Krusch, Andreas: Hochdosischemotherapie bei Hodentumoren: Eine retrospektive Auswertung der Therapieergebnisse von 1989 bis 1995

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Kapitel 4. Diskussion

Seit der Einführung der HDCT mit den Zytostatika Carboplatin und Etoposid mit oder ohne zusätzlichem Ifosfamid oder Cyclophosphamid in die Salvagechemotherapie von Patienten mit rezidivierten und/oder therapierefraktären Keimzelltumoren erscheinen erstmals dauerhafte Remissionen auch bei Patienten möglich, bei denen bisher kaum Aussicht auf Heilung bestanden hatte (37). Auch bei prognostisch etwas günstiger einzuschätzenden Patienten im ersten Rezidiv wurden mit Einführung einer HDCT von verschiedenen Zentren weltweit Ansprechraten zwischen 44% und 65% und ereignisfreie Langzeitüberlebensraten zwischen 12% und 39% berichtet (20, 46, 57, 63, 73). Die konventionell-dosierte Salvagechemotherapie mit Cisplatin, Ifosfamid und entweder Etoposid oder Vinblastin erbrachte zwar ähnlich günstige Remissionen, die Langzeitüberlebensraten lagen dagegen nur bei maximal ca.25%, und somit im nicht-randomisierten Vergleich zur HDCT etwa 10% schlechter (19, 63). Insbesondere unter Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren im Rezidiv wurden mit konventionell-dosierter Salvagechemotherapie selten dauerhafte Remissionen erreicht (2, 6, 8, 18, 61, 65). Andererseits sind diese günstigen Therapieergebnisse der HDCT gegenüber der konventionell-dosierten cisplatinhaltigen Chemotherapie bisher nicht in einer prospektiven, randomisierten Studie überprüft worden. Die Ergebnisse derzeit laufender klinischer Studien, in denen dieser Fragestellung nachgegangen wird, müssen abgewartet werden, bevor eine abschliessende Stellungnahme zum möglichen Nutzen einer HDCT möglich ist (35, 37, 40, 43, 55).

Unglücklicherweise waren bei der Mehrzahl bislang veröffentlicher Studien, in denen die Wirksamkeit entweder konventionell-dosierter oder hochdosierter Salvagechemotherapien untersucht worden waren, die Patientenzahlen sehr klein und die untersuchten Patientenkollektive hinsichtlich deren Vortherapie und Therapieansprechen auf die Vortherapie sehr heterogen. In der vorliegenden Arbeit wurden deshalb die Therapieergebnisse von 150 Patienten, die alle an der Klinik für Innere Medizin mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie des Virchow Klinikums über einen Zeitraum von sechs Jahren in identischer Weise behandelt worden waren, ausgewertet. Alle Patienten wurden in konsekutiven Therapieprotokollen zunächst mit einer konventionell-dosierten, cisplatinhaltigen Salvagechemotherapie, gefolgt von einem Zyklus HDCT mit den Substanzen Carboplatin, Etoposid und Ifosfamid, behandelt (80).


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4.1 Therapieansprechen und Verlauf

Die Gesamtansprechrate von 33% nach HDCT und eine Langzeitüberlebensrate von 39% bei der Analyse aller eingeschlossenen Patienten stellen ein ermutigendes Resultat der vorliegenden Auswertung dar und entsprechen den günstigen Therapieergebnissen vorangegangener klinischer Studien mit vergleichbaren Patientenkollektiven anderer Zentren (6, 46). Diese Ergebnisse der vorliegenden Analyse belegen deutlich die Wirksamkeit der Therapiestrategie mit konventionell-dosierter Salvagechemotherapie und anschliessender HDCT bei Patienten mit rezidivierten und/oder therapierefraktären Keimzelltumoren. Mit der konventionell-dosierten Studientherapie wurde bei etwa zwei Drittel aller Patienten eine weitere Progression der Tumorerkrankung verhindert und eine ausreichende Kontrolle der Tumorerkrankung vor HDCT erreicht. Dieses Vorgehen erlaubte es, die "Sensibilität" einer Erkrankung auf eine konsequent durchgeführte, cisplatinhaltige Chemotherapie zuverlässig zu evaluieren. Dieses Merkmal sollte sich im folgenden als einer der stärksten Prognosefaktoren für das Therapieansprechen und das Langzeitüberleben nach HDCT herausstellen (6). Die Durchführung einer konventionell-dosierten Salvagechemotherapie vor HDCT gestatte es ausserdem, eine grosse Anzahl hämatopoetischer Progenitorzellen aus dem peripheren Blut zu sammeln, wodurch schliesslich KMSC als Quelle hämatopoetischer Progenitorzellen ersetzt werden konnten (40).

4.2 Prognosefaktoren

Um die Behandlungskapazitäten auf diejenigen Patienten zu konzentrieren, die am ehesten von einer HDCT profitieren würden, und um unnötige Therapietoxizitäten für diejenigen Patienten zu vermeiden, bei denen ein Behandlungserfolg mit einer HDCT am unwahrscheinlichsten sein würde, wurden in einer grossen, retrospektiven Studie mit 283 Patienten aus vier Zentren in Europa und den USA Prognosefaktoren für das Therapieansprechen nach HDCT evaluiert (6). In dieser Studie erwiesen sich nicht-seminomatöse mediastinale Primärtumoren, eine progrediente Erkrankung vor HDCT, hohe HCG Werte und zunehmende Refraktarität auf cisplatinhaltige konventionell-dosierte Chemotherapie als unabhängige Variablen, die mit einem schlechten Therapieansprechen auf die HDCT einhergingen. Die mittels dieser Variablen entwickelte Prognoseklassifikation wurde in der vorliegenden Auswertung anhand der Therapieergebnisse von 46 Patienten prospektiv evaluiert, die nach Abschluss der vorgenannten multizentrischen Analyse nach einem


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identischen Therapiekonzept wie die zuvor analysierten Patienten behandelt worden waren. Obgleich die Überlebensraten der 46 Patienten in der vorliegenden Auswertung in jeder der drei Prognosekategorien ungünstiger waren als die der zuvor behandelten Patienten der multizentrischen Analyse, liessen sich anhand der zuvor entwickelten Prognoseklassfikation trotzdem drei Patientenkategorien zuverlässig unterscheiden, mit jeweils signifikant unterschiedlichen Überlebenswahrscheinlichkeiten. Insbesondere verstarben alle Patienten, die der Kategorie "schlechte Prognose" zugeordnet werden mussten, kurz nach Abschluss der HDCT. Daher sollte eine HDCT bei Patienten mit absolut cisplatin-refraktären Keimzelltumoren nicht mehr zum Einsatz kommen. Zur Behandlung dieser Patientengruppe werden vielmehr dringend neue Phase I/II Studien benötigt, um neue und vieleicht wirkungsvollere Therapiestrategien zu evaluieren. Die ungünstigeren Ergebnisse bei den 46 prospektiv untersuchten Patienten können möglicherweise erklärt werden durch das einerseits kleinere Patientenkollektiv, in dem sich Zufallseffekte statistisch stärker auswirkten, andererseits durch eine unterschiedliche Patientenselektion bzw. ein verändertes Zuweisungsverhalten der überweisenden Kliniken.

4.3 Zeitpunkt der HDCT

Das in der vorliegenden Arbeit analysierte Patientenkollektiv war in bezug auf den Zeitpunkt des Einsatzes einer HDCT heterogen zusammengesetzt. Eine HDCT wurde bei 13 Patienten als Intensivierung der Primärtherapie durchgeführt. Dieser Umstand hat möglicherweise die besseren Therapieresultate gegenüber Patienten, die bereits eine oder mehr Salvagetherapien erhalten hatten, begünstigt. Denn tatsächlich nahmen die Überlebensraten in der Patientengruppe mit "guter Prognose" signifikant ab, je nachdem, ob die HDCT als Intensivierung der Primärtherapie, als erste oder als zweite und nachfolgende Salvagechemotherapie eingesetzt wurde. Dieser Trend erreichte bei Patienten mit "intermediärer Prognose" und "schlechter Prognose" keine statistische Signifikanz mehr, obwohl die Überlebenskurven differierten. Aufgrund der geringen Patientenzahlen in den jeweiligen Gruppen von Patienten mit "intermediärer Prognose" und "schlechter Prognose" waren die Konfidenzintervalle gross und überlappten, so dass hier statistische Signifikanz nicht mehr erreicht wurde. Obgleich das Ergebnis dieser Analyse nicht den Einsatz einer HDCT ausserhalb klinischer Studien rechtfertigt, und die Durchführung einer HDCT möglicherweise für einen Teil der Patienten, die auch mit konventionell-dosierter Salvagechemotherapie geheilt worden wären, eine Überbehandlung darstellt, stützen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit dennoch das Konzept, den Einsatz einer HDCT innerhalb


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klinischer Studien als frühzeitige Intensivierung der ersten Salvagechemotherapie zu untersuchen.

4.4 Hämatologische Rekonstitution

Die vorliegende Auswertung eines grossen Patientenkollektives von 150 Patienten bestätigt die bereits zuvor publizierten Ergebnisse einer kleineren, randomisierten Analyse, welche belegte, dass die Reinfusion von PBSC im Vergleich zu KMSC nach HDCT in einer signifikant schnelleren Rekonstitution aller drei Zellreihen, einem geringeren Transfusionsbedarf und einem verkürzten stationären Krankenhausaufenthalt resultiert (5). Möglicherweise könnte mit einer Herabsetzung der Transfusionsbedürftigkeit von Patienten nach HDCT langfristig auch eine Verringerung des Risikos einer transfusionsbedingten Hepatitis B und/oder C Infektion erreicht werden, die in der vorliegenden Auswertung immerhin eine Inzidenz von 5% ausmachte. Ein Unterschied in den Überlebenszeiten von Patienten, die PBSC erhalten hatten, im Vergleich zu Patienten, die mit KMSC versorgt worden waren, fand sich dagegen weder in publizierten Arbeiten noch in der vorliegenden Analyse (5, 73). Dennoch sollte der Reinfusion von PBSC nach HDCT in Anbetracht der oben genannten Vorteile auch künftig gegenüber derjenigen von KMSC der Vorzug beim Einsatz als ASCR gegeben werden.

4.5 Früh- und Spättoxizitäten nach HDCT

Die auftretenden Früh- und Spättoxizitäten während und nach HDCT waren beträchtlich. Obwohl die therapiebedingte Mortalität in der vorliegenden Analyse verglichen mit Berichten früherer Veröffentlichungen und den Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen deutlich niedriger ausfiel, lag diese in konsekutiven Therapieprotokollen der Klinik für Innere Medizin mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie des Virchow Klinikums dennoch unverändert bei etwa 3% (47, 68). Dieses nicht unbeträchtliche Risiko tödlicher Komplikationen während und nach HDCT unterstreicht nochmals die Notwendigkeit einer strengen Indikationsstellung zur Durchführung einer HDCT.

Neben den erwarteten hämatologischen Toxizitäten, die bei allen Patienten den Einsatz von Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten und Thrombozytenkonzentraten erforderte, traten bei einem Teil der Patienten schwerwiegende Einschränkungen der Nierenfunktion und/oder toxische Schädigungen sowohl des zentralen als auch des peripheren


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Nervensystems auf, die schliesslich dosislimitierend wurden. Diese schwerwiegenden Toxizitäten könnten durch den Gebrauch des Zytostatikums Ifosfamid als drittes Medikament in Kombination mit Carboplatin und Etoposid provoziert worden sein. Die Inzidenz einer Nierenfunktionseinschränkung lag in dieser Auswertung bei 24% aller Langzeitüberlebenden, ein Patient bleibt über den Zeitpunkt der letzten Nachsorge hinaus dialysepflichtig. Auch hier kann die nephrotoxische Komponente des Zytostatikums Ifosfamid als Ursache in Betracht gezogen werden. Wahrscheinlich sind bei Austausch des Ifosfamids gegen die Substanz Cyclophosphamid in der HDCT weniger renale Nebeneffekte zu erwarten (7). Die Ergebnisse laufender klinischer Studien stehen hier allerdings noch aus. Trotz der erwiesenen antineoplastischen Aktivität des Ifosfamids im Rahmen konventionell-dosierter Therapieprotokolle zur Behandlung von Keimzelltumoren waren im Rahmen des hier angewandten HDCT Konzeptes nur mässige Dosissteigerungen möglich. Alternative Strategien einer HDCT, die auf den Einsatz von Ifosfamid verzichten, werden zur Zeit auf ihre äquieffektive Wirkung hin untersucht. Als weitere nicht-hämatologische Toxizität trat bei der Mehrzahl der behandelten Patienten eine erwartete schwere Mukositis auf, die einen stationären Krankenhausaufenthalt, eine vollständige parenterale Ernährung und eine analgetische Behandlung mit intravenösen Opiaten erforderlich machte.

Die überwiegende Zahl der akut auftretenden Toxizitäten waren vollständig reversibel. Alle Patienten wiesen nach HDCT eine rasche hämatologische Rekonstitution der Knochenmarkfunktion auf; die Funktion war gemessen an den peripheren Blutzellzahlen auch während der Nachsorgeuntersuchungen dauerhaft stabil. Allerdings entwickelte ein Patient eine sekundäre AML nach HDCT. Zudem kann aufgrund der noch zu geringen Erfahrung im Umgang mit HDCT wenig über Spättoxizitäten am Knochenmark über sehr lange Beobachtungszeiträume hinweg ausgesagt werden. Ebenso ist nicht bekannt, ob das Risiko sekundärer Leukämien oder von Zweittumoren nach HDCT gegenüber konventioneller Chemotherapie über 10 Jahre nach Behandlungsabschluss erhöht ist; dies kann Gegenstand weiterer Nachbeobachtungsstudien sein (13, 44). Ein Drittel der Langzeitüberlebenden berichtete über persistierende Therapiefolgen, die zu einer Einschränkung des subjektiven Wohlbefindens und des alltäglichen Lebens führten. Die Mehrzahl der Patienten empfand vor allem persistierende Parästhesien und/oder Tinnitus als subjektiv störend. Zwar wurde auch nach CDCT über Spättoxizitäten berichtet, aber persistierende Nebenwirkungen und Spättoxizitäten wie eine Einschränkung der Nierenfunktion, transfusionsbedingte Hepatitiden und therapieinduzierte sekundäre Leukämien stellen ein wichtiges Argument dar, den Einsatz der HDCT kritisch abzuwägen und die Durchführung einer HDCT nur im Rahmen klinischer Studien an Behandlungszentren mit ausreichender Erfahrung vorzunehmen (8, 47, 68).


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