5. Diskussion

Die zentrale Rolle der Monozyten bei Infektabwehr, malignen Prozessen und Arteriosklerose macht sie zu einem faszinierenden Forschungsgebiet. In den letzten Jahren konnten die für die Monozytenadhäsion verantwortlichen Rezeptoren charakterisiert werden. Diese Adhäsions­moleküle sind auch bei der Interaktion Antigen-präsentierender Zellen mit anderen Zellen des Immunsystems von Bedeutung. Die vorgelegte Arbeit soll einen Beitrag zum Verständnis der Rolle der Monozyten bei essentieller Hypertonie leisten.

5.1. Effekte von Monozytenisolierung und Inkubation auf die Adhäsionsmoleküle

Makrophagenvorläufer des Knochenmarks durchlaufen verschiedene Replikations- und Differenzierungsstufen, bevor sie als zirkulierende Monozyten in das Blut gelangen. Blutmonozyten migrieren nach ca. einem Tag in die Gewebe, wo sie sich zu Makrophagen differenzieren. Dieser Differenzierungsprozeß wird durch verschiedenste Zytokine kontrolliert und führt zu morphologischen Veränderungen.

Ursprung, Differenzierungsgrad und Umwelteinflüsse beeinflussen die Expression von Adhäsionsmolekülen auf Leukozyten, Monozyten und Makrophagen. So werden selektive Veränderungen der Oberflächen-Expression von Adhäsionsmolekülen während der Reifung menschlicher Blutmonozyten in vivo und in vitro z.B. von Stent et al. 1997 beschrieben. Makrophagen, Lymphozyten und Monozyten sind somit nicht nur durch Expression spezifischer Oberflächenmarker (wie z.B. CD14), sondern auch durch ein typisches Expressionsmuster von Adhäsionsmolekülen zu unterscheiden. CD11a, CD11b und CD54 auf durch Monozytenkultur gewonnenen Makrophagen sind erhöht, dagegen ist die basale Expression von CD62L auf Monozyten signifikant höher als auf Alveolarmakrophagen (Haugen et al. 1999).

Verschiedene Autoren haben belegt, daß die ex vivo Manipulation von Monozyten während des Isolierungsprozesses und der Inkubation die Expression von Adhäsionsmolekülen beeinflussen kann. Laut Stent et al. 1997 erhöhte die Isolierung mittels Plastikadhärenz die Expression von CD11b und CD54 auf das 3- bis 8-fache, dagegen blieb CD11a unverändert. Macey et al. 1995 beobachtete eine CD11b Erhöhung nach Dichte-Gradienten-Zentrifugation über Ficoll.


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Wir haben deshalb einige Effekte der Monozytenisolierung untersucht: die Expression von Adhäsionsmolekülen direkt nach Erythrolyse von Vollblut, nach Dichte-Gradienten­Zentrifugation über Ficoll und nach Isolierung mittels Plastikadhärenz bzw. Dyna-Beads. Die Expression nach Erythrolyse diente dabei unter der Annahme der geringsten Monozytenaktivierung als Vergleichswert.

Die Dyna-Bead-Negativ-Isolierung und Zentrifugation über Ficoll erhöhen CD11b. Die beobachtete Expressionsveränderung auf ca. doppelte Werte ist dabei wesentlich niedriger als die in der Literatur beschriebene 7- bis 8-fache Erhöhung bei Isolierung mittels Plastikadhärenz (Stent et al. 1997) und die Isolierungsreinheit ist höher.

Die fehlende Aktivierung weiterer Adhäsionsmoleküle wie z.B. ICAM-1 (CD54) durch Negativ-Bead-Isolierung ist vorteilhaft im Vergleich zur Isolierung mittels Plastikadhärenz. CD11a bleibt unbeeinflußt von den unterschiedlichen Isolierungsschritten. Auch die Expression von CD44 und CD54 nach Isolierung entspricht im wesentlichen der Expression im Vollblut. Dem geringfügig erhöhenden Einfluß der Zentrifugation steht dabei ein erniedrigender Einfluß der Bead-Isolierung entgegen. Für CD29, CD49d, CD31 und CD 62L wirkt die Isolierung sowohl durch die Zentrifugation und durch die weiteren Isolierungsschritte erniedrigend. Die niedrigen CD62L Spiegel nach Isolierung sind als Aktivierung erklärbar (Macey et al. 1995).

Bei Inkubation in Suspension bleibt CD11a konstant. Lt. Stent et al. 1997 nimmt bei längerer Zellkultur (>5 Tage) in adhärenten Plastik-Schalen der Anteil und die Fluoreszenzintensität der CD11a exprimierenden Zellen ab. Dieser Effekt tritt bei der von uns gewählten Suspensionskultur und einer Inkubationsdauer von 7 h bis max. 48 h nicht auf.

In unseren Experimenten ist eine signifikante Erhöhung der CD54 Fluoreszenzstärke nach Inkubation in Suspension festzustellen. Während Dougherty et al. 1988 eine adhäsionsabhängige Stimulation von CD54 durch Adhäsion an Fibronektin beschichteten Oberflächen postuliert, belegen Stent et al. 1997 und Arkin et al. 1991 eine mit Inkubationsdauer zunehmende CD54 Expression unabhängig von der Inkubationsart, also auch ohne die Notwendigkeit zellulärer Adhäsion. Die Expressionsstärke von CD44 wird durch Inkubation erhöht, CD31, CD11b (entsprechende Ergebnisse für Lymphozyten von Haugen et al. 1999) und CD49d (entsprechende Ergebnisse von Rubio et al. 1995) werden durch Inkubation signifikant erniedrigt. Die Inkubation in Suspension weist somit nicht die für Aktivierung typische [Seite 72↓]Erhöhung von CD11b bzw. kein Makrophagenexpressionsmuster (CD11a, CD11b und CD54 erhöht lt. Haugen et al. 1999) auf.

Zusammenfassend verändern unterschiedliche Manipulationen die Adhäsionsmoleküle in komplexer Weise. Während die Isolierung eine Expressionserhöhung von CD11b bewirkt, erniedrigt die Inkubation diesen Aktivierungsmarker. Für CD31, CD49d, CD62 L wirken sowohl Isolierung als auch Inkubation expressionserniedrigend. Dagegen werden CD54 und CD44­Expression durch Zentrifugation über Ficoll erhöht, durch die Bead-Isolierung erniedrigt und durch Inkubation erhöht. Es gibt keine Isolierungs- oder Inkubationsmethode ohne Expressionsveränderung der Adhäsionsmoleküle auf Monozyten. Obwohl Monozyten im Vollblut vergleichsweise unverändert seien dürften, weist Macey et al. 1995 auch eine Aktivierung durch Erythrolyse nach. Es ist deshalb wesentlich, die durch in vitro Manipulationen verursachten Veränderungen der Adhäsionsmolekül-Expression von der Expression in vivo abzugrenzen. Wir verwendeten zur Vermeidung von Adhäsionsaktivierung die Negativ­Isolierung mittels Dynabeads und Inkubation in Suspension in PP-Tubes. Da Monozyten von Hypertonikern und Normalkontrollen in gleichem Maße allen Manipulationen ausgesetzt wurden, gelangten wir zu verwertbaren vergleichenden Aussagen.

5.2. Analyse möglicher Einflußfaktoren

Um zu evaluieren, ob Alter oder Blutdruck die Expression der Adhäsionsmoleküle auf Monozyten beeinflußt, bestimmten wir die Korrelation zwischen Alter, systolischem sowie diastolischem Blutdruck und der Expression der einzelnen Adhäsionsmoleküle.

Blutdruck: Lösliches ICAM-1 und IL-6 korreliert mit dem Blutdruck (DeSouza et al. 1997, Chae et al 2001). Dörffel 2002 berichtete von einem Zusammenhang zwischen systolischem Blutdruck und der Interleukin 1 Sekretion bei AT-stimulierten Monozyten von Hypertonikern. Entsprechend wiesen wir eine signifikante Korrelation zwischen diastolischem Blutdruck und der Expression der ICAM-1 Liganden CD11a und CD11b und von CD54 auf Monozyten nach.

Alter: Lt. Stohlawetzt et al. 1998 sind CD11b und CD49d nicht mit dem Alter korreliert, die CD29-Expression weist eine positive Korrelation mit dem Alter auf. Die Expression von CD31 ist alterskorreliert, CD44 dagegen altersunabhängig (Masuda et al. 1998). Lösliches ICAM-1 korreliert nicht mit dem Alter (DeSouza et al. 1997) und die Zytokinsekretion von Monozyten ist ebenfalls altersunabhängig (Dörffel 2002).


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In unserer Studie korrelierte nur die CD11a-Expression signifikant mit dem Alter. Keine Alterskorrelation bestand für CD11b, CD54, CD44, CD49d. Da für CD29 und CD31 keine Unterschiede in der Expression bei Hypertonie feststellbar waren, ist eine eventuell bestehende Alterskorrelation für unsere Untersuchungen unwesentlich.

Geschlecht: Es besteht keine statistisch relevante Relation zwischen der Adhäsion unstimulierter Monozyten zu HUVEC und Geschlecht (Dörffel 2002). Ley 2001 postuliert, daß Östrogene zwar über eine Herabregulation von VCAM-1 auf Endothelzellen antiinflammatorisch wirken, aber keine Änderung von ICAM-1 bedingen. Auch in unserer Studie korrelieren Geschlecht und Adhäsionsmolekülexpression nicht.

Hyperglykämie hat einen additiven Effekt bezüglich der Adhäsion von Monozyten an das Endothel (Tsao et al. 1998). Ein erhöhter Glucosespiegel bewirkt bereits nach 3h eine Expressionserhöhung von CD54 auf dem Endothel. Es ist dabei ungeklärt, ob die gesteigerte Adhäsion zusätzlich durch Veränderungen der Monozyten bedingt ist. Anamnestischer Diabetes und Hyperglykämie waren Ausschlußkriterien der Studie.

Rauchen: Zigarettenrauchkonzentrat induziert eine erhöhte Expression von ICAM-1 und VCAM-1 auf HUVEC und eine PECAM vermittelte erhöhte Monozyten-Migration (Shen et al. 1996). CD11b auf Monozyten wird auch nach Kontakt mit Zigarettenrauch exprimiert (Kalra et al. 1994). Die daraus resultierende Adhäsionserhöhung ist mittels monoklonalem CD11b­Antikörpers blockierbar. Da Rauchen ein Ausschlußkriterium unserer Studie ist, scheidet dieser Aktivierungsmechanismus aus.

LDL kann die Adhäsion von Monozyten an Endothelzellen induzieren. Allerdings scheint dieser Prozeß nicht über veränderte Expression der Adhäsionsmoleküle auf Monozyten vermittelt zu sein, da VLA 4 und LFA-1 unbeeinflußt vom LDL Spiegel sind (de Bount et al. 1999). CD11b wird nach LDL Stimulation unverändert exprimiert (Couffinthal et al. 1999). Schmitz et al. 1998 wies einen mit Hypercholesterinämie assoziierten inflammatorischen Phänotyp der zirkulierenden Monozyten nach. Da dieser CD14 nur gering exprimiert, beeinflußt er unsere Auswertung der deutlich CD14 positiven Monozyten nicht.

Zusammenfassend scheinen Geschlecht, LDL, Hyperglykämie und außer bei CD11a auch das Alter keinen signifikanten Einfluß auf die Expression von Adhäsionsmolekülen auf Monozyten [Seite 74↓]zu haben. Trotzdem galten ein verändertes Lipidprofil, Diabetes und Nikotinabus als Ausschlußkriterium. Geringfügige Abweichungen bezüglich Alter und Geschlecht in Kontroll­und Patientengruppe dürften vernachlässigbar sein. Für CD11a wurde eine Alterskorrektur berücksichtigt.

Obwohl eine Anamnese von Herzinfarkt, Schlaganfall und pAVK einen Studienausschluß bedingten, ist die Existenz früher arteriosklerotischer Läsionen bei Hypertonie nicht auszuschließen und sicher einer der wesentlichsten Fehlerfaktoren, welcher eventuell eine zusätzliche, über Endothelschäden vermittelte Veränderung der Expression von Adhäsionsmolekülen auf Monozyten bewirken könnte. Zwischen arteriosklerotischen Läsionen und der Interleukin 1 Sekretion von Monozyten bei Hypertonie konnte keine signifikanter Zusammenhang belegt werden (Dörffel 2002). Auch bei gesunden Männern ist der lösliche ICAM-1 Serumspiegel mit dem Blutdruck signifikant korreliert (Chae et al. 2001). Somit scheint die Aktivierung von Monozyten bei Hypertonie unabhängig bzw. zusätzlich zu arteriosklerotischen Entzündungen zu bestehen. Durch die von uns nachgewiesene signifikante Korrelation zwischen diastolischem Blutdruck und Expression von CD11a, CD11b und CD54 ist anzunehmen, daß die gemessenen Expressionsveränderungen im wesentlichen Hypertonie-bedingt sind.

5.3. Veränderte Adhäsionsmoleküle bei Hypertonie

Hypertonie ist mit der Entwicklung von Arteriosklerose eng assoziiert. Die Adhärenz von Blutmonozyten an das Endothel gefolgt von der Transmigration durch das Endothel sind initiale Ereignisse für die Bildung von Schaumzellen, die Arteriosklerose verursachen. Dabei steigt die Evidenz, daß eine veränderte Immunfunktion für einige der Endorganschäden chronischer arterieller Hypertonie verantwortlich zeichnet. Manifestationen der veränderten Immunfunktion bei Hypertonie sind eine erhöhte Anzahl zirkulierender Monozyten, eine erhöhte Anzahl zirkulierender aktivierter Monozyten (Dörffel et al. 2001) und eine erhöhte Leukozyten­Endothel-Adhäsion nach Stimulation mit Entzündungsmediatoren (Liu et al. 1996). Bataillard et al. 1995 wies bereits eine Blutdruckreduktion durch das selektive Monozytentoxin Silica bei Ratten nach. Da die auf der Oberfläche von Leukozyten (z. B. CD11/CD18, L-Selektin) und Endothelzellen ( z.B. ICAM-1, VCAM-1) exprimierten Adhäsionsmoleküle wesentlich für den Adhäsionsprozeß in Mikrogefäßen sind, wurde angenommen, daß sich die veränderte Immunfunktion bei Hypertonie in der veränderten Expression der Adhäsionsmoleküle auf der Oberfläche zirkulierender Blut-Leukozyten und /oder von Endothelzellen reflektiert.


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Obwohl Leukozytenadhäsion an Endothelzellen essentiell für Abwehr- und Reparaturprozesse ist, können adhärente Leukozyten auch Endothel-Läsionen und Dysfunktionen bedingen, welche mit einer Anzahl kardiovaskulärer Krankheiten assoziiert sind. Für die Risikofaktoren kardiovaskulärer Krankheiten wie Hypertonie, Diabetes und Hypercholesterinämie konnte eine erhöhte Adhäsion zwischen Leukozyten und Endothel nachgewiesen werden (Komatsu et al. 1997). Es ist belegt, das Bluthochdruck eine endotheliale Dysfunktion und die subendotheliale Akkumulation von Monozyten bedingt (Clozel et al. 1991, Liu et al. 1996, Suzuki et al. 2001, Ross et al. 1993).

In anderen Arbeiten unserer Arbeitsgruppe wird der inflammatorische Mechanismus der Hypertonie betont und demonstriert, daß die zirkulierenden humanen Monozyten bei Hypertonie einen Status erhöhter Aktivität aufweisen (Dörffel et al. 2001, 2002). Die spontane Adhäsion von Monozyten an HUVEC ist bei Hypertonikern signifikant erhöht (Dörffel et al. 2001).

Wir weisen als phänotypischen Hinweis auf einen vermehrten Aktivierungszustand eine signifikant erhöhte Expression von CD11a, CD11b und CD54 auf zirkulierenden Monozyten bei Hypertonie nach. Es besteht eine statistisch signifikante Korrelation zwischen diastolischem Blutdruck und der Expression von CD11a, CD11b, CD54, nicht jedoch zum systolischen Blutdruck. Tendenziell ist auch CD49d bei Hypertonie erhöht. CD31, CD44, CD62L und CD29 sind nicht nachweisbar verändert. Ähnliche Aktivierungsmuster belegt Meisel et al. 1998 bei Myokardinfarkt.

Die sequentielle Adhäsionskaskade gibt einen Erklärungsansatz für die beobachteten Expressionsveränderungen. Die aktivierten Integrine LFA-1 (CD11a/CD18) und MAC-1 (CD11b/CD18) sowie ihre Bindung an ICAM-1 (CD54) sind Zeichen der Monozytenaktivierung in der frühen Arrest-Phase der Adhäsion. Die Integrinrezeptoren sind auch Bindungsstellen für Bakterien und LPS (Ammon et al. 2000) und normalerweise im inaktivem Zustand. ICAM-1 hat möglicherweise eine zusätzliche Funktion in der Phase des Monozyten-Rollens (Ley 1996). CD49d wird als Bestandteil von VLA-4 in erheblichem Maße von Monozyten exprimiert und ist als Ligand für VCAM-1 wesentlich zur Bindung rollender Monozyten (slow rolling). Da VCAM-1 und ICAM-1 im Serum von Hypertonie Patienten erhöht sind (Dörffel et al. 2001), kann eine vermehrte Expression von CD49, CD11a und CD11b vermutet werden. Bei dem Minuten nach Aktivierung durch Abspaltung massiv herabregulierten L-Selektin (CD62) sind [Seite 76↓]zusätzliche Aktivierungsänderungen durch Hypertonie schwer zu bestimmen. CD31 und CD29 (als Bestandteil von VLA) sind erst für spätere Prozesse der Diapedese verantwortlich und nicht Zeichen einer Voraktivierung der Monozyten. CD29 wird außerdem normalerweise bei der Differenzierung von Monozyten zu Makrophagen exprimiert (Ammon et al. 2000). CD44 ist vorwiegend für das Lymphozytenhoming verantwortlich. Eine vermehrte Expression war nicht zu erwarten.

In Übereinstimmung weist Faas et al. 2000 eine Erhöhung von CD11a, CD11b und CD49d sowie eine Erniedrigung von CD62L bei Ratten mit Endotoxin induzierter Präeklampsie nach und folgert daraus, daß Präeklampsie aus einer generalisierten Entzündungsantwort resultiert. Bei Hypertonie ist CD11a erhöht (Mills et al. 2002). Mervaala et al. 1999 belegt eine Erhöhung von CD11a und CD49d auf Monozyten von Ratten mit renaler Hypertonie.

Auch bei Arteriosklerose und Ischämie sind Adhäsionsmoleküle auf Leukozyten herauf- bzw. herabreguliert: Auf Monozyten von Patienten mit akutem Myokardinfarkt werden CD11a, CD11b, CD54 und CD49d verstärkt exprimiert (Meisel et al. 1998). Kim et al. 1995 und Xiong et al. 1998 maßen eine Erhöhung von CD11a und CD11b auf Monozyten nach ischämischem Schlaganfall. Die Expression von CD11b auf Monozyten bei chronischem Nierenversagen ist signifikant erhöht, was eine mögliche Erklärung für die erhöhte Inzidenz von KHK bei diesen Patienten wäre (Al-Saady et al. 1999).

Bei KHK sind lt. Masuda et al. CD31 und CD44 auf Monozyten erhöht, was auf einen Mechanismus veränderter Chemotaxis bei Arteriosklerose hinweist. Dabei bewirkt eine beginnende Hypertonie andere Adhäsionsmolekülveränderungen als Arteriosklerose, welche zusätzlich Adhäsionsmoleküle der Diapedese wie CD31 und CD44 aktiviert.

Auf dem Endothel bewirkt chronischer Bluthochdruck und mechanischer Streß eine erhöhte Expression von ICAM –1 (Komatsu et al. 1997, Suzuki et al. 2001, Nakashima et al. 2000, Cheng et al. 1996). Die von Endothelzellen und Monozyten ausgeschütteten löslichen Adhäsionsmoleküle ICAM –1 und VCAM-1 sind bei Hypertonie erhöht (DeSouza et al. 1997, Buemi et al. 1997, Dörffel et al. 2001). Dagegen bleibt das nur von Endothelzellen produzierte E-Selektin bei Hypertonie ohne Arteriosklerose unverändert (Dörffel et al. 2001). Ein kurzfristiger Druckanstieg erhöht bei Normalkontrollen die Menge löslicher Adhäsionsmoleküle, verändert jedoch nicht die Expression der Adhäsionsmoleküle CD11a, CD11b und CD49d auf Monozyten (Buemi et al. 1997). Da auch das lösliche E-Selektin erhöht ist, widerspiegeln diese [Seite 77↓]Messungen die endotheliale Aktivierung durch Sher-Streß. Dieses unterstützt die Hypothese, daß die Monozytenaktivierung bei Hypertonie auch unabhängig von Sher-Streß bedingter Endothelzellschädigung besteht.

Der ICAM-1 Serumspiegel ist auch bei gesunden Männern mit dem Blutdruck signifikant korreliert (Chae et al 2001). Dörffel et al. 2001 belegt aktivierte Monozyten bei hypertonen Patienten ohne Nachweis einer Intimaverdickung als Zeichen von endothelialem Schaden. Während generell angenommen wird, daß die Sekretion von Endothelzell-Faktoren die Monozytenaktivierung verursacht, postulieren wir außerdem voraktivierte Monozyten bei chronischer Hypertonie.

Aus unseren Ergebnissen ist nicht ableitbar, ob voraktivierte Monozyten bei Hypertonie ein Epiphänomen oder ein ursächlicher Faktor für Hypertonie und Arteriosklerose sind. Da sich Monozyten im Blut die meiste Zeit in Niedrig-Druck Gebieten befinden, ist es unwahrscheinlich, daß der hohe Blutdruck direkt eine Aktivierung der Monozyten bedingt. Für eine durch Arteriosklerose bedingte Monozytenaktivierung würde lt. Masuda et al. 1998 ein unterschiedliches Verteilungsmuster der Adhäsionsmolekülexpression typisch sein.

Die Vermutung, daß Hypertonie ein Prozeß generalisierter Entzündung ist und nicht der Blutdruck direkt für die beschriebenen Langzeitschäden verantwortlich zeichnet, wird auch durch Studien belegt, die eine Unabhängigkeit der arteriosklerotischen Schäden von der Einstellung der Blutdruckhöhe belegen. Die Behandlung mit dem Immunsuppressivum Cyclosporin A reduziert über IL-6 Suppression die Endorganschäden bei AT oder Cholesterin induzierter Hypertonie signifikant (Wambach et al. 1994, Mervaala et al. 2000). Eine Behandlung mit ASS als Inhibitor von Entzündungsmediatoren verringert die Endorganschäden bei AT induzierter Hypertonie deutlich, obwohl der Blutdruck nicht beeinflußt wird (Muller et al. 2002, Mervaala et al. 2000). Dabei hemmt hoch dosiertes Aspirin die Infiltration von Monozyten, während niedrig dosiertes ASS nur die Anzahl der CD4 positiven T-Lymphozyten verringert und keinen Effekt auf NF-κB hat.

Die Frage nach einer möglichen Voraktivierung der Monozyten durch die gewählte Isolierungs­methode ist nicht unberechtigt. Sie wird von geringerer Bedeutung durch Wahl einer möglichst günstigen Isolierungsmethode und durch den Vergleich von Monozyten hypertensiver Patienten mit denen normotoner Kontrollpersonen, deren Monozyten auf die gleiche Art isoliert wurden. [Seite 78↓]Es ist nicht auszuschließen, daß nur Untergruppen der Monozyten im zirkulierenden Blut nachweisbar sind.

5.4. Einfluß von Aktivatoren auf die Expression von Monozytenadhäsionsmolekülen

5.4.1. LPS

Das Endotoxin LPS wird als potenter Aktivator von Monozyten beschrieben. Es aktiviert im Gegensatz zu anderen Stimulanzien die angeborene Immunantwort der Monozyten (Langstein et al. 2000). LPS erhöht die Adhäsion von Monozyten signifikant (Dörffel et al. 1999).

Wir stellten für CD11b und CD54 eine signifikante Erhöhung der Expression nach LPS Stimulation fest. Entsprechendes berichtet Haugen et al. 1999 für CD11b und Rubio et al. 1995 für CD54. Die Expressionserhöhung von CD54 ist nach 4 h nachweisbar, nach 24 h maximal und nach 72 h langsam abnehmend. Die Expression von L-Selektin auf Monozyten wird in unseren Versuchen durch LPS Stimulation erniedrigt, was Ergebnissen von Haugen et al. 1999 entspricht. L-Selektin wird bei Aktivierung abgespalten. Die erniedrigte Expression von L­Selektin und die erhöhte CD11b- und CD54-Expression kennzeichnet Monozytenaktivierung. In Übereinstimmung mit Literaturangaben beeinflußt LPS die CD49d Expression nicht. Die CD31 Expression wird geringfügig erniedrigt.

In unseren Experimenten bleibt CD11a (entsprechend Stent et al. 1997) bei Stimulation konstant. Haugen et al. 1999 beobachtet dagegen die Fähigkeit von Monozyten, auf LPS Stimulation mit erhöhter Expression von CD11a zu reagieren. Alveolarmakrophagen fehlt die Fähigkeit zur Hochregulation von CD11a. Die unterschiedlichen Beobachtungen bezüglich CD11a könnten somit durch Einbeziehung verschiedener Entwicklungsstufen von Monozyten bedingt sein. Wahrscheinlicher scheint der Einfuß weiterer Einflüsse bei Haugen et al. 1999.

Für die LPS Stimulierbarkeit von Adhäsionsmolekülen auf Endothel existieren gegensätzliche Ergebnisse: Lt. Komatsu et al. 1997 erhöht 5-stündige Stimulation mit LPS oder TNF α die ICAM-1 Expression der Endothelzellen aller Gewebe sowohl bei normotensiven als auch bei hypertensiven Ratten. Die Höhe der LPS induzierten ICAM-1 Expression in Herz und Gehirn war jedoch bei Hypertonie signifikant niedriger. Andere Publikationen belegen widersprüchlich eine erhöhte Expression von ICAM-1 auf kultivierten Endothelzellen hypertensiver Rattenhirne nach LPS Stimulation (McCarron et al. 1994). LPS ist in vivo ein so potentes Adhäsionsstimulans, daß aufgrund der massiven Monozytenaktivierung kein Adhäsions­[Seite 79↓]Unterschied bei Hypertonie zu beobachten ist (Dörffel 2002). In unseren Versuchen ist der Anteil der durch LPS stimulierbaren Probanden bei Hypertonie etwas höher. Eine erhöhte ICAM-1 (CD54) Expression auf dem Endothel entspricht der von uns belegten CD11b Expressionserhöhung als zugehörigem Liganden auf Monozyten.

Bei hypertonen Ratten können erhöhte Spiegel von Glukokortikoiden nachgewiesen werden. Glukokortikoide unterdrücken die LPS induzierte Erhöhung der Expression von Adhäsionsmolekülen auf kultivierten Endothelzellen (Cronstein et al. 1992). Die erhöhten Kortikoidspiegel könnten eine Erklärung für die verringerte LPS Stimulierbarkeit der Adhäsionsmoleküle hypertoner Ratten in vivo versus in vitro und ein weiterer Hinweis auf die inflammatorischen Mechanismen bei Hypertonie sein.

Der Expression von typischen Adhäsionsmolekülen auf Monozyten durch LPS-Stimulation gramnegativer Bakterien kommt insbesondere in Beachtung der möglicherweise zusätzlichen infektiösen Ätiologie arteriosklerotischer Prozesse Bedeutung zu. So ist bei chronischer Chlamydieninfektion eine LPS -vermittelte Aktivierung der Adhäsionsmoleküle auf Monozyten mit nachfolgender Endotheladhäsion denkbar.

5.4.2. Angiotensin II

AT ist als wesentlicher Faktor in der Pathogenese von Hypertonie und Arteriosklerose bekannt. Gegenwärtig haben die Erkenntnisse von AT und seiner Funktion bei Zell-Prolieferation, Hypertrophie und Immunmodulation die Aufmerksamkeit auf die lokale AT Generation und Effekte fokussiert (Bader et al. 2001). Die u. a. inflammatorische Wirkung von AT auf Monozyten wird vorwiegend über den AT1-Rezeptor vermittelt, der auch von Monozyten exprimiert wird (Hahn et al. 1994).

AT wurde als Stimulus verwendet, da es u. a. von den Gefäßzellen physiologischer Weise produziert wird und ein Teil der Hypertoniker einen erhöhten AT Plasmaspiegel aufweist (Lüschner et al. 1995). AT-Stimulation kommt den pathophysiologischen Verhältnissen der Hypertonie am nächsten. Da AT keine Lymphozyten aktiviert, verfälschen eventuelle Verunreinigungen nicht die Stimulationsergebnisse (Kranzhöfer et al. 1999).


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Wir können eine signifikante Erhöhung der Expression von CD11b auf Monozyten nach Stimulation mit AT in relevanten Konzentrationen nachweisen. Die Expression von CD54 wird dagegen tendenziell erniedrigt und alle weiteren untersuchten Adhäsionsmoleküle bleiben unbeeinflußt.

Entsprechend der Hypothese, daß Hypertonie unimodal und durch Variation verschiedenster Gene bedingt ist (Luft 2002), wurde über ein heterogenes Ansprechen auf AT berichtet. Die Standardabweichung ist bei AT Stimulation hoch (Dörffel et al. 2002). Der Polymorphismus des AT1-Rezeptorgens trägt zur Variabilität der Reaktion auf AT bei (Spiering et al. 2000). Bei geringer Versuchsanzahl können wir keinen signifikanten Unterschied der Expressionsveränderung bei AT Stimulation zwischen Hypertoniepatienten und Normalkontrollen belegen.

Dörffel et al. 2001 berichtet über eine vermehrte Adhäsion von AT-stimulierten Monozyten bei Hypertonie. Allerdings ist die Erhöhung der Adhäsion AT-stimulierter Monozyten im Vergleich zu unstimulierten Zellen nicht signifikant. Der widersprüchliche Einfluß von AT auf die Adhäsion widerspiegelt sich auch in unseren Ergebnissen, die unter AT Stimulation lediglich eine CD11b Erhöhung und eine leicht gegenläufige Veränderung für CD54 belegen. Das für den Prozeß der stabilen Monozytenadhäsion ebenfalls nötige CD11a wird nicht verstärkt exprimiert. Die veränderte Adhäsion bei Hypertonie ist eventuell durch nicht untersuchte Signalkaskaden, wie z.B. den Tissue Faktor, bedingt.

Unabhängig von einer durch Sher-Stress vermittelten Läsion der Endothelzellen ist bei aktiviertem RAS eine erhöhte Monozytenadhäsion (Mervaala et al. 1999) nachweisbar. Die Bindung der Monozyten ist mit einer ICAM–1 Expressionserhöhung auf Endothelzellen assoziiert (Tummala et al. 1999) und nicht durch eine Induktion von E-Selektin oder VCAM-1 induziert (Kim et al. 1996). AT bewirkt eine erhöhte Monozyteninfiltration in Rattennieren mit erhöhter Expression der Liganden für ICAM-1 (Mervaala et al. 1999). Diese Ergebnisse belegen unserer Beobachtung: Der durch AT induzierten erhöhte Exposition von CD11b auf Monozyten entspricht die Expressionserhöhung von ICAM-1 auf Endothelzellen. Allerdings ergibt sich die Frage, ob die Expression von CD11b auf Monozyten ein ursächlicher Faktor des veränderten Adhäsionsverhaltens bei AT Stimulation ist, oder nur ein Reaktion auf eine erhöhte ICAM-1 [Seite 81↓]Expression des Endothels. Da der Effekt der CD11b Erhöhung an isolierten Monozyten beobachtet wird, betrachten wir ihn als primär.

Das vasoaktive Peptid AT kann inflammatorische Prozesse in menschlichen Monozyten und Endothelzellen aktivieren. Genauso wie LPS ist AT ein inflammatorischer Stimulus zur Expression von NF κB in isolierten menschlichen Monozyten (Kranzhöfer et al. 1999, Muller et al. 2001, Theuer et al. 2002). Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, daß AT und LPS in der Lage sind, Monozyten zu aktivieren. Das unterschiedliche Muster der Epressionsveränderung der Adhäsionsmoleküle läßt vermuten, daß der AT Signaltransduktionsmechanismus sich von der durch Endotoxin ausgelösten Signaltransduktion unterscheidet. Entsprechend belegt Dörffel et al. 1999, daß AT die IL-1 Produktion von Monozyten triggert, ohne TNF-α zu erhöhen, welches für LPS vermittelte Aktivierung typische wäre.

Bei RAS-induzierter Hypertonie aktiviert AT die Adhäsion von Monozyten über einen blutdruckunabhängigen Pfad. So ist durch den α-Agonist Phenylephrine kein Effekt auf die ICAM-1 Expression im Rattenendothel zu verzeichnen, obwohl der Blutdruck auf ähnliche Niveaus wie mit AT angehoben wird (Strawn et al. 1999). ACE-Hemmer und AT1­Rezeptorblocker bewirken im Gegensatz zu anderen Blutdruck senkenden Medikamenten unabhängig vom Einfluß auf den Blutdruck eine Verringerung der Gefäßläsionen und der ICAM Expression auf Endothelzellen bei für Renin und Angiotensinogen doppelt transgenen Ratten (Tummala et al. 1999). Auch die HOPE-Studie belegt die blutdruck-unabhängig kardioprotektive Wirkung von ACE-Hemmern (Kubitschek 2000). Eine Langzeitbehandlung mit AT1­Rezeptorblockern verdoppelt ähnlich einer Behandlung mit ACE-Hemmern die Lebenserwartung hypertensiver Ratten (Linz et al. 2000). Bei Ratten mit aktiviertem RAS bewirken sowohl Losartan als auch der Vasodilatator Hydralazine eine Normalisierung des Blutdruckes, aber nur Losartan erniedrigte die Anzahl der aktivierten zirkulierenden und der adherenten Monozyten sowie die Überexpression der Adhäsionsmoleküle in Rattennieren (Strawn et al. 1999, Mervaala et al. 1999). Der AT1-Rezeptorantagonist hat keinen Einfluß auf die Adhäsion von AT-stimulierten Monozyten der Normalkontrollen, während er die AT induzierte Adhäsionserhöhung hypertensiver Patienten verringert (Dörffel et al. 2001).

In unseren Versuchen erniedrigt Losartan die Expressionserhöhung von CD11b bei AT Stimulation geringfügig und ohne statistische Signifikanz. Allerdings ist der Einsatz von AT1­Rezeptorantagonisten in vivo (0,5 mg/kg/d oral) über 4 Wochen im Tierexperiment nicht mit [Seite 82↓]einer 30 minütigen Vorinkubation humaner Monozyten in vitro vergleichbar. Zudem ist die Versuchsanzahl gering. Beeinflussend könnte ebenfalls die gegebenenfalls nur für 72 h unterbrochene Therapie mit ACE-Hemmern bei einigen Hypertonikern sein. Die Wirkung von Losartan erfolgt eventuell von den untersuchten Adhäsionsmolekülen unabhängig über andere Signalkaskaden, wie z.B. eine Hemmung von Tissue Faktor.

Losartan wirkt auch über AT1-Rezeptor unabhängige Wege antiinflammatorisch und antikoagulativ: so ist für den Losartan Metaboliten EXP3179 eine Homologie mit dem Cyclo­oxygenasehemmer Indomethacin nachgewiesen (Kramer et al. 2002). EXP3179 reduziert die Prostaglandin-Bildung nach AT bzw. LPS Stimulation signifikant.

Zusammenfassend kann man postulieren, daß AT eine inflammatorische Reaktion mit direkter, AT1-Rezeptor vermittelter Monozytenaktivierung über Blutdruck abhängige und unabhängige Mechanismen verursacht. Bei einem Anteil der Patienten ist der Bluthochdruck möglicherweise durch ein aktiviertes RAS bedingt. Obwohl AT- und Renin-Spiegel bei essentieller Hypertonie größtenteils im Normbereich sind, ist eine lokale Aktivierung durch in Monozyten gespeichertes Renin und AT denkbar (Potter et al. 1998). Möglicherweise bewirkt eine veränderte Rezeptorempfindlichkeit (Homuth et al. 2000, Leung et al. 2001) bei normalen AT Spiegeln zusätzlich eine vermehrte Sensibilität auf AT. Ausdruck der Aktivierung durch AT Stimulation ist eine erhöhte CD11b Expression auf Monozyten. Bei Krankheiten mit aktiviertem Renin­Angiotensin System könnte diese erhöhte Expression des ICAM-1 Ligandens auf Monozyten zu Gefäßschäden führen.

5.4.3. Autoantikörper gegen den AT1-Rezeptor

Wallukat et al. 1999 beschreibt agonistische Autoantikörper gegen den AT1-Rezeptor im Serum von Patientinnen mit Präeklampsie, welche wie AT eine Signalkaskade initiieren, die zur Expression von Tissue Faktor in den glatten Muskelzellen von Koronararterien führt (Dechend et al. 2000).

Wir haben die Wirkung der von Wallukat bei Präeklampsie-Patientinnen isolierten AT1­Autoantikörper auf die Expression von Monozyten-Adhäsionsmolekülen untersucht. Für CD11b, CD54 und CD49d konnte ein signifikanter Anstieg der Expression nach AT1-AK Stimulation nachgewiesen werden. Die Expression von CD11a, CD31, CD44 und CD62L blieb unverändert.


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Das aktivierte Integrin MAC-1 (CD11b/CD18) und seine Bindung an ICAM-1 (CD54) sind Zeichen der Monozytenaktivierung und typisch für die frühe Arrest-Phase der Bindung von Monozyten. CD49d ist als Bestandteil von VLA-4 Ligand für VCAM-1 und wesentlich zur Bindung rollender Monozyten. Eine für KHK typische Veränderung der für die Diapedese verantwortlichen CD31 bzw. CD44 Expression war nicht zu beobachten. Im Unterschied zum adhäsionbedingtem Aktivierungsmuster, ist das für die Bindungsstabilisierung notwendige LFA1 (CD11a/CD18) nicht erhöht.

Dörffel et al. 2002 belegt eine erhöhte Adhäsion AT1-AK-stimulierter Monozyten im Vergleich zu unstimulierten Monozyten. Mit AT1-AK und AT inkubierte Zellen weisen tendenziell eine höhere Adhäsion auf, als nur mit AT inkubierte Monozyten. Der AT1-Rezeptorblocker Eprosartan vermag es nicht vollständig, den Effekt der AT1-AK-Stimulation zu verhindern und die Erniedrigung ist ohne statistisch belegte Signifikanz. Auch Losartan hemmt den AT1-AK bedingten Frequenzanstieg an Rattenherzmuskelzellen nur teilweise (Homuth et al. 2000).

Diese Ergebnisse lassen vermuten, daß AT1-AK neben AT-agonistischen weitere Signalkaskaden aktiviert. Entsprechend belegen unsere Messungen zusätzlich zu dem durch AT stimulierbarem CD11b eine Aktivierung von CD54 und CD49d durch AT1-AK.

In unserer Studie erniedrigt Losartan die Expression von CD11b auf AT1-AK-stimulierten Monozyten geringfügig. Die verwendeten AT1-AK-Konzentrationen waren zu gering, um einen deutlichen Expressionsanstieg von CD11b durch AT1-AK und folglich eine eindeutige Hemmung mittels Losartan zu verifizieren. Da die CD54 Expressionserhöhung durch AT1-AK nicht AT agonistisch vermittelt wird, war bei Blockade des AT1-Rezeptor Rezeptors keine Änderung zu erwarten.

Teilweise werden agonistische AT1-AK (Homuth et al. 2001, Leung et al. 2001) und eine vermehrte IgG Fraktion (Luther et al. 1997)bei essentieller Hypertonie beobachtet. AT1-AK sind ein weiterer Hinweis auf immunpathologische Veränderungen und ein möglicher zusätzlicher Faktor in der Pathologie der Hypertonie. Wie von uns belegt, können AT1-AK Adhäsionsmoleküle auf Monozyten in spezifischer Weise stimulieren. Damit sind sie im Sinne einer eventuellen Immunpathologie bei Hypertonie in der Lage, Entzündungsmechanismen zu aktivieren und arteriosklerotische Prozesse zu initiieren.


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Die Assoziation von Arterioskleroserisiko bei Hypertonie und hohem Renin-Profil ist hinreichend bekannt (deGasparo et al. 2000, Aldermann et al. 1991), aber nur ca. ein Drittel aller Hypertoniker weist erhöhte Reninwerte auf. Eine veränderte Sensibilität auf AT (Leung et al. 2001) ist genauso wie lokale Aktivierung durch in Monozyten gespeichertes AT und Renin denkbar. Da bei 14-33% der Patienten mit maligner Hypertonie agonistische AT1-AK im Serum nachweisbar sind (Leung et al. 2001), ergibt sich die Frage, ob nicht für einige Hypertoniker AT1-Autoantikörper an der multifaktoriellenen Genese des Bluthochdrucks Anteil haben.

Es konnte noch nicht gezeigt werden, wie AT1-AK den AT1-Rezeptor aktivieren. AT1-AK erkennen die AT-Bindungsstelle nicht. Sie binden dagegen an ein Epitop, daß an der zweiten extrazellulären Schleife des AT1-Rezeptors lokalisiert ist (Wallukat et al. 1999). Wir vermuten, daß AT1-AK die agonistische Konformation des AT1-Rezeptors stabilisieren (de Gasparo et al. 2000).

Ebenso fraglich bleibt die klinische Relevanz von Autoantikörpern gegen AT1-Rezeptoren. Vorstellbar sind Strategien zur Entfernung der Autoantikörper (z.B. Plasmapherese oder spezifische Immunadsorbtion), Anwendung von Glukokortikoiden zur Suppression des Antikörpereffektes (Theuer et al. 2002, Homuth et al. 2001) oder die Anwendung von Heparin zur Minderung der prokoagulatorischen Effekte der AT1-AK (Dechend et al. 2000). Da die pathophysiologische Bedeutung und das Ausmaß von AT1-AK bei essentieller Hypertonie nicht hinreichend bekannt sind, hat ein therapeutischer Einsatz dieser Methoden derzeit sicherlich keine klinische Relevanz und ist nur bei Präeklamsie oder maligner Hypertonie gegebenenfalls zu diskutieren. Denkbar wäre allerdings eine Therapie mit AT1-Rezeptor-Antagonisten, die zumindest teilweise die Wirkungen der AT1-AK inhibiert.

5.5. Bedeutung von Tissue Faktor in der Angiotensin-induzierten Adhäsion

Tissue Faktor (TF) ist ein Transmebranprotein, das den extrinsischen Pfad der Koagulation durch Formierung eines Enzymkomplexes mit Faktor VII/VIIa initiiert. Nur aktivierte Monozyten exprimieren TF (Lo et al. 1995). Die durch TF vermittelte vermehrte Adhäsion wird nicht durch Antikörper gegen VLA-4, ICAM-1 oder CD11/CD18 geblockt. In arteriosklerotischen Plaques exprimiert ein erhöhter Anteil der Monozyten TF.


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AT1-AK induzieren neben den von uns untersuchten Adhäsionsmolekülen auch über spezifische Bindung an den AT1-Rezeptor die funktionell aktive Expression von TF (Dechend et al. 2000, Theuer et al. 2002). Nagata et al. 2001 belegt, daß sowohl AT1-AK als auch AT direkte Regulatoren der TF-Synthese sind. Die Blockierung von Tissue Faktor bewirkt eine Adhäsionsverminderung bei mit LPS oder AT1-AK stimulierten Monozyten (Randolph et al. 1998). Wir vermuten, daß AT1-AK in einer Gruppe von Hypertoniepatienten für die Aktivierung von TF auf Monozyten und die folgende Hyperkoagulation verantwortlich zeichnen könnten. Da lt. Randolph et al. 1998 TF auch biologische Funktionen in Zell-Adhäsion und Migration hat, besteht die Möglichkeit, daß AT1-AK auch über diesen Weg zur Pathogenese der Arteriosklerose beitragen. TF wurde in der vorliegenden Studie nicht bestimmt, ist aber Gegenstand weiterer Arbeiten der Arbeitsgruppe.

5.6. Wirkung von Abciximab auf MAC-1 isolierter Monozyten

Leukozyten und Thrombozyten haben einen wichtigen Anteil an der Pathogenese von Arteriosklerose. Dabei scheint die Bindung von MAC-1 (CD11b/CD18) auf Monozyten an das Integrin ICAM-1 (CD54) auf Endothelzellen von zentraler Bedeutung für die Monozytenrekurtierung zu sein. Für die Thrombusformation ist das Integrin Glykoprotein IIb/IIIa durch Bindung an Fibrinogen und den von-Willebrand-Faktor wesentlich.

Viele Studien bemühen sich um die Identifizierung von Antagonisten, welche die pathologischen Adhäsionsvorgänge von Monozyten und Thrombozyten beeinflussen könnten. Im Rahmen der Angina pectoris Therapie hat der Thromozytenaggregationshemmer Abciximab eine deutliche Mortalitätssenkung bewiesen (Hamm et al. 2000). Dabei ist der Antikörper nicht nur spezifisch gegen den Glykoprotein IIb/IIIa-Rezeptor gerichtet, sondern interagiert auch mit MAC-1 auf der Monozytenoberfläche (Simon et al. 1997). Die Interaktion mit MAC-1 scheint dabei die Monozytenadhäsion an Fibrinogen und an ICAM-1 auf den Endothelzellen zu mindern. Damit hat Abciximab direkten Einfluß auf die Monozytenrekrutierung,

Eine Anzahl von Studien belegt, daß die MAC-1 Expression auf Monozyten nach Myokardinfarkt oder Koronarangioplastik für mindestens 1 Woche erhöht und unter Abciximab Therapie reduziert ist (Coller et al. 1999, Mickelson et al. 1999).


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MAC-1 erfährt eine Konformationsänderung durch Stimulation mittels verschiedener Agonisten wie z.B. Adenosin Diphosphat (ADP), fMLP (Kereiakes et al. 2000, Altieri et al. 1998), inflammatorische Stimulanzien oder Mn2+-Ionen (Plescia et al. 1998). Nur in dieser aktivierten Konformation bindet Abciximab.

Lt. Konstantopulus et al. 1998 erfolgt im Vollblut Plättchen vermittelte Aggregation in Abwesenheit eines exogenen Stimulus, während isolierte Neutrophile nur nach Stimulation aggregieren. Dieser Effekt ist durch die stimulierende Wirkung von Plättchenadhäsion an Monozyten und die resultierende erhöhte MAC-1-Expression erklärbar (Neumann et al. 1999). Abciximab erniedrigt die MAC-1 Expression auf Monozyten im Vollblut, nicht aber auf isolierten, unstimulierten Monozyten (Mickelson et al. 1999).

In unseren Versuchen erhöht die Inkubation mit Abciximab bei unstimulierten Monozyten CD11b, CD54, CD44, CD31 und CD29 geringfügig. Zu vermuten ist deshalb eine leichte unspezifisch aktivierende Wirkung von Abciximab auf unstimulierte Monozyten. Dem entspricht eine erhöhte Adhäsion in vitro durch Abciximab lt. Frederikson et al. 2000. Die verwendeten Konzentrationen von Abciximab liegen wesentlich über der klinischen Konzentration und sind eventuell toxisch. Fraglich bleibt deshalb die klinische Relevanz dieser geringen in vitro Adhäsionsmolekülveränderungen. Die Anwendung von Abciximab sollte nur bei eindeutiger Indikation diskutiert werden.

Die Bindung von Abciximab erfordert aktivierte Monozyten und erfolgt an die αM (CD11b)­Untereinheit, wobei inflammatorische Stimulanzien die nötige Konformationsänderung bewirken können (Plescia et al. 1998). In unseren Versuchen wird der LPS bedingten Anstieg der CD11b-Expression durch Abciximab deutlich vermindert. Die LPS bedingte Erhöhung der CD54-Expression wird durch Abciximab nicht beeinflußt, da keine Kreuzreaktivität mit diesem Adhäsionsmolekül besteht. Auch CD11a bleibt unter Abciximab Inkubation konstant.

Abciximab ist der einzige Glykoprotein IIb/IIIa Rezeptor Antagonist, der eine Erhöhung der Lebensdauer nach perkutaner Koronarintervention in kontrollierten klinischen Studien beweisen konnte (Frederickson et al. 2000). Die Überlegenheit von Abciximab gegenüber anderen Glykoprotein IIb/IIIa-Rezeptor-Antikörpern (z.B. Eptifibatide oder Tirofiban) kann an der unterschiedlichen Kinetik, an spezifischen Bindungsstellen des Glykoprotein IIb/IIIa Rezeptors sowie an der zusätzlichen Affinität von Abciximab zu MAC-1 und dem Vitronectin-Rezeptor [Seite 87↓]liegen (Kereiakes et al. 2000). Es ist davon auszugehen, daß Abciximab neben der Thrombusformation auch die Proliferation und Migration von Monozyten beeinflussen kann.

Da Monozyten mit sehr hoher Affinität an Plättchen binden, ist die Möglichkeit von kontaminierenden, an Monozyten gebundenen Plättchen nach Isolierung schwer auszuschließen. Die durch Abciximab reduzierte, an Monozyten gebundene Plättchenmasse führt zu weniger parakriner oder direkter Rezeptorstimulation der Leukozyten und somit zu geringerer MAC-1 Expression (Neumann et al. 1999). Es ist aber anzunehmen, daß der beobachtete Effekt unabhängig von Plättchenkontamination ist, da die Stimulation von Vollblut mit LPS keinen Einfluß auf die Leukozyten-Plättchen-Interaktion hat (Neumann et al. 1999).

Unklar bleibt, ob MAC-1 die Konformation, an die Abciximab binden kann, während physiologischer Prozesse annimmt. Wir haben eine Aktivierung von MAC-1 bei essentieller Hypertonie belegt. Die Blockade der aktivierten Konformation von MAC-1 durch Abciximab könnte somit eventuell zur Verbesserung der Therapie von Hypertonie beitragen. Da die Anwendung von Abciximab kostenintensiv ist und unter sorgfältiger Kontrolle intravenös erfolgen muß, sowie neben der Blutungsgefahr als Nebenwirkung auch zu Hypertonie und Erhöhung der Herzfrequenz führen kann, bleibt dieser Therapieansatz vorerst zur Langzeitbehandlung der Hypertonie hypothetisch. Dagegen ist der Einsatz von Abciximab zur Senkung der Komplikationsrate nach Myokardinfarkt und Koronarangioplastik etabliert. Weitere Studien sollten Aufschluß über den Stellenwert der MAC-1 vermittelten Hemmung der Monozytenadhäsion in der Therapie kardiovaskulären Krankheiten geben.


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