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1  Stand der Technik

1.1 Thermische Therapien

Die besondere klinische Bedeutung der interstitiellen thermischen Therapie beruht auf der patientenschonenden, minimalinvasiven Art dieser Behandlungsform. Ihr Einsatz ist vor allem bei Patienten interessant, für die aufgrund von Begleiterkrankungen nur eingeschränkt Behandlungsalternativen existieren. In der Regel kann die interstitielle Thermotherapie unter Lokalanästhesie ambulant durchgeführt werden.

Die zur Therapie benötigte Wärme kann durch unterschiedliche physikalische Verfahren, wie zum Beispiel hochfrequente Wechselfelder oder fokussierten Ultraschall, erzeugt werden. Die Betrachtungen zur Kontrolle der Thermotherapie richten sich im Weiteren auf die Erzeugung der Wärme mittels Laserlicht, ohne dabei die Übertragbarkeit auf andere wärmeerzeugende Verfahren einzuschränken.

1.1.1 Die laserinduzierte interstitielle Thermotherapie

Als laserinduzierte interstitielle Thermotherapie (LITT) bezeichnet man ein Verfahren, bei dem Laserstrahlung mit Hilfe eines Lichtwellenleiters direkt in das zu therapierende Gewebevolumen eingebracht wird. Zur einfachen Strahlungs­übertragung durch Lichtleiter und aufgrund der vergleichsweise hohen Eindringtiefe der Photonen werden zur LITT Laser des nahen Infrarot Bereichs verwendet. Hierzu zählen vor allem Nd:YAG-Laser mit einer Wellenlänge von 1064 nm, die bereits klinisch weit verbreitet sind, beziehungsweise in neuerer Zeit auf den Markt gekommene Halbleiter-Laser mit Wellenlängen zwischen 800 nm und 950 nm. Mittels eines speziellen Laserapplikators wird das Laserlicht in dem Gewebe verteilt und dort durch Absorption in Wärme umgewandelt, welche die Verödung von malignen Gewebebereichen bewirkt.

Das Ausmaß der Gewebeschädigung kann bisher nur geschätzt werden, wobei zur Abschätzung davon ausgegangen wird, daß in dem Partialvolumen, in dem die Temperatur während der Behandlung höher als 60 °C ist, eine vollständige Denaturierung aller Proteine stattfindet, während in dem Partialvolumen mit rein hyperthermischer Belastung (43 °C – 60 °C) der Zelltod gemäß einer Wahr­scheinlichkeitsfunktion eintritt. Diese Wahrscheinlichkeitsfunktion ist bedingt durch die unterschiedlichen thermischen Empfindlichkeiten verschiedener Gewebetypen. Aufgrund der speziellen Tumorphysiologie und des veränderten Stoffwechselstatus wird jedoch von einer höheren Thermosensibilität maligner Gewebe ausgegangen. Der Zelltod im hyperthermisch erwärmten Bereich kann eventuell erst mit einer Verzögerung von einigen Tagen bis Wochen eintreten.


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Die Abschätzung der Dauer der Behandlung und der Leistung des Lasers richtet sich nach der gegebenen Läsionsgeometrie. Je nach Größe des zu therapierenden Gewebevolumens und Zahl der einzelnen Läsionen werden unter Umständen mehrere Applikatoren gleichzeitig verwendet. Die Applikatoren sind an ihrem distalen Ende derart präpariert, daß sich eine möglichst gleichmäßige, zirkumfere Abstrahlung des Laserlichtes mit dem Resultat einer ellipsoidalen Koagulations­nekrose ergibt. Entscheidend für die Ausmaße dieser Koagulationszone sind neben der Applikatorgeometrie sowohl die Parameter der Strahlungsleistung und Bestrahlungszeit als auch die spezifischen Gewebeeigenschaften wie optische Parameter oder der Wärmeabtransport durch Perfusion. Um großvolumige Koagulationszonen zu erzielen, muß eine Gewebekarbonisierung unbedingt vermieden werden. Durch die Verwendung von gekühlten Applikatorsystemen kann der kritische Wert der Laserleistung zur Erzeugung einer Karbonisierung von 3 W bis 10 W bei einem ungekühlten Applikator auf 25 W bis 30 W beim gekühlten System gesteigert werden. Dadurch können mit gekühlten Systemen größere Läsionen erzeugt werden.

Die maximale Wirkungszone der LITT ist, bedingt durch den Applikator, auf eine Größe von 50 mm im Durchmesser beschränkt. Innerhalb des therapierten Volumens können Temperaturen bis über 100 °C erreicht werden. Bei der Behandlung mit Nd:YAG-Lasern wird typisch eine Leistung von 32 W pro Applikator bei Behandlungszeiten bis 40 min eingesetzt. Strahlungszeiten über diesen Zeitraum hinaus führen zu keiner wesentlichen zusätzlichen Ausdehnung des geschädigten Bereiches, da sich ein thermisches Gleichgewicht einstellt.

Die LITT wird primär oder additiv zur chirurgischen Resektion sowie Radiatio- und/oder Chemotherapie eingesetzt. Der Anwendungsbereich umfaßt schwerpunktmäßig die Therapie von Lebermetastasen, zusätzlich werden auch umschriebene Weichteiltumoren der Kopf / Hals -Region, des Beckens und der Extremitäten sowie einzelne Lymphmetastasen behandelt. Erste Tests bei der Behandlung gutartiger Veränderungen der Prostata zeigen vielversprechende Ergebnisse.

Nach umfangreichen präklinischen Studien wird die LITT seit 1993 mit Erfolg am Menschen eingesetzt [Müller/95], [Vogl/00]. Die bisherigen Ergebnisse belegen, daß der Einsatz der LITT zur permanenten und erfolgreichen Ausschaltung von Tumoren und Metastasen, die von einem infektiösen Krankheitsherd ausgehen, geeignet ist. Die LITT wird mittlerweile routinemäßig klinisch eingesetzt. Ein Monitoring ist bisher jedoch nur mittels interventioneller Kernspintomographie und dem damit verbundenen technischen und finanziellen Aufwand möglich.


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1.2  Therapieplanung

Die Therapieplanung der LITT wird anhand von präoperativen computer­tomographischen Röntgen- und Kernspin-Datensätzen durchgeführt. Dabei entscheidet die Größe und die Lage der pathologischen Gewebestrukturen über die Anzahl und Lage der Applikatoren, die eingestrahlte Energie und die Dauer der Applikation. Diese Werte werden im Allgemeinen vom Arzt anhand seiner Erfahrung abgeschätzt. Er kann jedoch hierbei durch präoperative Simulationsberechnungen unterstützt werden. Die Berechnungen beruhen auf der numerischen Simulation der Wärmeverteilung im Gewebe und des daraus resultierenden Koagulationsprozesses und werden im Weiteren vorgestellt.

1.2.1 Simulation

Als Eingangsgrößen für die zur Planung der Therapie benutzten Simulationen dienen neben den Absorptionseigenschaften und der Durchblutung des Gewebes Parameter wie die Geometrie der Applikatoren zueinander, die zugeführte Energie und die Behandlungszeit.

Zur Simulation der Läsionsausbreitung müssen sowohl die Temperaturverteilung im Gewebe, als auch die Wirkung der Wärme auf das Gewebe, über der Behandlungszeit betrachtet werden. Eine ausführliche Beschreibung der Simulation zur Dosimetrie der LITT findet sich in [Roggan/97]. Im Folgenden werden diejeniegen Komponenten herausgegriffen, die zum Verständnis nötig sind und die direkten Einfluß auf die Kontrolle der LITT mit Ultraschall ausüben. Hierzu werden auch die in diese beiden komplexen Vorgänge eingehenden Parameter angeführt, die zum Teil nur schwer beherrschbar sind.

Die zeitabhängige Temperaturverteilung im Gewebe

Der zeitliche Verlauf der Temperaturverteilung in biologischem Gewebe bei der lokalen Erwärmung mittels Laserlicht ist durch die örtliche Entstehung von Wärme und die simultane Ausbreitung und Ableitung der Wärme bestimmt.

Der Wärmeeintrag ist durch die Lichtausbreitung im Gewebe und die Absorptionseigenschaften des Gewebes bestimmt. Zur Beschreibung dieser Vorgänge ist neben der Kenntnis der Strahlungsflußdichte Ψ des Lasers die Kenntnis des optischen Absorptionskoeffizienten des Gewebes notwendig. Dieser Parameter ist abhängig von der Temperatur und dem Gewebezustand, jedoch wurde er experimentell für einige Gewebearten in vitro bestimmt und durch klinische Erfahrungen korrigiert [Roggan/97], [Olsrund/99].

Der Wärmeabtransport hängt vor allem von der Wärmeleitung, der Blutperfusion und dem Stoffwechsel ab. Zur Beschreibung der Wärmeleitung wird die genaue Kenntnis [Seite 5↓]der thermischen Parameter: Wärmeleitzahl , spezifische Wärmekapazität cp und Dichte , vorausgesetzt. Dies gilt sowohl für individuelle Gewebe als auch für den therapeutisch relevanten Temperaturbereich zwischen 30 °C und 100 °C. Diese Parameter können prinzipiell experimentell ermittelt werden [Roggan/97]. Bedingt durch die starke Abhängigkeit der Parameter vom Wassergehalt biologischen Gewebes (22 % - 83 %), ist es jedoch auch möglich, sie für verschiedene Gewebe und für eine Temperatur von 37 °C anhand folgender Approximation, bei der den relativen Anteil von Wasser am Gesamtgewicht angibt, zu berechnen [Takata/77].

 

[WK-1cm-1]

(1-1)

 

[Jg-1K-1]

(1-2)

 

[gcm-3]

(1-3)

Die Wärmekapazität cp kann in erster Näherung im Temperaturbereich zwischen 0 °C und 100 °C als konstant angenommen werden (Fehler <1%) [Roggan/97]. Die Temperaturabhängigkeit der Wärmeleitzahl und der Dichte des Gewebes kann nach [Hill/67] weiterhin mit einer Approximation angenähert werden die für den bei der interstitiellen Thermotherapie relevanten Temperaturbereich gültig erscheint.

 

 

(1-4)

 

[Wm-1cm-1]

(1-5)

 

[gcm-3]

(1-6)

Die Temperaturabhängigkeit der Wärmeleitzahl von verschiedenen Geweben wurde von Hill experimentell im Bereich von –25 °C bis 60 °C ermittelt und ergibt einen Koeffizienten δ=2,5*10-4. Nur für wenige biologische Gewebe sind Werte für den kubischen Expansionskoeffizienten bekannt, jedoch sind diese in Einklang mit den Werten für Wasser, so daß im untersuchten Temperaturbereich in guter Näherung ein Wert von =5.0*10-4 [Roggan/97] angenommen werden kann. Der zur Berechnung der Parameter erforderliche Wert des relativen Wasseranteils für menschliches Lebergewebe wird von [Mitchell/45] mit 0.715 (Schweineleber 0,716, Rinderleber 0.699) angegeben.

Mit Hilfe der Wärmekapazität, der Wärmeleitzahl und der Dichte kann die Wärmeleitung des Gewebes berechnet werden, der Wärmeabtransport aufgrund der Perfusion ist aus physikalischer Sicht jedoch nur schwer beherrschbar und unterliegt extremen inter- und intraindividuellen Schwankungen. Die Perfusion kann bei lokaler [Seite 6↓]Temperaturerhöhung in einem Organ wie der Leber so hohe Werte annehmen, daß die Temperaturverteilung erheblich beeinflußt wird. Eine experimentelle Bestimmung der Perfusionsrate in vivo ist unter Umständen möglich, jedoch kann dadurch keine Aussage über die Temperaturabhängigkeit und die Dynamik der Perfusion getroffen werden. Diese wird zum einen durch körpereigene Regelmechanismen („Vasomotorik“) und zum anderen durch therapiebedingte Veränderungen (Schrumpfung der Gefäße) beeinflußt. Als grober Richtwert für die Durchblutungsrate von Lebergewebe kann nach [Schmidt/83] ein Wert von 1.0 [cm3g-1min-1] angenommen werden.

Anhand dieser Parameter kann unter Berücksichtigung aller Einflußfaktoren einschließlich einer räumlichen Verteilung der thermischen Gewebeparameter die zeitabhängige Temperaturverteilung durch die sogenannte Biowärmeleitgleichung beschrieben werden [Pennes/48].

 

 

(1-7)

Der erste Term beschreibt die Wärmeleitung, der zweite Term ist der Quellterm der Wärmeentstehung, der dritte Term ist der Perfusionsterm und der vierte Term faßt Veränderungen der Energiebilanz durch Stoffwechselveränderungen und mögliche Phasenübergänge wie zum Beispiel Wasserverdampfung im behandelten Volumen zusammen.

Der aus Sicht der Simulation am schwierigsten beherrschbare Term ist hierbei der Perfusionsterm. In der Biowärmeleitgleichung wird ein thermisches Gleichgewicht zwischen dem strömenden Blut und dem umliegenden Gewebe vorausgesetzt, was nur für sehr kleine Gefäße angenommen werden kann. Dadurch geht die Temperatur des arteriellen Blutes , die Massendichte des Blutes , die spezifische Wärmekapazität und die relative Perfusionsrate ein. Weiterhin wird vorausgesetzt, daß ein isotroper Blutfluß ohne Vorzugsrichtung vorliegt, was jedoch nur in kapillaren Endstromgebieten der Fall ist. Beide Voraussetzungen führen dazu, daß nur die Areale korrekt beschrieben werden, die mit sehr kleinen Gefäßen versorgt werden. Besonders problematisch erscheint die Beschreibung der Perfusion pathologischen Gewebes, insbesondere bei Tumoren, die aufgrund ihrer zentralen Nekrotisierung häufig eine radiale Abhängigkeit der Perfusionsrate aufweisen.

Die analytische Lösung der Biowärmeleitgleichung für medizinisch relevante Fragestellungen ist, im Wesentlichen bedingt durch die Temperaturabhängigkeit der optischen Parameter und der Durchblutungsrate, nicht möglich. Zur Berechnung der Temperaturverteilung müssen daher numerische Verfahren wie die Finite Elemente Methode (FEM) oder die Methode der Finiten Differenzen (FDM) eingesetzt werden.


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Für die eigentliche dosimetrische Planung der Therapie muß bei bekannter Temperaturverteilung in einem zweiten Simulationsschritt die durch die Temperaturerhöhung bewirkte Schädigung des Gewebes bestimmt werden.

Die zeitabhängige Auswirkung der Temperatur auf das Gewebe

Da die direkte Messung des Schädigungsstatus von Gewebe nicht möglich ist, hat sich zur Beschreibung der Gewebezerstörung durch Wärmeeinwirkung die Benutzung von Ratengleichungen etabliert [Henriques/47], [Welch/84], [Agah/94]. Hierbei wird die Gewebezerstörung dadurch quantifiziert, daß man den Anteil des durch Wärme zerstörten (koagulierten) Gewebes im Vergleich zu dem noch nicht koagulierten Gewebe betrachtet. Die Koagulation von Gewebe ist eine Folge der Denaturierung der einzelnen Proteine, aus denen das Gewebe zusammengesetzt ist. Die Denaturierung ist bedingt durch das Aufbrechen von Disulfid-Bindungen, durch das es zu einer irreversiblen chemischen Veränderung der räumlichen Molekülketten kommt. Die Beschreibung der Proteindenaturierung in Abhängigkeit der Temperatur baut auf der Reaktionsgeschwindigkeit auf. Nach Arrhenius hat die Reaktionsgeschwindigkeit folgende Abhängigkeit von der Temperatur [Arrhenius/1889]:

 

 

(1-8)

k‘ bezeichnet die Rate, mit der Reaktionsprodukte aus dem Ausgangsprodukt gebildet werden. Rm ist die Gaskonstate und A und E stellen die sogenannten Arrhenius Parameter dar. Anhand der Reaktionsrate läßt sich die Proteindenaturierung quantifizieren. Bei konstanter Temperatur gilt:

 

 

(1-9)

wobei die Konzentration nativer Proteine und der im Zeitintervall denaturierte Anteil davon ist. Die Integration ergibt die zeitabhängige Konzentration:

 

 

(1-10)

 

(1-11)


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Setzt man Gleichung (1-11) in Gleichung (1-8) ein und berücksichtigt die Temperaturveränderung über der Zeit durch eine weitere Integration von k‘ über der Zeit, erhält man das sogenannte Schädigungsintegral

 

 

(1-12)

beschreibt den Verlust der biologischen Funktion der Proteine auf einer Skala von 0 bis unendlich. =0 bedeutet dabei rein native Proteine im Gewebe und beschreibt die vollständige Koagulation. Da ein natives Molekül bei der Umwandlung direkt in ein denaturiertes Molekül überführt wird, gilt für die Konzentration denaturierter Moleküle:

 

 

(1-13)

Damit kann der relative Anteil Fk der denaturierten Proteine am Gesamtanteil wie folgt angegeben werden:

 

 

(1-14)

Zur Berechnung der Anteile ist die Kenntnis der Ratenparameter der Proteine notwendig. Für Proteine wie Albumin (Eiweiß) und Hämoglobin sind diese experimentell ermittelt worden [Johnson/74]. Den aus einer Vielzahl von verschiedenen Proteinen zusammengesetzten unterschiedlichen Gewebetypen muß jedoch durch verschiedene Ratenparameter Rechnung getragen werden. Die wenigen in der Literatur angegebenen Ratenparameter für Gewebe sind starken Schwankungen unterworfen [Matthewson/87], [Jacques/91], wobei die Diskrepanz der gemessenen Werte sich teilweise anhand von Reparaturmechanismen erklärt, die die tatsächlich beobachtbare Gewebeschädigung beeinflussen können. Problematisch ist hierbei, daß die direkte Messung des Schädigungsstatus von Gewebe nicht möglich ist, so daß eine willkürliche Skalierung der Daten vorgenommen wird. Etabliert hat sich hier die Definition einer Schwelle zu einer irreversiblen Gewebeschädigung bei einem Wert von , was einem relativen Anteil von 63 % geschädigten Gewebes entspricht. Die Definition einer Schwelltemperatur , der das Gewebe für = 1 s ausgesetzt sein muß, um eine Schädigung von = 1 zu erhalten, ergibt sich damit zu:

 

 

(1-15)


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Eine gewisse Vereinfachung in Form einer Approximation des Arrhenius Formalismus schlägt [Sapareto/84] vor. Hierbei wird die Schädigung durch die folgende Berechnung eines Zeitäquivalents zu einer Temperatur von 43 °C angegeben.

 

 

(1-16)

ist die Durchschnittstemperatur im Zeitintervall . Anhand vergleichender Berechnungen ergeben sich für den Äquivalenzparameter in verschiedenen Temperaturbereichen folgende Werte [Whelan/99].

Im unteren Temperaturberereich (20 –60 °C)

= 0,5 für T ≥ 43 °C

= 0,25 für T < 43 °C

Im höheren Temperaturberereich (bis 100 °C)

= 0,5 für T > 44 °C

Dies bedeutet eine Halbierung der benötigten Zeit zur Gewebeschädigung für jedes Grad Differenz über 44 °C und eine Vervierfachung der benötigten Zeit für jedes Grad Differenz nach unten. Experimentell ermittelte Werte zeigen, daß bei einer Temperaturerhöhung von biologischem Gewebe auf 43 °C über eine Stunde hinweg eine vollständige Zerstörung erfolgt (≥1) [Sapareto/84], [Whelan/99].

Anhand dieses Verfahrens wird zum Beispiel für Kaninchenleber eine Koagulationsschwelle Tkrit nach Gleichung (1-15), bei der augenblicklich eine vollständige Koagulation des Gewebes erfolgt, bei 60 °C angegeben [Whelan/99].

1.2.2 Diskussion der Simulation

Anhand des zur Simulation der LITT erarbeiteten Modells ist die Komplexität des Koagulationsvorganges gut einsehbar. So ist die alleinige Kenntnis der Temperaturverteilung im Gewebe zur Charakterisierung der Koagulations­ausbreitung nicht ausreichend. Vielmehr muß im Sinne einer Dosimetrie die zeitabhängige Wirkung der Wärme auf das Gewebe betrachtet werden. Beide Prozesse, die Entstehung der Temperaturverteilung und die Wirkung dieser auf das Gewebe, sind voneinander abhängig. Unter der Voraussetzung der genauen Kenntnis der optischen Parameter des Gewebes kann die Wärmeentstehung im Gewebe simuliert werden. Bei der Simulation der entstehenden Temperaturverteilung über der Zeit sind jedoch die Einflüsse der Veränderung der optischen Parameter durch [Seite 10↓]Gewebekoagulation, der anfängliche Wärmeabtransport und die Veränderung der Perfusion während der Behandlung nur schwer beherrschbare Größen, die das Simulationsergebnis bezüglich der Temperaturverteilung stark beeinflussen können.

Die Simulation der thermischen Wirkung auf das Gewebe ist selbst bei genauer Kenntnis der einzelnen Ratenparamter der im Gewebe vorhandenen Proteine nur mittels eines sehr einfachen, empirischen Modells möglich. Tatsächlich auftretende intra- und interindividuelle Schwankungen bezüglich der Zusammensetzung des Gewebes (Thermosensibilität) und der Einfluß der Veränderung des Stoffwechsels (Reaktion des Patienten auf die Behandlung) können nicht berücksichtigt werden.

Dadurch ist der Einsatz der Simulation auf qualitative Vorhersagen zur Unterstützung der Planung der Therapie limitiert. Dies wurde auch im Weiteren in dieser Arbeit zur Definition der Laserleistung und Behandlungszeit für die experimentellen Untersuchungen genutzt und zeigt in vitro gute Ergebnisse bezüglich der Vorhersage der Größenordnungen der Koagulationszone (siehe Kapitel 3.5.4). Der tatsächliche Therapieverlauf kann jedoch durch die Simulation nicht hinreichend vorhergesagt werden.

Zur on-line Kontrolle der Therapie ist es notwendig, die Wirkung der Energieeinstrahlung während der Therapie zu messen und dem Arzt Kriterien zur Verfügung zu stellen, die eine Beurteilung des tatsächlichen aktuellen Therapieeffektes erlauben.

Da die direkte Messung der Gewebeschädigung jedoch mit bisherigen Verfahren nicht möglich ist, wird das Ausmaß des Therapieeffektes bisher nur über den Umweg der Messung der Temperaturverteilung und einer anschließenden Abschätzung der Wirkung, zum Beispiel anhand der Betrachtung der Isotherme der Schwellwerttemperatur Tkrit, durchgeführt. Zur Bestimmung der Temperaturverteilung ist eine invasive Messung der Temperatur mit Hilfe von Temperaturfühlern nicht geeignet, da diese nur schwer im Gewebe zu plazieren sind und es zu unerwünschten Wechselwirkungen zwischen eingebrachter Energie und den Temperaturfühlern kommen kann. Außerdem liefern diese nur eine geringe Anzahl von geometrischen Stützstellen, so daß sich auf diese Weise nur ein unvollständiges Bild der Temperaturverteilung gewinnen ließe. Als einzige nicht-invasive Verfahren zur Therapiekontrolle werden bisher thermografische Verfahren aus der bildgebenden Kernspin-Tomografie verwendet.

1.3 Kernspin - Therapiekontrolle

Angeregt durch die ersten Berichte über die Nutzung der Magnetresonanz-Tomographie zur Kontrolle und Steuerung von interstitiellen Lasertherapien von Jolesz und Ascher [Jolesz/88], [Ascher/90] wurde im letzten Jahrzehnt auf diesem Gebiet viel Arbeit geleistet. Einige Verfahren werden mittlerweile im klinischen [Seite 11↓]Einsatz vor allem bei Behandlungen an der Leber und am Gehirn erprobt [Gewiese/94],[Vogl/97].

Das Prinzip der Messungen beruht auf der Temperaturabhängigkeit verschiedener MR-Parameter, die mit Hilfe von speziell angepaßten MR-Sequenzen betont oder erst meßbar gemacht werden. Zur nicht-invasiven Abschätzung von Temperaturveränderungen im Gewebe eignen sich neben spektroskopischen Methoden, die im klinischen Betrieb weniger häufig eingesetzt werden, insbesondere solche, deren bildcharakterisierende Parameter entweder auf dem Diffusionskoeffizienten des Wassers, der chemischen Verschiebung oder der T1-Relaxationszeit beruhen.

1.3.1 Wasserdiffusion

Die Diffusion von Wassermolekülen in freiem Wasser ist durch die Brown‘sche Molekularbewegung bestimmt. Mit Zunahme der Wassertemperatur nimmt auch die von den Wassermolekülen pro Zeiteinheit zurückgelegte Wegstrecke zu. In einem Gradientenfeld bewirkt die Ortsverschiebung der Wasserstoffkerne des Wassers eine Phasendispersion der Transversalmagnetisierung, die einen Signalverlust nach sich zieht (T2*-Effekt). Die Diffusionsempfindlichkeit einer MR-Sequenz hängt von der Stärke des Gradienten und seiner Dauer ab. Variationen des diffusionsempfindlichen Gradienten erlauben eine Quantifizierung der temperaturabhängigen Diffusions­koeffizienten des Wassers, wobei in homogenen Gelphantomen auf diese Weise mit einer Genauigkeit von ± 0.2 °C auf die Temperatur geschlossen werden kann [LeBihan/89], [Delannoy/91]. In biologischen Geweben werden der Diffusion jedoch durch die Zellwände Grenzen gesetzt. Dabei sind die Kompartimentgrößen der Extrazellulärräume kleiner als die mittlere freie Weglänge der Wasserdiffusion. Auch führen irreversible Veränderungen der Kompartimentgrößen, wie sie bei Gewebetemperaturerhöhungen auf über 45 °C erwartet werden, zu einer Änderung der Diffusionsstrecke. Darüber hinaus bewirkt in vivo die der Temperaturerhöhung entgegenwirkende Perfusionssteigerung ebenfalls eine Phasendispersion. Daher ist die Temperaturbestimmung über wasserdiffusions­empfindliche MR-Sequenzen in vivo ungenauer als im Gelphantom [Müller-Lisse/96].

1.3.2 Protonenresonanzfrequenz und chemische Verschiebung

Innerhalb eines Körpers, der einem konstanten äußeren Magnetfeld ausgesetzt ist, wird die ortsabhängige Protonenresonanzfrequenz (PRF) bestimmt durch das gyromagnetische Verhältnis und das ortsabhängige Magnetfeld. Letzteres setzt sich wiederum aus der makroskopischen Magnetisierung und den durch die magnetische Suszeptibilität und die molekulare Abschirmkonstante modifizierten Fluß zusammen. Da sowohl die in fetthaltigen Geweben dominierende magnetische Suszeptibilität als [Seite 12↓]auch die in wasserhaltigen Geweben dominierende molekulare Abschirmkonstante temperaturabhängig sind, wird die Protonenresonanzfrequenz selbst zu einer Funktion der Temperatur. Dabei ist im Temperaturbereich zwischen Gefrierpunkt und Siedepunkt von Wasser die temperaturbedingte Änderung der ortsabhängigen PRF konstant und beträgt ca. = 0.01 ppm/°C [Hindman/66].

Die chemische Verschiebung („chemical shift“, CS) läßt sich mit geeigneten Gradientenechosequenzen als Phasenverschiebung gegenüber einer Referenzphase für jedes Pixel bestimmen. Dabei ist die Phasenverschiebung direkt proportional zur Echozeit der eingesetzten Gradientenechosequenz und zum lokalen magnetischen Fluß. Sie beträgt zum Beispiel bei 1,5 Tesla und einer Echozeit TE von 50 ms 11 °/°C [Kahn/97]. Für die Bestimmung der Temperaturveränderung gilt [De Poorter/94]:

 

 

(1-17)

Dabei ist die Phasenverschiebung im Voxel nach Subtraktion vom Referenzphasenbild, das gyromagnetische Verhältnis von Wasserstoff, die Proportionalitätskonstante, B0 das Magnetfeld und TE die Echozeit.

Gegenüber den auf Wasserdiffusion beruhenden MRT-Verfahren zur Temperaturbestimmung ist die Temperaturänderungsmessung auf der Basis der chemischen Verschiebung relativ unabhängig von der Gewebekompartimierung und von Perfusionsänderungen. Bei in vitro Untersuchungen zeigt sich auch eine relative Unabhängigkeit von der untersuchten Gewebeart [Harth/97]. [De Poorter/94A] gibt eine Genauigkeit von ± 0.2 °C bei Temperaturänderungen in Muskelgewebe in vivo an. Der Nachteil der CS-Methode liegt in der hohen Empfindlichkeit gegenüber Suszeptibilitätsänderungen, wie sie zum Beispiel an den Grenzen zwischen wasser- und fetthaltigen Geweben, aber auch bei Änderungen der Blutsauerstoffsättigung auftreten [Müller-Lisse/96]. Darüber hinaus ist der Phasenverschiebungseffekt bei geringeren Feldstärken deutlich kleiner, so daß die Meßgenauigkeit nachläßt.

1.3.3 T1-Relaxationszeit

Die longitudinale oder Spin-Gitter-Relaxationszeit T1 ist im allgemeinen schwach abhängig von der Temperatur, wobei in das Verhältnis verschiedene Konstanten eingehen wie das gyromagnetische Verhältnis, die Planck‘sche Wirkungskonstante, die Avogadrokonstante und die gewebeabhängigen Konstanten der Spinquantenzahl, der Permeabilität im Vakuum, des Abstandes zwischen zwei Spins in einem Molekül und der Viskosität [Abragam/61]. Für den bei in vivo Untersuchungen von Geweben interessierenden Temperaturbereich gilt [Seite 13↓]annäherungsweise , so daß bei hinreichender Meßgenauigkeit aus T1-gewichteten Karten unmittelbar auf die Temperaturverteilung geschlossen werden kann. Die typischerweise für die T1-Bestimmung in Geweben eingesetzten „Saturation-Recovery“-Spinecho Sequenzen [Hall/90] sind jedoch zu langsam für das Monitoring von Thermotherapien. Dagegen können sequentielle Messungen mit „TurboFlash“-Sequenzen bei geeigneter Parameterwahl die T1-Relaxationszeit in Meßphantomen in Meßzeiten von 90-210 s auf ± 2 % der mit „Inversion Recovery“ Methoden bestimmten Werte genau messen [Blüml/93]. Da das Monitoring von interstitiellen Thermotherapien in vivo jedoch noch kürzere Meßzeiten erfordert, werden dafür gegenwärtig verschiedene schnelle „T1W“-Sequenzen eingesetzt, bei denen nicht die reine T1-Relaxationszeit, sondern die davon abhängige Signalintensität als Funktion der Temperatur bestimmt wird. Dabei können mit „Turbospinecho“ (TSE) –Sequenzen [Fried/96], [Matsumoto/94] und „Flash“-Sequenzen [Cline/94], [Kahn/96], [Matsumoto/94], [Müller-Lisse/96], [Vogl/97] Meßzeiten von 10-20 s pro Meßdurchgang, mit „Turbo-Flash“-Sequenzen [Harth/97], [Kahn/96], [Vogl/95] sogar von ca. 2 s pro Meßdurchgang erzielt werden. Bei geeigneter Parameterwahl ergeben sich im Temperaturbereich zwischen 20 °C und 60 °C hohe lineare Korrelationen (bis zu 0.98) zwischen Temperaturanstieg und Signalabnahme im Gewebe [Jäger/96], [Müller-Lisse/96]. Der Vorteil liegt in der generellen Verfügbarkeit in den klinischen MRT-Systemen, der Nachteil in ihrer Empfindlichkeit gegenüber temperaturinduzierten Perfusionsänderungen, die das Meßergebnis verfälschen können.

1.3.4 Kontrastmittel

In verschiedenen körperfremden Substanzen ist eine Verschiebung eines spektralen Peaks im NMR Spektrum in Abhängigkeit der Temperatur nachweisbar. Dieser Shift ist größer als der von Wasser (PRF Methode) und wird durch temperaturabhängige Wechselwirkungen zwischen einzelnen Teilen des Komplexes bewirkt. Verschiedene Chelatkomplexe mit Lanthanid-Zentralionen besitzen in ihrem 1H-Spektrum Signale, die durch das paramagnetische Zentralion stark temperaturabhängige Resonanzfrequenzen aufweisen [Frenzel/96]. Als Kontrastmittel zur Thermometrie hat sich neben vielen anderen Lanthanid-Chelat-Komplexen der Komplex Pr-MOE-DO3A als besonders geeignet herausgestellt [Konstanczak/97], [Frenzel/96]. Er besitzt ähnlich den herkömmlichen MR-Kontrastmitteln wie Gd-DTPA eine hohe Stabilität und somit relativ geringe Toxizität und liefert ein temperaturabhängiges Meßsignal von einer Methoxygruppe, welches den Anforderungen an chemischer Verschiebung und den resultierenden Relaxationszeiten zur MR-Thermometrie genügt. Die Temperaturmessung geschieht dabei durch die Messung der Differenz der Resonanzfrequenzen der Wasser.-Resonanz und der Resonanz der [Seite 14↓]Methoxygruppe. Da das Wassersignal jedoch wesentlich größer (ca. Faktor 4000, [Noeske/00]) als das Methoxygruppensignal ist, muß zur sauberen Trennung der beiden Signale eine Unterdrückung des Wassersignals zum Beispiel durch eine frequenzselektive Anregung des Methoxygruppensignals erfolgen.

Die Veränderung der Differenz der beiden Resonanzfrequenzen ist unabhängig vom pH-Wert und von der Konzentration des Kontrastmittels [Frenzel/96] und zeigt im unteren Temperaturbereich einen linearen und im Temperaturbereich von 25 °C bis 65 °C nur leichte Abweichungen von einem linearen Verlauf. Die Verschiebung in Abhängigkeit der Temperatur kann im unteren Bereich zwischen 35 °C bis 45 °C mit dΔf/dT = -14,637 Hz/°C = –0,117 ppm/°C beziehungsweise im gesamten Temperaturbereich mit ca. -0,116 ppm/°C angegeben werden [Noeske/00].

Das paramagnetische Zentralion bewirkt außerdem eine Verkürzung der T1 und T2 Relaxationszeiten, was eine kurze Repetitionszeit der Messung ermöglicht, ohne eine Signalabschwächung durch Sättigungseffekte in Kauf nehmen zu müssen. Die Bestimmung der Resonanzfrequenzen kann durch eine automatisierte Bestimmmung (HLSVD Hankel Lanczos Singular Value Decomposition) im mittels einer FID-Sequenz (Free Induction Decay) aufgenommenen Spektrum erfolgen. Hierzu eignet sich prinzipiell eine 4D-CSI (Chemical Shift Imaging) Sequenz, jedoch dauert dabei zum Beispiel die Datenaufnahme eines Volumens von 8*8*8 cm3 mit einer räumlichen Auflösung von 1 cm3 bei einer Temperaturauflösung von 0,5 °C mit einem 3 Tesla Tomographen ca. 80 s. Eine Schichtaufnahme einer 20*20 cm2 Grundfläche mit derselben Voxelgröße von 1 cm3 dauert mit einer 3D-CSI Sequenz ca. 60 s, jedoch ist hierbei die Wasserunterdrückung schlechter realisierbar. Durch die relativ lange Meßzeit kann mit solchen Sequenzen maximal eine Schicht in einer Atemanhalteperiode aufgenommen werden. Die große Voxelgröße von ≥1 cm3 ist durch das Signal / Rausch Verhältnis des Methoxygruppensignals bedingt. Dieses kann aufgrund der Toxizität des Kontrastmittels nicht durch eine Erhöhung der maximalen Konzentration von 1 mM/kg verbessert werden. Auch die Aufnahmezeit zwischen zwei Atemperioden kann nicht über einen Bereich von 20 s ausgedehnt werden. Bei einer Aufnahmezeit von 14 s kann bei 1 mM Konzentration eine Schicht von 20*20*1,6 cm3 mit einer Auflösung von 12*12 Voxeln gemessen werden.

Eine Verbesserung der Aufnahmezeit zu Lasten des Signal / Rausch Verhältnisses kann mit sogenannten EPSI (Echo Planar Spectroscopic Imaging) oder EBI (Echo-time-encoded Burst Imaging) Sequenzen erfolgen. Bei Benutzung einer 4D-EPSI Sequenz kann ein 24*24*24 cm3 großes Volumen mit einer Voxelgröße von 1,5*1,5*1,5 cm3 in einer Zeit von 14 s abgetastet werden. Die Temperaturgenauigkeit beträgt hierbei ± 0,45 °C [Noeske/00]. Der Verlust von etwa 20 % im Signal / Rausch Verhältnis im Vergleich zur CSI Sequenz muß dabei durch eine Vergrößerung der Voxel kompensiert werden. Außerdem müssen Artefakte in der Geometrie, die durch [Seite 15↓]die Verschiebung der Resonanzfrequenz entstehen können, korrigiert werden, und die Datenverarbeitung zur Erzeugung des FID ist bei der EPSI Sequenz komplexer als bei der CSI Sequenz. Mit beiden Verfahren ist jedoch bei geringer Ortsauflösung eine Verarbeitung der Daten in Echtzeit möglich.

Die hier zitierten Zeiten und Auflösungsvermögen sind anhand von Aufnahmen an Phantommaterialen ermittelt worden. Beim Einsatz in vivo müssen folgende Punkte beachtet werden. Durch Suszeptibilätssprünge im Gewebe entstehen im Körper Feldinhomogenitäten, die zu einem Signalverlust führen. Weiterhin führt die Temperaturverteilung in den sehr großen Voxeln zu einer Verbreiterung der Linien und dadurch zu einem schnellen Signalabfall bzw. schlechten Signal / Rausch Verhältnis. Dies kann nur durch eine Verlängerung der Meßzeit kompensiert werden. Eine Überlagerung der Spektren der Methoxygruppe mit einem starken Signalpeak von körpereigenem Fett ist nicht auszuschließen, da diese in derselben spektralen Region liegen. Dies erschwert die Auswertung der Differenz zwischen Wasser und Methoxysignal. Die Empfangs-Spulen müssen empfindlich genug sein, um das Methoxygruppensignal zu detektieren, wodurch der Einsatz eines Ganzkörperresonators in-vivo nicht erfolgversprechend erscheint. Vielmehr müssen für diese Anwendung in vivo spezielle Spulen entwickelt werden.

Die absolute Messung der Temperatur durch die gleichzeitige Messung der chemischen Verschiebung und der Referenz macht dieses Verfahren unanfällig für Artefakte durch Patientenbewegung oder Drift des B0-Feldes zwischen zwei Messungen.

Der Temperaturmeßbereich und die erzielbare Temperaturauflösung genügen den Anforderungen zur Kontrolle der LITT, jedoch erscheint die bisher erreichte räumliche Auflösung von ca. 1 cm3 pro Voxel hierfür nicht ausreichend.

1.3.5 Diskussion der Kernspin - Therapiekontrolle

Alle hier genannten Verfahren eignen sich bezüglich der prinzipiell erreichbaren Auflösung von ca. < 1 °C in der Bestimmung der Temperatur für den Einsatz als Werkzeug zur Bestimmung der Temperaturverteilung bei thermischen Therapien. Zwar sind die hier zitierten Messungen fast ausschließlich an Phantomen vorgenommen worden und beim Übergang zu biologischem Gewebe ist eine Verschlechterung der Genauigkeit zu erwarten, jedoch behalten die Verfahren für die Messung an biologischen Proben für bestimmte Temperaturbereiche ihre Gültigkeit. Dies gilt besonders im Bereich der moderaten Hyperthermie bis 43 °C, bei der der strukturelle Aufbau des Gewebes nicht drastisch verändert wird. Oberhalb dieses Temperaturbereiches ist mit Einsetzen der Proteindanturierung die Sicherheit und Genauigkeit der auf Wasserdiffusion oder T1-Relaxationszeit beruhenden „Intensitätsverfahren“ in Frage zu stellen. Für die interstitielle Laser- und Hochfrequenztherapie bietet daher der Einsatz der spektroskopischen Verfahren wie [Seite 16↓]der Protonenresonanzfrequenz und die Nutzung von Kontrastmitteln Vorteile, da die Messung der Temperatur nicht durch die Veränderung der Perfusion in Mitleidenschaft gezogen wird.

Die absolute Bestimmung der Temperatur durch den Einsatz von Kontrastmitteln ist im Vergleich zur Bestimmung von Temperaturänderungen mittels der PRF Methode zu favorisieren, da keine Artefakte durch Patientenbewegung entstehen können. Limitierend für den Einsatz der Kontrastmittelmethode bei den interstitiellen Therapieformen ist jedoch die geringe räumliche Auflösung zur Charakterisierung der Temperaturverteilung bei lokal stark begrenzter Erwärmung. Weiterhin stehen die hohen technischen Anforderungen an die Empfangsempfindlichkeit des NMR-Systems bei diesem Verfahren einer klinischen Verbreitung im Wege.

Mittels der Methode der Protonenresonanzfrequenz kann die Temperaturverteilung im Gewebe mit einer für die LITT ausreichenden Orts-, Zeit- und Temperaturauflösung bestimmt werden. Durch den Vergleich der Phasenlage jedes Voxels zur Referenzphase desselben Voxels zu einem früheren Zeitpunkt ist dieses Verfahren jedoch anfällig für bewegungsbedingte Artefakte. Diese müssen unter in vivo Bedingungen kompensiert werden. Hierfür gelten die gleichen Betrachtungen zur Bewegungskompensation wie für den Ultraschall (siehe Kapitel 3.2.3.).

Die PRF- Methode kann prinzipiell in herkömmliche kommerzielle MRT-Systeme implementiert werden, so daß zur Messung der Temperaturverteilung zu den normalen Anschaffungs- und Betriebskosten eines MRT-Systems kaum zusätzliche Kosten hinzukommen.

Mit Hilfe der Temperaturverteilung ist allerdings nur der erste Schritt der tatsächlichen Therapiekontrolle bewerkstelligt, die Wirkung der Temperatur auf das Gewebe muß nach wie vor durch Abschätzung erfolgen und ist individuellen Schwankungen zwischen unterschiedlichen (pathologischen) Gewebetypen unterworfen (siehe Kapitel 1.2.1).

Diese Tatsache ist Motivation dieser Arbeit, alternative Verfahren zur Therapiekontrolle mittels Kernspintomographie zu betrachten. Im Folgenden werden die Möglichkeiten der Therapiekontrolle mit Hilfe von Ultraschall erarbeitet.


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13.01.2005