Laske, Nora: Die Immunantwort auf Virus-Infektion der Herpesgruppe bei Kindern als potentieller Modulator der menschlichen Allergieentwicklung

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Kapitel 4. DISKUSSION

Die Ergebnisse der Studie konnten die Hypothese des protektiven Effektes viraler Infektionen im 1. und 3. Lebensjahr auf die Entstehung von Allergien nicht bestätigen. Die Untersuchung der Serologie ergab, daß sich die Häufigkeit atopischer Manifestationen zwischen hinsichtlich der drei untersuchten Virusinfektionen seropositiven und seronegativen Kindern statistisch gleich verteilt ist. Auch auf zellulärer Ebene (CD4+- und CD8+-T-Lymphozyten) zeigte sich, daß Kinder ohne atopische Symptome ebenso häufig bzw. stark („Highresponder“) mit einer TH1-Immunantwort in Form einer IFN-gamma-Produktion reagierten wie Kinder mit atopischen Symptomen.

4.1 Humorale Immunantwort und Atopie

Die Untersuchung auf humoraler Ebene zeigte, daß atopische Manifestationen zum 7. Lebensjahr bei Kindern, die mit 1 Jahr bzw. 3 Jahren gegenüber der Infektion mit CMV, EBV oder VZV seropositiv waren, ebenso häufig auftraten wie bei ihren seronegativen Altersgenossen. Die gezeigten Unterschiede in der Prävalenz atopischer Erkrankungen zwischen seropositiven und seronegativen Kindern waren insgesamt statistisch nicht signifikant. Obwohl die Anzahl der untersuchten Kinder mit 672 relativ groß war, entstanden im Rahmen der statistischen Analyse häufig Auswertungsgruppen mit weniger als 5 Kindern. Dieser Umstand erschwerte die Signifikanzberechnung erheblich und führte dazu, daß allein durch die geringe Fallzahl signifikante Unterschiede nicht berechnet werden konnten. Die kleinen Fallzahlen in den Gruppen entstanden u.a. durch die geringe Prävalenz von Seropositivität. Dies galt insbesondere für die Infektion mit EBV und VZV im ersten Lebensjahr.

Bei der Detektion von EBV-IgG Antikörpern wurden vom Kit zusätzlich mütterliche Antikörper gemessen. Der vom Hersteller empfohlenen Cut-Off wurde von 20 auf 100 AU/ml angehoben. Dies entsprach genau dem Grenzwert der Antikörperkonzentration, bei der ein mit 1 Jahr seropositives Kind, mit 3 Jahren seronegativ war. Die Prävalenz der EBV-Infektion entsprach nach Korrektur mit 1,3% mit 1 Jahr und 18,8% mit 3 Jahren den epidemiologisch ermittelten Werten der gleichaltrigen Durchschnittsbevölkerung (10-25% der 1- bis 3-Jährigen) (86).

Die Prävalenz der CMV-Infektion lag mit 33,4% mit 1 Jahr und 73% mit 3 Jahren im Vergleich zur gleichaltrigen Normalbevölkerung (28- bis 45% unter 2- bis 16-Jährigen) (51) relativ hoch. Die serologischen Ergebnisse im Rahmen der Untersuchung auf zellulärere Ebene ergaben unter den 1- bis 12-Jährigen, einer Population, die sich von den Kindern der MAS-Studie unterschied, eine Prävalenz von 50%. Dies entspricht in etwa der Prävalenz der CMV-Infektion unter gleichaltriger Durchschnittsbevölkerung. Die Prävalenz unter erwachsener Normalbevölkerung liegt bei über 60%. Ein Grund für die hohe Prävalenz der CMV-Infektion unter den jüngeren Kindern der MAS-Studie könnte die Zusammenstellung der Population sein. Bei den in der MAS-Studie untersuchten Kindern handelt es sich um eine Risikogruppe. Die Wahrscheinlichkeit einer Infektion lag für die rekrutierten Kinder durch häufigeren Krankenhauskontakt höher als für Kinder der Durchschnittsbevölkerung.


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Die Prävalenz der VZV-Infektion (1 Jahr: 3,1%, 3 Jahre: 26%) lag in der epidemiologischen Norm (10-25% unter 1- bis 3-Jährigen) (86).

Der Zusammenhang zwischen Infektion und atopischen Symptomen wurde auf zweierlei Weise bewertet. Die Berechnung statistisch signifikanter Unterschiede in der Häufigkeit atopischer Symptome mit 7 Jahren zwischen seropositiven und seronegativen Kindern mit 1 Jahr bzw. 3 Jahren erfolgte sowohl mit als auch ohne Berücksichtigung der atopischen Symptome der Kinder mit 1 Jahr bzw. 3 Jahren.

Diese Form der Auswertung steht ganz im Sinne der Hypothese, daß Infektionen nur dann vor Allergie im späteren Leben schützen können, wenn zum Zeitpunkt der Infektion noch keine atopischen Symptome aufgetreten waren. Bei Kindern, die bereits allergische Symptome aufweisen, wäre demnach eine TH1-TH2-Dysbalance schon manifest und eine virale TH1-Induktion könnte ihre potentiell protektive Wirkung kaum noch entfalten.

Die Studie nimmt die Auswertung anhand zweier Untersuchungsgruppen vor. Die eine Gruppe von Kindern zeigt zum Zeitpunkt der Antikörper-Detektion schon atopische Symptome. Die andere Gruppe von Kindern zeigt zum Zeitpunkt der Antikörper-Detektion noch keine atopischen Symptome.

Somit konnte nicht nur festgestellt werden, ob ein protektiver Effekt viraler Infektion auf die Allergieentstehung existiert, sondern auch, ob der Zeitpunkt der Infektion für die Allergieentstehung bedeutsam ist.

Die insgesamt geringe Anzahl seropositiver Kinder vor allem hinsichtlich der Infektion mit EBV und VZV könnte eine mögliche Ursache dafür sein, daß signifikante Unterschiede insbesondere für die CMV-Infektion zu finden waren, hier konnte mit einer höheren Anzahl seropostiver Kinder gearbeitet werden.

Die Daten ergaben, daß Kinder, die mit 1 Jahr CMV-seropositiv waren und zu diesem Zeitpunkt noch keine atopischen Manifestationen zeigten, mit 7 Jahren seltener einem erhöhten Gesamt-IgE-Spiegel aufwiesen. Diese Ergebnisse konnten jedoch einer genaueren Überprüfung nicht standhalten. Neben der viralen Infektion wurden weitere mögliche Einflußgrößen der Allergieentstehung überprüft, wie positive Familienanamese (Kinder atopischer Eltern erkranken häufiger an atopischen Erkrankungen als Kinder nonatopischer Eltern) und Geschlecht (Jungen erkranken im frühen Kindesalter häufiger an Asthma bronchiale als Mädchen). Bei der Überprüfung der Verteilung dieser Einflußgrößen innerhalb der Gruppen, stellte sich eine ungleiche Verteilung der positiven Familienanamnese fest. Für die untersuchte Gruppe der 1-jährigen Kinder ohne atopische Symptome ergab sich, daß Kinder atopischer Eltern weniger häufig CMV-seropositiv waren, als 1-jährige Kinder, deren Eltern keine Atopiker waren. Die zuvor ermittelten signifikanten Unterschiede in der atopischen Manifestation der Kinder mit 7 Jahren können somit nicht allein auf die unterschiedliche Seropositivität der Kinder zurückgeführt werden.


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Auch die Signifikanzen für die CMV-Infektion innerhalb der Gruppe der 3-jährigen Kinder ohne atopische Symptome konnten durch die geringe Fallzahl in den Untersuchungsgruppen bei einer erweiterten Signifikanzberechnung (Yates-Korrektur) nicht bestätigt werden. Dies gilt auch für die ermittelten Signifikanzen hinsichtlich der EBV-Infektion bei 1-jährigen und der CMV-Infektion bei 3-jährigen Kindern, die unabhängig von ihren atopischen Symptomen mit 1 Jahr bzw. 3 Jahren untersucht wurden.

Die Prävalenz atopischer Erkrankungen unter den Kindern entsprach den epidemiologischen und klinischen Erfahrungen (58, 75). Die atopische Dermatitis lag mit 3 Monaten bei 3,2% und stieg bis zum 7. Lebensjahren auf 11% an. Die Prävalenz des Asthma bronchiale nahm von 2,7% mit 3 Monaten auf 5,9% mit 7 Jahren zu. Die Prävalenz der Rhinokonjunktivitis stieg von 3% mit 3 Monaten auf 10,5% mit 7 Jahren kontinuierlich an.

Die Abhängigkeit von viraler Infektion und erhöhtem Gesamt-IgE-Spiegel wurde für verschiedene Perzentilen (50. Perzentile bis 95. Perzentile) untersucht. Bei der Auswertung ergaben sich lediglich signifikante Unterschiede für die 85. Perzentile.

Nachfolgende Angaben beziehen sich daher immer auf die 85. Perzentile. Die Prävalenz von erhöhtem Gesamt-IgE lag mit 1 Jahr bei 15,9% und stieg bis zum 7 Jahr auf 19% an. Sensibilisiert waren mit 1 Jahr 9,6% und mit 7 Jahren bereits 36,1% der untersuchten Kinder. Wie sinnvoll die Analyse von Gesamt-IgE und spezifischem IgE als Allergie-Prädiktor ist, läßt sich diskutieren. Während eine starke Assoziation zwischen spezifischem IgE (Nahrungsmittel-, Wohnraum-, „Outdoor“-Allergene) und atopischer Sensibilisierung besteht (69), konnte kein prädiktiver Effekt von erhöhtem Nabelschnur IgE gefunden werden (17).

Die Ergebnisse der Studie können die Hypothese eines protektiven Effekts einer viralen Infektion der Herpesgruppe auf die Allergieentstehung nicht stützen.


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4.2 T-Zell-Reaktivität und Atopie

Auch die Untersuchung auf zellulärer Ebene zeigte keine Unterstützung der Arbeitshypothese. Kinder ohne atopische Symptome reagierten in der Tendenz ebenso häufig mit einer TH1-Immunantwort auf virale Stimulation mit CMV wie Kinder ohne atopische Erkrankungen. Dies galt sowohl für die Stimulation mit CMV- Antigen (CD4-Antwort) als auch mit CMV-„Peptidgemisch“ (CD8-Antwort).

Um zusätzliche Einflußgrößen der T-Zell-Reaktivität zu berücksichtigen, wurden Daten über immunsupprimierende Medikation, akute bzw. chronische Infektionskrankheiten und familienanamnestische Gesichtspunkte erfaßt. Immunsupprimierende Medikamente wie Kortikoide, nahmen 14,3% der Kinder ein, 11,2% wiesen einem akuten Infekt, 18,9% chronisch entzündliche Erkrankungen, wie Morbus Crohn u.a., auf.

Die zusätzlichen Einflußfaktoren wurden bei der statistischen Analyse berücksichtigt. Sowohl akute als auch chronische Infektionen können die T-Zell-Reaktivität nach Stimulation mit CMV- Antigen bzw. Peptidmix beeinflussen. Daher wurden Kinder, die zusätzliche Einflußgrößen, wie Infektionen oder immunsupprimiernde Medikationen aufwiesen, nicht in die Auswertung miteinbezogen. Von den insgesamt 100 untersuchten Kindern zeigten insgesamt 62 Kinder keine zusätzlichen Einflußgrößen. Diese 62 Kinder wurden in die statistische Analyse miteinbezogen.

Die Gechlechtsverteilung der untersuchten Kinder und Jugendlichen im Alter zwischen 1 Jahr und 12 Jahren lag bei 40,3% Mädchen und 59,7% Jungen. Die mit Immulite bestimmte Seropositivität gegenüber der CMV Infektion lag mit 50% im bevölkerungbezogenen Durchschnitt (51). Die Prävalenz von atopischen Erkrankungen lag bei 21%. Als Atopiker galten alle die Kinder und Jugendliche, die bis zum Zeitpunkt der Befragung und/ oder zum Zeitpunkt der Befragung mindestens eine der drei klassischen atopische Erkrankung (atopische Dermatitis, Asthma bronchiale, Rhinokonjunktivitis) aufwiesen. Hinsichtlich einer positiven Familienanamnse läßt sich festhalten, 43,3% der Mütter und 9,1% der Väter zeigten atopische Symptome.

Die Erfassung der atopischen Erkrankungen erwies sich im zweiten Teil der Studie als problematisch.

Bei der Datenrekrutierung waren wir auf Angaben verschiedener Ärzte und verschiedener Einrichtungen angewiesen. Dies hatte zur Folge, daß bei der Einschätzung des atopischen Status der Kinder, im Vergleich zur standardisierten Erfassung atopischer Manifestationen (Scoring-System) der MAS-Studie, im zweiten Teil der Arbeit mitunter voneinander differierende Bewertungskriterien der Atopie vorlagen. Der für die Studie entwickelte Fragebogen konnte jedoch bedingt einheitliche Bewertungskriterien sicherstellen.


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Die Reaktivität, gemessen an der IFN-gamma-Produktion nach Stimulation mit CMV-Antigen und „Peptidmix“ verteilte sich wie folgt: 37,1% der Kinder reagierte auf CMV-Antigen und ebenfalls 37,1% auf CMV-„Peptidmix“, 30,6% reagierten auf „IE1-Peptidmix“ und 25,8% reagierten auf „pp65 Peptidmix“. Insgesamt reagierten 38,7% der Kinder auf „Antigen und/ oder Peptidmix“. Die T-Zell-Reaktivität lag somit etwas unter den im Immulite ermittelten CMV-Seropositivität von 50%. Dies bedeutet, daß nicht alle im Immulite CMV-seropostiv getesteten Kinder nach Stimulation mit einer IFN-gamma-Produktion reagierten. Insgesamt reagierten die Kinder etwas häufiger nach Stimulation mit „IE1 Peptidmix“ als nach Stimulation mit „pp65 Peptidmix“. Dieser Unterschied war jedoch geringfügig (4,8%). Zusammenfassend heißt dies, daß nur ein Teil (71%) der CMV-seropositiven Kindern eine T-Zell-Reaktivität zeigten, während bei erwachsenen, gesunden CMV-seropositiven Blutspendern 100% auch T-Zell-reaktiv sind. Dies könnte auf eine geringere Frequenz CMV-reaktiver Memory-Zellen bei zumindest einem Teil der Kinder aufgrund seltener CMV-Reaktivierungen hindeuten. Die Verteilung von positiver Familienanamnese und Geschlecht war in den Gruppen etwa gleich.

Der Zusammenhang zwischen Infektion und Atopie wurde beleuchtet, indem der atopische Status der Kinder mit der T-Zell-Reaktivität verglichen wurde.

Es zeigten sich keine statistischen Unterschiede hinsichtlich der TH1-Antwort nach viraler Stimulation mit CMV zwischen Kindern und Jugendlichen mit und ohne atopische Symptome. Es ergab sich nur für die Stimulation mit CMV-Antigen eine statistische Signifikanz. Diese konnte jedoch durch die geringe Fallzahl in den Untersuchungsgruppen einer statistischen Überprüfung (Yates-Korrektur) nicht standhalten.


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4.3 Hypothese der vorliegenden Studie

Sowohl die Untersuchung auf humoraler Ebene als auch der T-Zell-Reaktivität lieferten keine überzeugenden Hinweise auf einen protektiven Einfluß viraler Infektionen der Herpesgruppe in den ersten Lebensjahren hinsichtlich einer späteren Allergieentstehung.

Ein Grund für die Schwierigkeiten bei der Signifikanzberechnung könnte darin bestehen, daß für den Untersuchungszeitraum nach 1 Jahr bzw. 3 Jahren die T-Zell-Reifung bereits eine TH1-TH2-Dysbalance produziert hat. Es wäre interessant, frühere Zeitpunkte als das 1. Lebensjahr als „immunologischen Prägungszeitraum“ zu untersuchen, auch wenn dies eine noch geringere Prävalenz von Infektionen zur Folge hätte. Es bleibt abzuwarten, ob in den folgenden Jahren die MAS-Daten der Kinder jenseits des 7. Lebensjahres, neue Erkenntnisse bringen.

Sinnvoll scheint auch die Untersuchung weiterer Infektionen. Allein die Einbeziehung einer Vielzahl von Infektionen könnte einen umfassenden Einblick in den Zusammenhang zwischen Infektion und der Entstehung atopischer Erkrankungen bieten.

Das Für und Wider in der Diskussion um den Einfluß viraler Infektion auf die Entstehung von Allergien wird seit Jahren widersprüchlich diskutiert.

Die Gruppe um Strannegard IL untersuchte den Einfluß der BCG-Impfung und fand keine Unterstützung für die Hypothese, daß frühe Infektionen einen suppressiven Effekt auf die Entstehung von Allergien haben. Unter Verwendung eines Fragebogens und Prick-Tests wurden atopische Manifestationen unter mehr als 6000 schwedischen Kindern untersucht. Geimpfte Kinder wiesen keine niedrigere Allergie-Prävalenz auf, als ihre ungeimpften Altersgenossen. Die Häufigkeit von Prick-Test-Reaktivitäten auf Mycobacterien waren in den Gruppen etwa gleich verteilt. Allerdings gab es die Tendenz einer stärkeren Prick-Test-Reaktivität in der Gruppe der nicht allergischen Kinder (72).

In einer retrospektiven Kohortenstudie wurden 216 Kinder mit positiver atopischer Familienanamnese, die in Stockholm von 1989 bis 1992 geboren wurden, untersucht. Die 216 Kinder erhielten vor dem 6. Lebensmonat eine BCG-Impfung. Die atopischen Manifestationen wurden von 1995-96 erfaßt und mit denen, gleichaltriger Kinder ohne BCG-Impfung verglichen. Die frühe Impfung bei Kindern mit atopischer Belastung zeigte keinen Effekt auf mögliche atopische Erkrankungen der Kinder im Vorschulalter (2). Dabei ist der Einfluß einer positiven atopischen Familienanamnese hinsichtlich des protektiven Effekt der Infektionen noch nicht vollständig geklärt. Der Einfluß viraler Infektion auf die Entstehung von Allergien bei Kindern, die ohnehin schon atopisch vorbelastet sind, muß anders bewertet werden als bei Kindern ohne positive atopische Familienanamnese. Einerseits könnte die Prägung durch genetische Faktoren so stark, daß ein möglicher Einfluß von Infektion bzw. Schutzimpfungen überlagert wird. Andererseits deuten Studienergebnisse darauf hin, daß ein Schutzeffekt von Infektionen im frühen Kindesalter eher bei Kindern mit positiver atopischer Familienanmnese zum tragen kommt.


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Eine Studie mit 669 Kindern im Alter von 7 Monaten bis 2 ½ Jahren zeigte einen Zusammenhang zwischen einer Impfung mit Pertussis-Vaccine und Asthma im Alter von 2 ½ Jahren (55). Unumstritten ist, daß neben den Infektionen auch andere Faktoren, wie Genetik, Ernährung oder Luftverschmutzung, an der Allergieentstehung beteiligt sind. Lilja G konstatiert, daß genetische oder Umweltfaktoren möglicherweise einen größeren Einfluß auf die Entwicklung atopischer Symptome haben als frühkindliche Infektionen.

Die Einfluß von Infektionen mit Toxoplasma gondii, Cytomegalievirus, Parvovirus B19, „respiratory syncytial virus-RSV“ und Influenzavirus A, B auf den noch ungeborenen Feten wurde im Hinblick auf die fetale IgE-Synthese von Lilja G et al. unter 153 Schwangeren analysiert. Die IgE-Spiegel der Kinder unterschieden sich nicht signifikant zwischen seropositiven und seronegativen Müttern (45).

In einer Studie über den Zusammenhang zwischen viraler Infektion und atopischer Manifestation wurden unter 140 Patienten mit atopischer Dermatitis und 48 Kontrollprobanden der Antikörperstatus gegenüber einer Infektion Epstein-Barr-Virus-EBV, Varizella-Zoster-Virus-VZV und Herpes-Simplex-Virus-HSV Infektion bestimmt. Unter Patienten mit atopischer Dermatitis ließen sich häufiger Antikörper gegen Herpes Zoster Virus-HSV und Epstein-Barr-Virus-EBV nachweisen. Diese könnten die immunregulatorischen Dysbalacen bei Patienten mit atopischer Dermatitis widerspiegeln. Es wäre aber auch denkbar, das die EBV-Infektion eine wichtige Rolle in der Pathogenese von atopischen Erkrankungen spielt (62,63).

Auch die Untersuchung respiratorischer Infektionen im Kindesalter lieferte ähnliche Ergebnisse. Es deutet vieles darauf hin, daß respiratorische Infektionen die Sensibilisierung gegenüber Aeroallergenen triggern und somit die Entstehung von Allergien eher fördern können. Dieser Umstand würde die Verifizierung der von uns formulierten Ausgangshypothese erschweren. Studien vergangener Jahre zeigten, daß respiratorische Virusinfektionen in der Kindheit die Lungen und das Immunsystem beeinflussen, und zu einer allergischen Sensibilisierung und bronchialen Hyperreagibilität führen. Die Faktoren, die bestimmen, ob ein Kind zum Allergiker wird, oder nicht, sind im Detail noch nicht ergründet. Klar ist, daß eine frühe aerogene Sensibilisierung bei Risikokindern, ein Prädiktor für erhöhte IgE-Spiegel ist (47).

Bei der Untersuchung von 609 Kinder auf Antikörper gegen „respiratory syncytial virus“-RSV, konnte keine Korrelation zwischen der Seropositivität gegenüber RSV und jedweder allergischen Manifestation festgestellt werden. RSV-Infektionen spielen möglicherweise nur im ersten Lebensjahr die Rolle eines Promotors für aerogene Sensibilisierung und verursachen zu diesem Zeitpunkt noch keine allergischen Symptome (23).


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Im Rahmen einer prospektiven Kohortenstudie wurden 57 Kinder im Alter von durchschnittlich 3 ½ Monaten mit RSV-Bronchiolitis in der Vergangenheit untersucht und mit einer Kontrollgruppe von 93 gleichaltrigen Kindern verglichen. Als follow-up wurden atopische Symptome vom 1. bis 3. Lebensjahr unter Verwendung von Prick-Testung und Serum-IgE-Spiegel erfaßt. Eine RSV-Infektion während des ersten Lebensjahres erwies sich als wichtiger Risikofaktor für die Entstehung von Asthma und Sensibilisierung in den folgenden 2 Jahren (70).

Die Gefahr einer allergischen Sensibilisierung durch verschiedene Virusinfekte sahen auch Frick OL et al. 13 Risikokinder (beide Elternteile Atopiker) wurden über 4 Jahre, alle 3 bis 6 Monate nach klinischen und immunologischen Gesichtspunkten untersucht, um Rückschlüsse auf den Prozeß der Sensibilisierung zu erhalten. Auch hier konnte bestätigt werden, daß verschiedene Virusinfekte (Infektionen der unteren Luftwege mit Parainfluenza, RSV und CMV) den allergischen Sensibilisierungsprozeß fördern (24). Schirm J et al. bewerteten 39 Patienten mit Kälteurtikaria und deren Titer gegen Masern-Virus, EBV, CMV, VZV, HSV, Chlamydia psittaci und Mycoplasma pneumoniae im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Es ergab sich, daß der Antikörpertiter gegen das Masern-Virus, CMV, HSV und Mycoplasma pneumoniae unter Patienten mit Kälteurtikaria höher war als unter der Kontrollgruppe (15). Jonkhof-Slok TW und Veenhoven RH beobachteten einen 5 Wochen alten Säugling mit Diarrhoe, rektalen Blutungen, Erbrechen und Dehydratation nach erstmaliger Fütterung mit einer Kuhmilch-Formula. Die Diagnose einer Kuhmilch-Allergie wurde gestellt, da die allergische Enterokolitis nach Umstellung auf eine hypoallergene Nahrung verschwand und zusätzliche Labordaten vorlagen. Nach histopathologischen Untersuchungen wurde eine CMV-Kolitis diagnostiziert. Somit könnte eine allergische Kolitis Wegbereiter einer CMV-Kolitis sein, oder möglicherweise auch umgekehrt, eine CMV-Kolitis eine Kuhmilchprotein-induzierte Kolitis triggern (33).

Für die Infektion mit Rotaviren zeigte Kuitunen M, daß häufige Rotavirus-Gastroenteritiden in früher Kindheit, mit der Entwicklung einer atopischen Dermatitis und Rhinitis nach Exposition mit Nahrungsmitteln assoziiert ist (38).

Auch andere Infektionen, wie Tetanus, Diphterie oder Pertussis wurden untersucht. Dannemannn A untersuchte die Immunantwort auf Tetanus- und Diphterietoxin unter 538 Kindern mit und ohne atopische Symptome im Alter von 24 Monaten. Sowohl Kinder mit atopischen als auch Kinder ohne atopische Symptome sind in der Lage, auf Toxid mit hohem spezifischem IgE zu reagieren. Kinder mit erhöhtem Nabelschnur-IgE, Serum-IgE und einer Sensibilisierung mit 24 Monaten wiesen höhere IgE-Antworten auf Toxid auf. Die spezifische IgE-Antwort auf Tetanus und Diphterie verringern nicht die klinische Manifestationen von Atopie in den ersten zwei Lebensjahren, stehen jedoch in Relation zu immunologischen Parametern der Atopie (14).


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In einer epidemiologischen Studie untersuchte Farooqi IS den Zusammenhang zwischen einer Infektion in der Kindheit und der Entstehung von atopischen Erkrankungen. Unter anderen wurden Daten über Infektionen, deren Behandlung, Impfungen, Asthma, Heuschnupfen, Ekzem, und mütterliche Atopie gesammelt. Als signifikante Prädiktoren für atopische Erkrankungen erwiesen sich, mütterliche Atopie, Pertussis-Impfung und orale antibiotische Behandlung in den ersten zwei Lebensjahren. Der Einfluß der mütterlichen Atopie bestätigt die Rolle genetischer Faktoren bei der Allergieentstehung. Kein Zusammenhang konnte für das mütterliche Rauchen, die Flaschenernährung, die Familiengröße oder die soziale Schicht gefunden werden. Diese Ergebnisse müssen mit Vorsicht behandelt werden, da die Möglichkeit von „Confounding“ Effekten besteht. Gerade im Hinblick auf den Einfluß von mütterlichem Rauchen, sozialer Schicht und Familiengröße widerlegen zahlreiche Studien die obengenannten Ergebnisse (20).

Eine Vielzahl viraler Infektionen, vor allem die Infektion mit dem „respiratory syncytial virus“ aber auch Infektionen mit Rhino-, Influenza- und Parainfluenza-Viren sind mit einem Pfeifen oder Keuchen verbunden, im anglophonen Sprachraum auch als „wheeze“ bekannt. Eine britische Studie zeigte, daß bei 80% asthmatischer Kinder im Alter von 9-11 Jahren, im nasalen Aspirat, daß innerhalb von 4 Tagen vor der „wheezing“-Attacke gewonnen wurde, Viren detektiert werden konnten. In den meisten Fällen handelte es sich um Rhinoviren. Es existieren zwei große Hypothesen, um den Zusammenhang zwischen Virusinfektion und respiratorischen Abnormitäten zu erklären. Die eine besagt, daß virale Infektionen im frühen Leben der Lungenentwicklung schaden oder die Immunregulation verändern. Die andere Hypothese geht davon aus, daß respiratorische Infektionen häufiger unter prädisponierten Kindern vorkommen. Zahlreiche Studien belegen jedoch auch, daß Infektionen mit einem geringeren Risiko, eine atopischen Erkrankung zu erkranken, assoziiert sind (77).

Der Zusammenhang zwischen „wheezing“ und „non-wheezing“ Erkrankungen des unteren Respirationstraktes, d.h. Erkrankungen mit oder ohne zusätzliches Keuchen oder Pfeifen, und atopischen Symptomen wurde an 888 Kindern zum Zeitpunkt der Geburt bis zum 6. Lebensjahr untersucht. Kinder mit „non-wheezing“ Erkrankungen zeigten niedrigere IgE-Spiegel und geringere Prick-Test-Reaktivität (48).

Die Studienergebnisse zeigen, daß der Zusammenhang zwischen viraler Infektion und atopischen Erkrankungen bisher noch nicht vollständig geklärt werden konnte. Andere Einflußgrößen wie positive atopische Familienanamnese, Ernährung oder Luftverschmutzung spielen bei der Entstehung von Allergien eine wichtige Rolle. Einerseits konnte gezeigt werden, daß vor allem Infektionen des Respirationstraktes die Sensibilisierung gegenüber aerogenen Allergenen triggern können.


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Andererseits zeigen Studien gegensätzliche Tendenzen und unterstützen die Hypothese eines protektiven Effekts viraler Infektion hinsichtlich der Allergieentstehung. Hierzu zählt eine noch unveröffentlichte Studie über den Zusammenhang von respiratorischen Infektionen im frühen Kindesalter und der Prävalenz atopischer Erkrankungen an unserem Zentrum. Es konnte gezeigt werden, daß Kinder, die in jungen Lebensjahren an Infekten der oberen Atemwege litten, wobei keine Spezifizierung der Infektionserreger erfolgte, im späteren Leben weniger häufig atopische Symptome aufwiesen. Dabei wurde der atopische Status der Kinder durch ein standardisiertes Scoring-System bewertet. Aussagen über die Infektionen der Atemwege wurden mit einem Fragebogen erfaßt, indem nach der Häufigkeit derartiger Erkrankungen in den frühen Lebensjahren gefragt wurde.

Auch epidemiologische Daten spiegeln diese Tendenz wider. Wichmann HE et al. untersuchten von 1992-93 insgesamt 2471 Kinder in drei Altersstufen (5-7, 8-10, 11-14 Jahre) im Osten Deutschlands. Dabei war die Atopieprävalenz unter den Kindern, die in jüngeren Jahren in den Kindergarten gekommen waren, höher, als unter Kindern, die an ihrem ersten Kindergartentag schon älter waren (83).

Je früher im Leben Kinder den Kindergarten oder andere Betreuungseinrichtungen besuchen, desto eher treten sie Kontakt zu anderen Kindern und damit zu verschiedenen Virusantigenen. Die geringere Prävalenz von atopischen Erkrankungen unter Kindergartenkinder könnte sich durch die höhere Rate an Seropositivität gegenüber einer Vielzahl von Viren erklären.

Nystad W schlußfolgerte aus einer Studie mit 502 norwegischen Kindern, daß häufige Infektionen des Respirationstraktes während der ersten drei Lebensjahre negativ mit einer Atopie im Schulalter assoziiert war (56).

Rylander E untersuchte Infektionen der unteren Luftwege unter schwedische Kinder im Alter von 4 Monaten bis 4 Jahren. RSV-Infektionen waren die häufigsten Infektionen unter jüngeren Kindern, Rhinoviren waren die häufigsten Auslöser respiratorischer Infektionen unter älteren Kindern. Es konnte gezeigt werden, daß Kinder mit einer negativen Virusisolation, höhere IgE-Spiegel aufwiesen, als Kinder mit positiver Virusisolation (61). Eine Untersuchung von 2226 italienischen Schulkindern im Alter von 7-11 Jahren machte deutlich, daß eine durchgemachte Bronchitis oder Bronchiolitis vor dem zweiten Lebensjahr mit einem geringeren Atopierisiko verbunden ist. Zusätzlich zeigte sich, daß sowohl die väterliche Bildung, als auch die Familiengröße sowie respiratorische Infekte potentielle Einflußgrößen für das Atopierisiko darstellen. Die Prick-Test-Positivität war unter den Kindern häufiger, deren Väter das höchste Bildungsniveau besaßen, im Vergleich zu Kindern von Väter mit dem niedrigsten Bildungsniveau. Es bestand eine geringere Atopieprävalenz unter größeren Familien (Vier oder mehr Mitglieder). Der Schluß liegt nahe, daß ein höherer sozioökonomischer Status und eine kleinere Familiengröße entscheidende Faktoren bei der Entwicklung atopischer Erkrankungen sind (21).


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Auch der Zusammenhang zwischen Schutzimpfungen und Allergien wurde eingehend analysiert. Shirakawa T et al. verglichen unter japanischen Schulkindern atopische Symptome, wie Sensibilisierung und Asthma mit den Reaktivität der Kinder auf Mycobacterium tuberculosis. Es zeigte sich, daß positive Tuberculin-Antworten eine geringere Inzidenz von Asthma, niedrigen Serum IgE-Spiegeln und TH1-Zytokin Profilen zur Folge hatten (68).

Die gezeigte Assoziation zwischen positiver Tuberculin-Antwort und TH1-Zytokin Profilen könnte zudem die bisherigen immunologischen Erklärungversuche zum Zusammenhang von Allergie und Infektion bereichern. Die bei der Atopie vorherrschende Dysbalance zwischen der TH1- und TH2-Immunantwort, mit Überwiegen der TH2-Antwort, könnte durch eine Virus induzierte TH1-Antwort moduliert werden.

Den Zusammenhang zwischen einer Infektion mit EBV und atopischen Manifestationen zeigt eine Untersuchung unter 353 italienischen Kindern im Alter von 1 Monat bis 19 Jahren. Dabei war eine EBV-Infektion im ersten Lebensjahr mit einer geringeren Prävalenz von erhöhten IgE-Spiegeln assoziiert (10).

Im Rahmen einer Studie über Masern, wurden bei über 6000 britischen Kindern, die im Jahre 1970 geboren worden waren, Hintergründe über den Impfstatus und Infektionskrankheiten mit 5, 10 und 16 Jahren, näher beleuchtet. Sowohl die Infektion als auch die Impfung in der Kindheit senkten das Risiko, an Heuschnupfen zu erkranken (44).

Im gleichen Jahr veröffentlichte Seaton A die Ergebnisse einer Studie mit 2111 Kindern im Alter von 10 und 14 Jahren aus dem englischen Aberdeen. Neben dem atopischen Status (Asthma, Ekzem, Heuschnupfen) wurden Daten über Infektionen mit Masern, Pertussis, Varizellen, Röteln und Mumps nach dem dritten Lebensjahr erfaßt. Es fand sich eine positive Assoziation zwischen Anzahl der Familienmitglieder und einem Schutz vor atopischen Erkrankungen (67).

Der Zusammenhang zwischen einer Hepatitis-A-Infektion und atopischen Manifestationen (Prick-Test, spezifisches IgE, Asthma, Rhinitis) wurde unter 1659 italienischen Soldaten im Alter von 17 bis 24 Jahren untersucht. Es konnte gezeigt werden, daß Atopien weniger häufig unter seropositiven, als unter seronegativen Soldaten anzutreffen waren. Die Atopieprävalenz war konstant niedrig unter seropositiven Soldaten. Zusätzlich wurde deutlich, daß die Atopieprävalenz unter seropositiven Soldaten mit zunehmender Familiegröße sank. Im frühen Leben durchgemachte Infektionen könnten somit das Risiko der Entstehung einer Allergie verringern (49). Tierexperimentelle Studien der letzten Jahre untermauern die Hypothese.

Die Untersuchung einer BCG-Infektion am Tiermodell zeigte, daß die BCG-Immunisierung eine TH1-Antwort bewirkt, die die Entwicklung einer allergischen Sensibilisierung und Atemwegsreaktivität verhindert (30). Dieser suppressiven Effekt mycobacterieller Infektionen konnte im Tiermodell nachweisen und durch immunologische Daten bestätigt werden. Die BCG-induzierte Reduktion der Atemwegseosinophilität wurde in IFN-gamma-Rezeptor-defizienten Mäusen verhindert und konnte teilweise durch intranasale Applikation von IL5 rückgängig gemacht werden.


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Die IFN-gamma-Produktion während der TH1-Antwort nach BCG-Infektion, unterdrückt die lokale TH2-Entzündungsreaktion in der Lunge. Mycobacterielle Infektionen hätten somit ein suppressives Potential im Hinblick auf die Entstehung von atopischen Erkrankungen (19). Studien zu adenoviralen Infektionen und allergischer Entzündung der Atemwege in Mäusen zeigten, daß die Immunantwort auf Adenoviren während nasaler Gabe von Ovalbumin, die Entwicklung einer Entzündung der Atemwege verhindert (71). Selbstverständlich können Tiermodelle nicht uneingeschränkt auf den Menschen übertragen werden, die Studie liefern jedoch Hintergründe zum immunologischen Verständnis von Infektion und Allergie.
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