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1  EINLEITUNG

1.1 Definition der Vaskulitis

Vaskulitiden sind, wie der aus den Wortteilen vas- und -itis zusammengesetzte lateinisch-neulateinische Name schon sagt, Entzündungen der Blutgefäße. Genauer gesagt, handelt es sich um Entzündungen der Gefäßwände, die von Granulozyten geschädigt und im weiteren Verlauf zerstört werden [202]. Werden die Gefäße durch äußere Faktoren oder als Begleiterscheinung geschädigt, wie es unter anderem bei entzündlichen Geschehen des umliegenden Gewebes der Fall ist, spricht man definitionsgemäß nicht von Vaskulitiden [86; Kolde G., im Druck]. Ursprünglich ging man davon aus, dass abgesehen von den vornehmlich durch neutrophile Granulozyten ausgelösten auch lymphozytäre Vaskulitiden existieren, da die Histologie diesen Eindruck vermitteln kann. Diese Annahme ist jedoch mittlerweile umstritten. Einerseits ist schon seit langer Zeit bekannt, dass sich im Laufe der Resolution von Entzündungen das anfangs polymorphkernige Infiltrat später zu einem vorwiegend mononukleären umwandelt. Andrerseits ist noch keine Erkrankung bekannt geworden, bei der Lymphozyten selektiv die Gefäßwände zerstören [92]. Handelt es sich tatsächlich um primär lymphozytäre Gefäßinfiltrationen ohne Zerstörung der Gefäßwand, wie bei der Purpura pigmentosa progressiva, sollte daher von einem vaskulopathischen und nicht einem vaskulitischen Geschehen gesprochen werden [86].

1.2 Klassifikation der Vaskulitiden

Da die Ätiologie und die pathogenetischen Aspekte dieser Entzündungen noch nicht vollkommen verstanden werden, existiert nach wie vor keine allgemein gültige Klassifikation der Vaskulitiden [202,173]. Eine sinnvolle und einfach zu handhabende Einteilung nach der Größe der betroffenen Blutgefäße wurde 1994 von Jennette und Mitarbeitern vorgeschlagen [83]. In dieser Klassifikation werden, abgesehen von der Gefäßgröße, zusätzlich histopathologische Kriterien, pathogenetische Faktoren, d.h. vaskuläre Ablagerungen von Immunglobulinen und Komplement, ätiologische Gesichtspunkte und begleitende Organmanifestationen berücksichtigt.

Üblicherweise spricht man nur dann von kutaner Vaskulitis, wenn ausschließlich die Haut betroffen und keine systemische Beteiligung zu eruieren ist [83]. Es können sich aber fast alle Systemvaskulitiden auch an den kutanen Blutgefäßen zeigen. Liegt eine kutane Vaskulitis vor, muss dementsprechend eine Mitbeteiligung innerer Organe (ZNS, Niere) ausgeschlossen werden, bevor die Diagnose gestellt wird, auch [Seite 11↓]wenn der alleinige Befall der Haut zu den häufigen und bevorzugten Organmanifestationen einer Vaskulitis zählt [118; Kolde G., im Druck].

Die kutane Vaskulitis betrifft in den meisten Fällen kleine Gefäße, d.h. postkapilläre Venolen [118,172,86,196,193,87], und ist histopathologisch gekennzeichnet durch die Fragmentierung der Kerne der eingewanderten neutrophilen Granulozyten (Karyorrhexis, Leukozytoklasie) [202,119]. Diese Gefäßentzündungen werden als kutane leukozytoklastische Vaskulitis (kLV) bezeichnet. Eine in Anlehnung an die von Jennette entwickelte Klassifikation der vaskulitischen Syndrome zeigt Abbildung 1 [202].

Abb. 1: Klassifikation vaskulitischer Syndrome


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1.3  Das Phänomen der Leukozytoklasie

Die Leukozytoklasie stellt ein besonderes Phänomen der kLV dar. Mit diesem Begriff wird das morphologische Korrelat des geordneten Zell- und Kernzerfalls (Karyorrhexis) der neutrophilen Granulozyten im Gewebe bei dieser Erkrankung bezeichnet. Leukozytoklasie kann außerdem in urtikarieller Vaskulitis und in chronischen Entzündungen der kleinen Gefäße gesehen werden [202]. Die zellulären und molekularen Vorgänge dieses Zellzerfalls sind bisher nicht bekannt. Insbesondere wurde bislang nicht geklärt, ob es sich, wie in der Literatur für das Schicksal der neutrophilen Granulozyten bei der Resolution verschiedener akuter entzündlicher Prozesse beschrieben, um einen Zelltod im Sinne der Apoptose handelt [183, 68, 28, 132].

Der Begriff Apoptose wurde erstmals durch Kerr, Wyllie und Currie 1972 eingeführt und beschreibt eine morphologische Sequenz, die zum Absterben von Zellen führt [96]. Ursprünglich fand der Begriff Schrumpfnekrose Verwendung [95]. Histologisch zeigt sich eine Kondensation des Chromatins und des Zytoplasmas mit einer Schrumpfung der ganzen Zelle. Ultrastrukturell sieht man in der frühen Phase eine Kondensation und Margination des Chromatins. Es schließt sich ein Prozess der Kondensation und Knospung (budding) sowohl der Zelle, als auch des Zellkerns an [9]. Im Laufe der Zeit kommt es zur Separation des Zellkerns (Karyorrhexis) und des Zytoplasmas, und es bilden sich kleine, runde, zytoplasmatische, von der Zellmembran umschlossene Fragmente des Zytoplasmas und Kerns [97]. Phasenweise weist die Zelloberfläche viele kleine Ausstülpungen auf. Dieses Phänomen wird auch als 'blebbing‘ bezeichnet [96,101]. Die Zellorganellen bleiben währenddessen intakt, insbesondere die Mitochondrien schwellen nicht an. Phasenkontrastmikroskopisch erfolgt die Formation der apoptotischen Fragmente innerhalb von wenigen Minuten [171]. Abhängig von der Zellart findet im Anschluß eine sehr schnelle Phagozytose der Fragmente durch Zellen des umliegenden Gewebes oder professionelle Phagozyten statt [146,41]. Charakteristischerweise kommt es nicht zu einer lokalen Entzündungsreaktion [183]. Allem Anschein nach handelt es sich um einen physiologischen Selbstmordmechanismus, der spiegelbildlich zur Mitose in der Gewebehomöostase abläuft [58]. Oft wird die Bezeichnung 'programmierter Zelltod' als Synonym verwandt. Dieser Begriff bezieht sich jedoch eher auf die biochemischen und vor allem genetischen Hintergründe [116,151,41].


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Als Nekrose oder provozierter Zelltod wird die Endstrecke irreversibler Stoffwechselstörungen, die entweder Struktur-, Funktions-, Proliferationsstoffwechsel oder alle gleichzeitig betrifft, bezeichnet [9,229,213]. Ursächlich können unterschiedliche, meist extreme äußere Bedingungen sein. Zu diesen zählen UV­Strahlen, elektrische Entladungen, freie Radikale, Bakterien, extreme Temperaturen, Hypoxie, deutliche Änderungen des pH-Wertes, terminale Komponenten der Komplementkaskade und viele mehr [186]. Es geht eine reversible Phase voraus, die gekennzeichnet ist durch Schwellung und Membranschädigung der Mitochondrien und des endoplasmatischen Retikulums. In der anschließenden irreversiblen Phase laufen verschiedene Stoffwechselvorgänge immer unvollständiger und unkoordinierter ab. Durch das Versagen der Ionenpumpen der Zellmembran zeigt sich eine Schwellung und Vakuolisierung der ganzen Zelle [229,123]. Die mangelnde Energiebereitstellung führt zur Kernauflösung (Karyolyse) [98] und zur Lyse der Zelle [41].

Bisher wurde nicht detailliert untersucht, ob die Leukozytoklasie von neutrophilen Granulozyten einem nekrotischen oder apoptotischen Zelluntergang entspricht. Erst in den letzten zwei Jahren lassen sich zu diesem Thema drei Publikationen finden [7,8,191]. Das Ziel dieser Untersuchungen war, herauszufinden, ob es sich bei der leukozytoklastischen Desintegration um Apoptose handelt. Diese Fragestellung ergab sich, da in zahlreichen Studien gezeigt wurde, dass in vitro gealterte neutrophile Granulozyten dem Prozess der Apoptose unterliegen [183,154,99]. In allen drei Untersuchungen konnte nicht ohne Einschränkung bewiesen werden, dass die Zellen bei kLV ausschließlich apoptotisch absterben. Zudem wurden Kriterien zum Beweis der Apoptose hinzugezogen, die in der Literatur kontrovers beurteilt werden. Insgesamt wurde vermutet, dass Apoptose in kutaner nekrotisierender Vaskulitis/anaphylaktoider Purpura vorhanden ist und klastische Partikel apoptotische Körperchen darstellen könnten. Die entscheidenden Kriterien der Apoptose und Nekrose sind in Abbildung 2 gegenübergestellt [212].


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Abb. 2: Eine Übersicht der Unterschiede zwischen Apoptose & Nekrose

1.4 Zielsetzung & Fragestellung

Neutrophile Granulozyten spielen eine maßgebliche Rolle in der Resolution oder Chronifizierung von Entzündungen. Dabei erfüllen sie teilweise wesentliche und sinnvolle Aufgaben. Sie dienen als erste Zellen, die in Entzündungsgebiete einwandern der Abwehr fremder Eindringlinge, wie Bakterien. Sie bergen dabei aber auch immer die Gefahr, durch ihre lysosomalen Enzyme das umliegende Gewebe zu schädigen [186]. Aus diesem Grund ist es wichtig, dass sie sich nur begrenzte Zeit im Gewebe aufhalten. Dies ist in akuten, selbstlimitierten Entzündungen der Fall. Somit könnte eine Aufklärung der Mechanismen bei akuten Entzündungen in der Zukunft zu neuen therapeutischen Ansätzen bei der Behandlung von chronischen entzündlichen Erkrankungen führen [220].

Savill erwähnte bereits 1993, dass die kLV ein ideales in/ex vivo Modell für die Aufklärung des Absterbens der neutrophilen Granulozyten in Entzündungen darstellt [Seite 15↓][186]. Bis heute existieren in diesem Zusammenhang kaum repräsentative humane in vivo/ex vivo Modelle. Die kLV bietet einige sehr interessante Aspekte. Es handelt sich um eine selbstlimitierte Entzündung, und es ist die einzige Entzündung,bei der man das Phänomen der Leukozytoklasie so ausgeprägt sieht. Vorteilhaft ist außerdem, dass Hautbiopsien bei dieser Erkrankung zur diagnostischen Sicherung entnommen werden, wodurch detaillierte Untersuchungen möglich werden.

Aufgrund der charakteristischen Morphologie der Leukozytoklasie und der schon mehrfach geäußerten Hypothese, dass neutrophile Granuloyzyten in akuten entzündlichen Prozessen in Apoptose gehen, sollte geklärt werden, ob neutrophile Granulozyten in kLV durch Apoptose oder Nekrose absterben. Dabei galt das besondere Interesse den zellulären Kennzeichen und der molekularen Regulation, die dem Zelltod dieser Zellen im Entzündungsgebiet zugrunde liegen. Präziser ausgedrückt sollte aufgedeckt werden, ob Neutrophile die zellulären und molekularen Kennzeichen einer Apoptose aufweisen und wie sie letztlich aus dem Entzündungsgebiet entfernt werden.

Um diese Fragen zu klären, wurden histologische, immunhistologische, histochemische und ultrastrukturelle Untersuchungen an diagnostisch gewonnenen Proben kutaner leukozytoklastischer Vaskulitiden und an durch Histamin-induzierten Proben bei Patienten mit kLV vorgenommen.


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13.10.2004