolgenden Jahren alle 6 Monate im Rahmen von routinemässigen Nachsorgeuntersuchungen re-evaluiert.

Alle Patienten mit rezidivierten und/oder refraktären Keimzelltumoren, die im Zeitraum von August 1989 bis September 1995 in konsekutiven Studien zum Einsatz einer HDCT eingeschlossen und behandelt worden waren, bildeten das Analysekollektiv der vorliegenden Arbeit. Der abschliessende Überlebensstatus für die Analyse wurde im April 1997 bestimmt. Ein Patient entzog sich 9 Monate nach HDCT allen weiteren Nachsorgeuntersuchungen und wurde als "lost to follow-up" eingestuft. Dieser Patient ging mit dem Datum seiner letzten Nachsorgeuntersuchung in die Auswertung ein.

2.4 Definitionen

In einer früheren multivariaten Analyse bei 283 Patienten von vier Zentren in den USA, Frankreich, Österreich und Deutschland wurden Prognosefaktoren evaluiert, die eine Abschätzung des Therapieansprechens auf HDCT ermöglichen sollten. Diesen Prognosefaktoren wurde je nach deren Stärke ein "Score"-Wert zugeordnet. Aus den resultierenden Einzelwerten wurde ein kumulativer Prognose-Score gebildet, anhand dessen eine Zuordnung der Patienten in die Kategorien, "gute Prognose", "intermediäre Prognose" und "schlechte Prognose" möglich wurde (Tabelle 3).


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Tabelle 3: Score-Zuordnung der Prognosefaktoren

Prognosefaktor

Score-Wert

Progrediente Erkrankung vor HDCT

1

Mediastinaler Primärtumor

1

Cisplatinrefraktäre Erkrankung vor HDCT

1

Absolut cisplatinrefraktäre Erkrankung vor HDCT

2

HCG-Wert > 1000 U/l

2

Abkürzungen: HCG = humanes Choriongonadotropin, HDCT = Hochdosischemotherapie

Das Therapieansprechen der Patienten wurde als komplette Remission (CR) beurteilt, falls es zu einem vollständigen Verschwinden aller klinischen und radiologischen Tumormanifestationen, sowie zu einer vollständigen Normalisierung der Tumormarker gekommen war. Wurden die Patienten erst durch eine nachfolgende zusätzliche Operation radiologischer Residuen vollständig tumorfrei, so wurden sie dann als pathologisch komplette Remission (pCR) beurteilt, wenn im Resektionspräparat histologisch lediglich Nekrose oder reifes Teratom diagnostiziert werden konnte. Wenn sich histologisch vitale, undifferentierte Tumoranteile nachweisen liessen, wurden die Patienten als chirurgisch komplette Remission (sCR) eingestuft. Zusammenfassend wurde bei allen Patienten, bei denen eine vollständige Resektion vitalen Tumors, reifzelligen Teratoms oder nekrotischer Tumorreste gelang, und bei denen postoperativ bei normalen Tumormarkern HCG und AFP keine Tumorresiduen mehr feststellbar waren, das Therapieansprechen als mit "no evidence of disease" (NED) beurteilt. Patienten mit radiologisch nachweisbaren oder unvollständig resezierten Residuen, die jedoch eine Tumorreduktion von wenigstens 50% erfuhren, und die zudem vollständig normalisierte Tumormarker zeigten, wurden als PRm- eingestuft. Eine PRm+ lag vor, wenn eine Tumorreduktion von weniger als 50 % erzielt wurde, bei noch erhöhten Tumormarkern AFP und/oder HCG, oder aber wenn eine Reduktion der Tumormarker um mehr als 90% beobachtet wurde. Eine PD wurde angenommen, wenn es zu einer Zunahme der radiologisch nachweisbaren Tumormanifestationen um mehr als 25% oder einem Anstieg der Tumormarker um mehr als 10% gekommen war. Ein Therapieansprechen wurde als SD beurteilt, wenn dieses weder für eine PRm-, eine PRm+ oder eine PD qualifizierte.

Die Beurteilung des Tumoransprechens auf Cisplatin fand jeweils nach Abschluss der


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cisplatinhaltigen konventionell-dosierten Chemotherapie und vor Durchführung der HDCT statt. Jeder Keimzelltumor wurde als "sensibel" auf Cisplatin eingestuft, falls zumindest SD oder ein besseres Ergebnis erreicht wurde und keine Anzeichen einer Tumorprogression innerhalb von 4 Wochen festgestellt werden konnten. Eine Erkrankung wurde als "refraktär" auf Cisplatin eingestuft, falls zumindest eine SD oder ein besseres Ergebnis erreicht wurde, es aber innerhalb von 4 Wochen nach der letzten cisplatinhaltigen Chemotherapie zu einer Tumorprogession gekommen war. Als "absolut refraktär" auf Cisplatin wurde ein Tumor dann eingestuft, wenn es unter einer cisplatinhaltigen Chemotherapie zu einer Progression des Tumorleidens gekommen war.

Das Ausmass der beobachtbaren therapiebedingten Toxizitäten nach HDCT wurde nach dem modifizierten WHO Schema in Schweregrade von I° bis IV° eingeteilt (80). Dabei wurden als Frühtoxizitäten die beobachtbaren Nebenwirkungen vom ersten Tag der HDCT an bis zur hämatologischen Regeneration bestimmt. Als Spättoxizitäten wurden die beobachtbaren therapieassozierten Nebenwirkungen über diesen Zeitpunkt hinaus bestimmt.

2.5 Statistische Analysen

Alle für die Auswertung relevanten Daten wurden nach schriftlicher Dokumentation mit dem Datenverwaltungsprogramm DBase IV, Version 1.5® (Borland International, Scotts Valley, California, USA) auf einem IBM Personalcomputer erfasst. Die statistischen Analysen wurden mit der Software CSS Statistica® (Statsoft, Tulsa, Oklahoma, USA) und PRISM® (GraphPad Software Inc., San Diego, California, USA) berechnet.

Für die Patientengruppen wurden zunächst deskriptive Statistiken erstellt. Zum statistischen Vergleich kontinuierlicher Variablen wurde der Mann-Whitney-U Test verwendet, bei diskreten Variablen wurden deren prozentuale Häufigkeiten berechnet und diese mittels Kreuztabulation und des Chi-Quadrat Tests, bzw. des exakten Tests nach Fischer auf statistisch signifikante Unterschiede in deren Verteilung hin untersucht. Bei allen angeführten statistischen Berechnungen wurde das Signifikanzniveau bei p < 0.05 festgelegt (70).

Die Wahrscheinlichkeiten für das ereignisfreie Überleben und das Gesamtüberleben wurden nach der Methode von Kaplan und Meier berechnet (41). Ein statistischer Vergleich von Überlebenswahrscheinlichkeiten wurde mittels des Log-Rank Tests durchgeführt. Das Gesamtüberleben wurde dabei vom Tag der ASCR an bis zum Datum des Todes, bzw. für die lebenden Patienten bis zum 1. April 1997 berechnet. Das ereignisfreie Überleben wurde vom


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Tag der ASCR bis zum Tag des Auftretens eines Therapieversagens berechnet. Als Ereignis wurde dabei der Progress des Tumorleidens, ein Rezidiv oder der Tod eines Patienten unabhängig von der Todesursache gewertet. Patienten ohne Therapieversagen gingen mit dem Datum des 1. Aprils 1997 in die Berechnung des ereignisfreien Überlebens ein (41, 53).
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