Laske, Nora: Die Immunantwort auf Virus-Infektion der Herpesgruppe bei Kindern als potentieller Modulator der menschlichen Allergieentwicklung

Aus dem Institut für Medizinische Immunologie und der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie/ Immunologie
der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin


Dissertation
Die Immunantwort auf Virus-Infektion der Herpesgruppe bei Kindern als potentieller Modulator der menschlichen Allergieentwicklung

Zur Erlangung des akademischen Grades Doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät der Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von Nora Laske ,
aus Berlin

Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h. c. R. Felix

Gutachter:
Prof. Dr. med. H.-D. Volk
Prof. Dr. med. H. Renz
Prof. Dr. med. K.-Ch. Bergmann

Datum der Einreichung: 22. Februar 2000

Datum der Promotion: 12. Dezember 2000

Zusammenfassung

Untersuchungen der letzten Jahre deuten darauf hin, daß Virusinfektionen ein potentieller Modulator der menschlichen Allergieentstehung sind. Die folgende Studie untersucht, ob frühkindliche Infektionen mit CMV, EBV und VZV einen protektiven Effekt auf die Entstehung atopischer Erkrankungen im späteren Leben haben. Die Studie berücksichtigt sowohl die humorale, als auch die zelluläre Immunantwort auf Virusinfektion.

Die humorale Immunantwort wurde serologisch im Verlauf bei 672 Kindern von Geburt bis zum 7. Lebensjahr untersucht (ELISA). Die Antikörper-Titer für CMV, EBV und VZV im Alter von 1 Jahr und 3 Jahren wurden mit den atopischen Manifestationen (atopische Dermatitis, Asthma bronchiale, Rhinokonjunktivitis, Gesamt-Serum-IgE und atopische Sensibilisierung) verglichen.

Die TH1 Immunantwort (intrazelluläre IFN gamma Produktion) wurde bei 100 Kindern mit und ohne atopische Manifestationen im Alter von 1 Jahr bis 16 Jahren nach CMV Stimulation untersucht (Durchflußzytometrie).

Signifikante Unterschiede in den Häufigkeiten atopischer Symptome zwischen Kindern mit positivem und negativem Antikörper-Titer gegen CMV, EBV und VZV konnten nicht gezeigt werden. Auf zellulärer Ebene zeigte sich, daß Kinder und Jugendliche ohne atopische Symptome auf Virus-Stimulation (CMV-Antigen bzw. Peptid) statistisch ebenso häufig mit einer IFN-gamma-Produktion (TH1-Immunantwort) reagieren wie Kinder und Jugendliche mit atopischen Krankheitszeichen.

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie können die Hypothese eines protektiven Effekts viraler Infektion, zumindest der Herpesgruppe, in den ersten Lebensjahren hinsichtlich einer späteren Allergieentstehung nicht bestätigen. Die Zusammenhänge der Entwicklung atopischer Erkrankungen sind bisher noch nicht vollständig geklärt. Es gilt weiterhin zu erforschen, in welchem Maße frühkindliche Infekte, neben Allergenexposition, Ernährung, Luftschadstoffen und familiärer Prädisposition die Allergogenese beeinflussen.

Schlagwörter:
Virus, Atopie, Allergie, T Zell

Abstract

Studies of the last years indicated that virus infections are a potential modulator of the human allergogenesis. The following study analysed if infections with CMV, EBV and VZV in early childhood have a protective effect on the development of atopic disorders in later life. The study considered the humoral and cellular immuneresponse to virus infection.

The humoral immuneresponse of 672 children were serologically followed up from birth to the age of seven years (ELISA). The antibody titres of CMV, EBV and VZV at the age of 1 year and 3 years were compared with the atopic manifestations (atopic dermatitis, asthma bronchiale, rhinoconjunctivitis, total serum IgE levels and atopic sensitiziation) at the age of seven years.

The TH1 immuneresponse (intracellular IFN gamma production) of 100 atopic and nonatopic children at the age of 1 year to 16 years were analysed after CMV stimulation (flowcytometry).

There was no significant difference in atopic manifestations between seven-year-old children with seropositivity and seronegativity (CMV, EBV, VZV) in early childhood.

Nonatopic children showed the same T cell reactivity after CMV stimulation like atopic children.

The study could not show a protective effect of herpesvirus infections in early childhood on the development of atopic disorders in later life. Further studies will help to understand the influence of virus infections on the human allergogenesis.

Keywords:
virus, atopy, allergy, T cell


Seiten: [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [83] [84] [85] [86] [87]

Inhaltsverzeichnis

TitelseiteDie Immunantwort auf Virus-Infektion der Herpesgruppe bei Kindern als potentieller Modulator der menschlichen Allergieentwicklung
1 EINLEITUNG
1.1 ATOPISCHE ERKRANKUNGEN (79a)
1.1.1Atopische Dermatitis
1.1.2Asthma bronchiale(79e)
1.1.3Rhinokonjunktivitis(79d)
1.2 VIRALE INFEKTIONEN
1.2.1Cytomegalie-Virus CMV
1.2.2Epstein-Barr-Virus EBV
1.2.3Varizella-Zoster-Virus VZV
1.3Hypothese der vorliegenden Studie
2 METHODEN UND MATERIAL
2.1Humorale Immunantwort und Atopie
2.1.1Patientenauswahl und Studiendesign
2.1.2 Methoden
2.1.3Material
2.2 T-Zell-Reaktivität nach CMV-spezifischer Stimulation und Atopie
2.2.1Patientenauswahl und Studiendesign
2.2.2 Methoden
2.2.3 Material
2.3Statistische Signifkanz
3 ERGEBNISSE
3.1Humorale Immunantwort und Atopie
3.1.1 Häufigkeitsverteilungen
3.1.2ELISA-(enzyme-linked immunosorbent assay)-Virus-spezifisches IgG
3.1.3Antibody-capture enzyme-linked immunosorbent assay-spezifisches CMV-IgE
3.2T-Zell-Reaktivität und Atopie
3.2.1Häufigkeitsverteilungen
3.2.2T-Zell-Reaktivität nach CMV-Stimulation
4 DISKUSSION
4.1Humorale Immunantwort und Atopie
4.2 T-Zell-Reaktivität und Atopie
4.3 Hypothese der vorliegenden Studie
5 ZUSAMMENFASSUNG
Bibliographie LITERATURVERZEICHNIS
Abkürzungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis
Danksagung
Lebenslauf
Selbständigkeitserklärung

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Schematische Darstellung der Typ-I-Überempfindlichkeitsreaktion (60a)
Abbildung 2: Die Differenzierung der Typ 1- und Typ 2-T-Zellen (79a)
Abbildung 3: Häufigkeit der Manifestationsformen des Atopiesyndroms in verschiedenen Lebensaltern (79b).
Abbildung 4: Darstellung der CMV-Proteine (86)
Abbildung 5: Zeitlicher Verlauf der Seropositivität für EBV (86)
Abbildung 6: Zeitlicher Verlauf der VZV-Prävalenz (86)
Abbildung 7: Allergische Symptomatik vom 3. Lebensmonat bis zum 7. Lebensjahr
Abbildung 8: Bevölkerungsbezogene IgE-Werte in kU/
Abbildung 9: Studiendesign der Untersuchung auf humoraler Ebene
Abbildung 10: Der ELISA (enzyme linked immunoabsorbent assay)
Abbildung 11: a) 1=Laser, 2=Strahlenerweiterung, 3=Fokusierlinse, 4=Meßkammer, 5=Sammellinse, 6=Teilerspiegel, 7=Lichtfilter, 8=Photomultiplier, 9=Photodiode, 10=Vorverstärker, 11=Impulsanalysatoren, 12=Analog-Digital-Konverter, 13=Datenverarbeitung b) Detailansicht der Meßkammer 1=Laserstrahl, 2=Meßküvette, 3=Trägerflüssigkeit, 4=Zellsuspension, 5=hydrodynamische Fokussierung
Abbildung 12: a) Theoretisches und b) Praktisches Lichtstreuungsdiagramm (66)
Abbildung 13: Stimulation mit CMV-Antigen, nichtreaktiv
Abbildung 14: Stimulation mit CMV-Peptidgemisch pp65, nichtreaktiv
Abbildung 15: Stimulation mit CMV- Peptidgemisch IE1, nichtreaktiv
Abbildung 16: Stimulation mit CMV-Antigen, reaktiv
Abbildung 17: Stimulation mit CMV-Peptidgemisch pp65, reaktiv
Abbildung 18: Stimulation mit CMV-Peptidgemisch IE1, reaktiv
Abbildung 19: unstimulierte Zellen
Abbildung 20: Stimulation mit PMA als Positivkontrolle
Abbildung 21: Isotypkontrolle CD4
Abbildung 22: Isotypkontrolle CD8

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Fri Mar 16 20:12:51 2001