Nicht-invasive Kontrolle thermischer Therapien mit Hilfe des Ultraschalls:
Untersuchungen am Beispiel der Laser-Therapie

Dissertation

zur Erlangung des akademischen Grades

doctor rerum naturalium

(Dr. rer. nat)

im Fach Biophysik

eingereicht an der
Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät I

der Humboldt-Universität zu Berlin

von
Dipl.-Phys. Robert Lemor

23.7.1974, Saarbrücken

Präsident der Humboldt-Universität zu Berlin
Prof. Dr. Jürgen Mlynek

Dekan: Dekan der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät I
Prof. Dr. Bernhard Ronacher

Gutachter:
1. Prof. Dr. Günter Fuhr
2. Prof. Dr. Klaus Kramer
3. Prof. Dr. Jürgen Beuthan

Tag der mündlichen Prüfung: 22.10.2001

Zusammenfassung

Bei der Behandlung von Tumoren und Metastasen werden neben der moderaten Hyperthermie auch minimalinvasive, thermotherapeutische Verfahren als Alternativen zur chirurgischen Resektion und / oder zur Unterstützung der Radio- und Chemo­therapie angewandt, bei denen das Gewebe lokal begrenzt zur gezielten Zerstörung durch Koagulation auf Temperaturen bis zu 100 °C erhitzt wird. Dabei zeigen besonders die interstitiellen Techniken bei der Behandlung von Lebermetastasen und Prostataerkrankungen vielversprechende Ergebnisse, jedoch steht derzeit neben der Magnetresonanztomographie kein kostengünstiges, routinemäßig einsetzbares Verfahren zur nicht-invasiven on-line Therapiekontrolle zur Verfügung, so daß diese Eingriffe meist „blind“, auf anatomische Normwerte und praktische Erfahrungen des Arztes gestützt, durchgeführt werden.

In dieser Arbeit werden die Möglichkeiten der nicht-invasiven Ultraschall Kontrolle der Thermotherapien am Beispiel der laserinduzierten interstitiellen Thermotherapie untersucht und zwei Ultraschallverfahren zur Therapiekontrolle vorgeschlagen.

Das erste Verfahren basiert auf der Auswertung von lokalen Veränderungen der Laufzeit des Schallsignals zur Ermittelung der Temperaturverteilung im Gewebe. Es beruht physikalisch auf der Temperaturabhängigkeit der Schallgeschwindigkeit. Das zweite Verfahren basiert physikalisch auf den Dämpfungseigenschaften von biologischem Gewebe und deren Abhängigkeit von der Gewebestruktur. Mit diesem Verfahren werden Veränderungen in der Frequenzabhängikeit der Dämpfung quantitativ ausgewertet und somit auf den Gewebezustand geschlossen.

Beide Verfahren werden im Hinblick auf den klinischen Einsatz entwickelt und in ein experimentelles System zur Therapiekontrolle implementiert, wobei besonderes Augenmerk auf die Entstehung von Störungen und Artefakten durch Patientenbewegungen gelegt und eine Methode zur Kompensation dieser Bewegungen vorgestellt wird. Anhand von in vitro Experimenten und einer ersten in vivo Messung wird gezeigt, daß beide Verfahren zur Therapiekontrolle von thermischen Therapien in Echtzeit tauglich sind. Sowohl anhand von Temperaturkarten als auch anhand von Strukturkarten kann die Läsionsausbreitung während der Therapie nicht-invasiv ermittelt und dargestellt werden.

Eigene Schlagworte: Ultraschall, Temperatur, Dämpfung, Thermotherapie, Kontrolle, Laser, LITT

Abstract

As alternatives to surgical resection and/or supportive to radio- or chemo-therapy of tumors and metastases minimal invasive thermal treatment procedures besides the moderate hyperthermia are used, by which the tissue is heated up locally to temperatures up to 100 ° C. Particularly the interstitial techniques show promising results with the treatment of liver metastases and prostate cancer. However beside nuclear magnetic resonance tomography there is no economical, by routine applicable procedure for non invasive therapy control at present disposal, so that these interventions are usually executed “blind“ by means of anatomical standard values and practical experience of the physician.

By the example of the laser induced interstitial thermo-therapy in this work the possibility of non invasive control of thermal therapies by means of ultrasound are evaluated. Two different ultrasonic procedures are proposed for therapy control. The first procedure is based on the analysis of local modifications in the time of flight of the ultrasound signal for determination of the temperature distribution in the tissue. It is based on the physical dependence of the sound velocity on temperature. The second procedure is based on the physical attenuation characteristics of biological tissue and their dependence on the tissue structure. With this procedure changes in the frequency dependence of the ultrasound attenuation are quantitatively analyzed yielding information on the tissue status.

Both procedures are developed with regard to the clinical application and are implemented in an experimental system for therapy control, whereby special attention was given to disturbances and artifacts due to patient movement and a method for compensating these movements is presented. With in vitro experiments and a first in vivo measurement it is shown, that both procedures are feasible for real time control of thermal therapies. During the treatment the formation of the therapeutic lesion can be observed and displayed through temperature mapping as well as structural mapping.

Keywords: Ultrasound, Temperature, Attenuation, Thermo Therapy, Control, Laser, LITT

Inhaltsverzeichnis

• Einleitung
• 1  Stand der Technik
  • 1.1 Thermische Therapien
    • 1.1.1 Die laserinduzierte interstitielle Thermotherapie
  • 1.2  Therapieplanung
    • 1.2.1 Simulation
    • 1.2.2 Diskussion der Simulation
  • 1.3 Kernspin - Therapiekontrolle
    • 1.3.1 Wasserdiffusion
    • 1.3.2 Protonenresonanzfrequenz und chemische Verschiebung
    • 1.3.3 T1-Relaxationszeit
    • 1.3.4 Kontrastmittel
    • 1.3.5 Diskussion der Kernspin - Therapiekontrolle
• 2  Theoretischer Teil
  • 2.1 Ultraschall
  • 2.2 Grundlagen
  • 2.3 Temperatur
    • 2.3.1 Temperaturabhängigkeit der Schallgeschwindigkeit
    • 2.3.2 Bestimmung der Schallgeschwindigkeit
    • 2.3.3 Temperaturabhängige Volumenänderung des Gewebes
    • 2.3.4 Bestimmung der Temperatur in Reflexion
    • 2.3.5 Ortsaufgelöste Bestimmung der Temperatur
    • 2.3.6 Diskussion Temperaturbestimmung
  • 2.4 Dämpfung
    • 2.4.1 Dämpfungseigenschaften von Gewebe
    • 2.4.2 Dämpfungsmechanismen
    • 2.4.3 Phänomenologische Beschreibung der Dämpfung
    • 2.4.4 Die Dämpfung als Kontrollparameter
    • 2.4.5 Mathematische Beschreibung des Signalverlaufs
    • 2.4.6 Bestimmung des Dämpfungsparameters β (Centroid Methode)
    • 2.4.7 Ortsaufgelöste Bestimmung der Dämpfungskoeffizienten
    • 2.4.8  Diskussion Dämpfung
• 3  Experimenteller Teil
  • 3.1 Material und Methoden
    • 3.1.1 Proben
    • 3.1.2 Meßaufbau
  • 3.2 Auswertung
    • 3.2.1 Temperaturauswertung
    • 3.2.2 Dämpfungsauswertung
    • 3.2.3 Bewegungsartefakte
  • 3.3 Darstellung
    • 3.3.1  Rekonstruktion des Bildes
    • 3.3.2 Farbskalen
    • 3.3.3 Überlagerung von B-Bild und T-Bild / D-Bild
  • 3.4 Implementierung der Software
  • 3.5  Messungen und Ergebnisse
    • 3.5.1 Bestimmung der Temperaturverteilung
    • 3.5.2  Bestimmung struktureller Veränderungen / Dämpfungsmessung
    • 3.5.3 Größe der Therapieläsion
    • 3.5.4  Vergleich mit Simulationen
    • 3.5.5 Vergleichende Messungen MR / US
    • 3.5.6 In vivo Messung
    • 3.5.7  Auflösungsvermögen des experimentellen Systems
• 4  Diskussion
  • 4.1 Kriterien zur Steuerung der Therapie / Vergleich der Methoden
• 5  Zusammenfassung
• 6  Ausblick
• Abkürzungsverzeichnis
• Literaturverzeichnis
• Danksagung
• Erklärung
• Publikationsliste
• Lebenslauf

Bilder

• Abbildung 2.1:Ultraschall Zeitsignal (HF-Signal) mit Fensterung. Die Information innerhalb der Zeitfenster entspricht der jeweiligen Eindringtiefe, die sich anhand der Schallgeschwindigkeit ermitteln läßt.
• Abbildung 2.2:Ultraschall Brightness-Mode Darstellung einer Leber. Dargestellt ist der Längschnitt über dem rechten Leberlappen aufgenommen mit 5 MHz Schallfrequenz. Man erkennt im rechten Bildbereich deutlich die Gallenblase (G).
• Abbildung 2.3:Schallgeschwindigkeit in Abhängigkeit der Temperatur in Rinderleber und destiliertem Wasser.
• Abbildung 2.4:Linearer Fit der Längenänderung von biologischem Gewebe in Abhängigkeit der Temperatur.
• Abbildung 2.5:Schematische Skizze des Weg/Zeit Verhaltens eines Schallpulses. Der Fall vor einer Temperaturerhöhung (schwarz) und nach einer Temperatur­erhöhung (grau) ist dargestellt. Die unterschiedlichen Schall­geschwindigkeiten äußern sich in unterschiedlichen Steigungen der Laufzeit über dem zurückgelegten Weg. Die Längenänderung des Gewebes ist durch die Ortsveränderung des Streuers S vom Abstand d0 zum Abstand d1 berücksichtigt. Es ergibt sich eine aus beiden Effekten zusammengesetzte Veränderung Δt=t0-t1 der Laufzeit.
• Abbildung 2.6:Schematische Skizze des Weg/Zeit Verhaltens eines Schallpulses für eine ortsaufgelöste Messung der Temperaturänderung. Der Fall vor einer Temperaturerhöhung (schwarz) und nach einer Temperaturerhöhung (grau) ist dargestellt. Die oberen Indices stehen für den Behandlungszeitpunkt (vor und nach Temperaturerhöhung), die unteren repräsentieren den geometrischen Ort (Fensternummer). Zur Vereinfachung wurde nur der einfache Signalweg gezeichnet. Es ergibt sich in jedem Fenster eine Laufzeitänderung wie in Abbildung 2.5. Die Laufzeitänderungen in den einzelnen Fenstern summieren sich jedoch zusätzlich noch über die Fenster zur meßbaren Verschiebung D auf.
• Abbildung 2.7:Die Dämpfung als Funktion der Frequenz (α(f)) für biologisches Gewebe nach den Hauptklassen. A: Lunge, B: Schädelknochen, C: Knochen, D: Muskel, E: Niere, F: Weichgewebe, G: Hämoglobin (0.15g/ml3, 15 °C), H: Wasser (15°C).  Aus: [Wells/87].
• Abbildung 2.8:Die Dämpfung von Ultraschall in Abhängigkeit der Temperatur und der Frequenz. Verschiedene Literturdaten: Dunn/Brady (1974) Dämpfung in Rückenmark von Mäusen bei l0.5 MHz, r0.7 MHz, ¡ 1.0MHz;. Kremkau et al. (1978) Dämpfung in menschlichem Hirn o1.0 MHz , n5.0 MHz; Robinson und Lele (1972) Dämpfung in Katzenhirn +4.2 MHz. Besondere Beachtung gilt hierbei dem starken Anstieg der Dämpfung bei ca. 60 °C in Katzenhirn (+), der mit einer Denaturierung der Proteine in Verbindung gebracht wird. Aus [Bamber/79]
• Abbildung 2.9:Beugungs-Impulsantwort eines Streuers auf der z-Achse eines planaren Ultraschallwandlers. Aufgetragen sind die Pulsbreite und die spektrale Verteilung des Schallfeldes in Abhängigkeit der Entfernung auf der Z-Achse vom Ultraschallwandler. Die Pulsbreite im Zeitbereich wird schmaler, dadurch wird die spektrale Verteilung breitbandiger. Der Tiefpasseffekt der Signalverlängerung im Zeitbereich nimmt mit zunehmender Entfernung ab. Es entsteht eine spektrale Veränderung des Schallsignals mit der Entfernung.
• Abbildung 2.10:Veränderung des Powerspektrums eines Ultraschallsignals beim Durchgang durch Materie in Abhängigkeit der Distanz d vom Schallwandler. Man erkennt in diesem einfachen Modell mit zunehmender Entfernung d die erwartete Verschiebung der Mittenfrequenz zu niedrigeren Frequenzen.
• Abbildung 2.11:Schema und experimenteller Aufbau zur Messung der Spektren zur Beugungskorrektur. b) und c) zeigen das automatisierte System zur Aufnahme der spektralen Verteilung, d) Gewebephantom (Nuclear Associates)
• Abbildung 2.12:gemessene Ultraschallspektren des Wandlers in Abhängigkeit der Entfernung, man erkennt im Gegensatz zum Dämpfungseffekt eine Betonung der höheren Frequenzanteile mit zunehmender Entfernung vom Wandler
• Abbildung 2.13:Dämpfungsbestimmung anhand mehrerer Fenster. Innerhalb der jeweiligen Zeitfenster werden die Powerspektren bestimmt und mit den Korrekturspektren korrigiert. Anhand der dann bestimmten Mittenfrequenzen und Varianzen dieser Spektren und des Abstandes der Fenster zueinander können dann örtlich aufgelöst die Dämpfungsparameter bestimmt werden.
• Abbildung 3.1:Experimentelles System bestehend aus Laser (rechts), Ultraschallgerät mit Zugriff auf die HF-Signale und Computer.
• Abbildung 3.2:Verschiedene Laserapplikatoren. Oben: Kühlkatheter (Somatex), Mitte: Laserapplikator für Kühlkatheter (Hüttinger Mikrodom Applikator), Unten: ungekühlter Applikator (Dornier MedTech)
• Abbildung 3.3:Verschiedene PT-100 Temperatursensoren
• Abbildung 3.4:Ultraschallmonitor mit eingeblendeter Region of Interest (ROI). Man erkennt in der Mitte der ROI das scharfe Echo des Laserapplikators.
• Abbildung 3.5:Signalverschiebung durch Temperatureffekt über Behandlungszeitraum.
• Abbildung 3.6:Zeitsignal mit Fensterung.
• Abbildung 3.7:Signalfenster mit Verschiebung zur Bestimmung der Korrelationsfunktion.
• Abbildung 3.8:X²-Fit für die diskrete Korrelationsfunktion. Anhand des Maximalwertes und der direkten Nachbarn wird eine quadratische Interpolation berechnet, die eine Bestimmung des Maximalwertes der Korrelationsfunktion unterhalb der Diskretisierungswerte erlaubt.
• Abbildung 3.9:Das Fenster n=1 wird mittels des Energiekriteriums ausgemustert und die Verschiebung wird anhand der Nachbarfenster linear interpoliert.
• Abbildung 3.10:Temperaturmessung: Anhand von zwei nacheinander aufgenommenen Ultraschalldatensätzen werden linienweise die einzelnen Verschiebungen der Fenster berechnet und anhand derer die Temperaturänderung in den einzelnen Fenstern zwischen der Aufnahme vom ersten und zweiten Frame.
• Abbildung 3.11:Lineare Interpolation zur Beugungskompensation. Die Spektren in den Entfernungen 0 und 1 sind gemessen, das Spektrum dazwischen in der Entfernung 0,5 wird frequenzweise linear interpoliert.
• Abbildung 3.12:Dämpfungsbestimmung: Anhand jedes einzeln aufgenommenen Ultraschalldatensatzes wird spektral die Frequenzabhängikeit der Dämpfung ortsaufgelöst bestimmt. Die so berechneten Dämpfungsbilder (β) werden dann verglichen und die Veränderung wird dargestellt.
• Abbildung 3.13:Scan-Konvertierung der Ultraschalldaten. Die in Scanlinien vorliegenden Daten werden anhand ihrer geometrischen Lage beim Aufnehmen der Daten in ein Sektorbild einsortiert. Dieser Schritt entfällt bei der Verwendung eines sog. Lineararrays.
• Abbildung 3.14:Versuchsaufbau zur Überprüfung der Genauigkeit bei der Bewegungskompensation a) schematisch, b) tatsächlicher Aufbau, c) aufgenommener Bereich des Ultraschallphantoms.
• Abbildung 3.15:Aufnahmen vom Gewebephantom mit definierter Translation. b) und c) sind jeweils um 1 cm horizontal zu a) verschoben. d) und e) sind zusätzlich in vertikaler Richtung verschoben. Außerdem wurde die Time Gain Verstärkung in d) und e) verändert, so daß das Bild insgesamt heller erscheint. Die zur Mustererkennung benutzten Bildbereiche sind in f) eingezeichnet. Zur rein translatorischen Bewegungskompensation reicht jedoch jeweils ein Muster aus.
• Abbildung 3.16:Die zurückgeschobenen Bilder sind überlagert dargestellt. Der Matchscore gibt die jeweilige Überdeckung nach Gleichung 3-3 in Prozent an.
• Abbildung 3.17:Phantomaufnahmen mit definierter Rotation.
• Abbildung 3.18:Ergebnis der Kompensation der Rotationsbewegung.
• Abbildung 3.19:Vergleich zwischen der Aufnahme am Phantom und einer Aufnahme der Leber. Dargestellt ist der Querschnitt der Leber über dem Pankreas. Man erkennt die Vena cava inf. (V) und die Pfortader (P).
• Abbildung 3.20:Querschnitt der Leber in einem Atemzyklus: a) vollständig ausgeatmet, b) halb ausgeatmet, c) vollständig ausgeatmet. Man erkennt eine hohe Ähnlichkeit der Bilder a) und c). Im Bild b) herrscht eine leichte Deformation.
• Abbildung 3.21:Die zurückverschobenen Bilder aus dem Atemzyklus sind überlagert dargestellt. Es zeigt sich eine hohe Übereinstimmung der Bilder nach einer Rückverschiebung von einigen Millimetern.
• Abbildung 3.22:Temperaturbestimmung mit Bewegungskompensation: Die Kompensation der Bewegung geschieht vor der Bestimmung der Verschiebungen. PM: Pattern Matching, WS: Wegsimulation.
• Abbildung 3.23:Dämpfungsbestimmung mit Bewegungskompensation: Die Kompensation der Bewegung geschieht nach der Bestimmung der Steigung der Dämpfung.
• Abbildung 3.24:Überlagerte Darstellung der Ultraschall B-Bilder und der Temperatur- und Dämpfungsbilder.
• Abbildung 3.25:Softwarestruktur: Die Basisdatenklassen sind durch verschiedene Farben gekennzeichnet. Die einzelnen operativen Module sind: AT Atmungstrigger, AM Akquisitionsmodul, BK Bewegungskompensator, EP Echo-Prozessor, PM Pattern Matching, WS Wegsimulatior, TP Temperatur-Prozessor, DP Dämpfungs-Prozessor, DDP Delta-Dämpfungs-Prozessor, SK Scan-Konverter, DM Darstellungsmodul, SM Speichermodul.
• Abbildung 3.26:Ultraschall-Temperaturmessung an einer Leberprobe vom Schwein mit symmetrischer Anordnung der US-Meßpunkte und Temperaturfühler. Die Positionen, an denen mittels der Ultraschallmessung die Temperatur bestimmt wurde, entsprechen im Abstand vom Applikator denen der invasiven Temperaturfühler. a) schematisch, b), c) und d) Probengefäß mit angeflanschtem Ultraschallkopf. Man sieht den im Stativ gehaltenen Kühlkatheter des Laserapplikators. Laserdaten: 2 W, 35 min.
• Abbildung 3.27:Invasiv gemessener Temperaturverlauf in einer Leberprobe vom Schwein. Aufgetragen ist die Temperatur an drei verschiedenen Entfernungen zum Laserapplikator über den Behandlungszeitraum. Der verzerrte Verlauf der Temperatur bei 9,2 mm Entfernung ist auf eine schlechte Ankopplung des Temperaturfühlers an das Gewebe zurückzuführen.
• Abbildung 3.28:Gemessene Verschiebung des Ultraschallsignals an derselben Leberprobe wie in Abbildung 3.27 in verschiedenen Abständen zum Laserapplikator. Die Unterbrechung der x-Achse beim Abkühlvorgang und die Stufen der Verläufe beim Abkühlen entstehen durch eine Unterbrechung der Messung zur Abspeicherung der Daten.
• Abbildung 3.29:Vergleich der mittels Ultraschall und der invasiv gemessenen Temperaturverläufe an einer Leberprobe vom Schwein. Die Kurvenverläufe können nur qualitativ in ihrer Größenordnung verglichen werden, da die Werte nicht an exakt identischen Stellen, sondern nur in gleicher Entfernung vom Applikator gemessen werden können.
• Abbildung 3.30:B-Scan Aufnahme einer Schnittebene senkrecht zum Laserapplikator während der Erwärmung einer Leberprobe vom Schwein im zeitlichen Intervall von 1,5 min. Laserwerte: 4 W, 13 min.
• Abbildung 3.31:Mit Ultraschall gemessener Temperaturverlauf in einer Leberprobe vom Schwein bei Lasereinstrahlung mit 4 W über 13 min. Die Sektorbilder zeigen den zeitlichen Verlauf der Temperaturverteilung in einer Ebene senkrecht zum Laserapplikator.
• Abbildung 3.32:Die Bestimmung der Frequenzabhängigkeit der Dämpfung erfolgt in Reflexion durch den spektralen Vergleich des Ein- und Austrittsechos der Gewebeprobe. Die Frequenzabhängigkeit der Dämpfung wurde in der nativen Probe und nach Koagulation der Probe bestimmt: a) schematisch, b) Aufbau, c) Gewebeprobe in nativem Zustand vor der Koagulation, d) Gewebeprobe nach Koagulation (20 min, 80 °C).
• Abbildung 3.33:Die Frequenzabhängigkeit der Dämpfung in nativem und koaguliertem Lebergewebe (schlachtfrische Probe vom Schwein). Die Steigung β wird durch die Koagulation des Gewebes erhöht.
• Abbildung 3.34:Die Veränderung des Dämpfungskoeffizienten β aus der gleichen Messung wie in Abbildung 3.31 über der Behandlungszeit: Die Geometrie entspricht der in aus der Temperaturmessung. Die Farbskalierung in Prozent bezieht sich auf die maximale Veränderung des Dämpfungskoeffizienten.
• Abbildung 3.35:Vergleich der gemessenen Temperatur und Strukturbilder mit dem optischen Bild der Läsion. Laserleistung: 4 Watt (ungekühlter Applikator), Zeit: 13 min
• Abbildung 3.36:Vergleich der Messung mit der Simulation: Dargestellt sind jeweils untereinander die simulierte und die gemessene Temperaturentwicklung und Gewebeschädigung über der Behandlungszeit. Bei den Ultraschall­messungen liegt der Laserapplikator senkrecht zur Scanebene.
• Abbildung 3.37:Vergleichende Messung von Leberproben bei Laserapplikation unter Kernspin- und Ultraschallkontrolle. Links im Bild sind die dafür gebauten Probenbehälter zu sehen. Der Ultraschallbehälter hat einen seitlichen Stutzen, in den der Ultraschallkopf eingeschoben wird. Rechts ist der Aufbau für die Messung in der Kopfspule des MR zu sehen. Der Wasserbehälter dient als Gewicht zur Belastung des MRT-Tisches.
• Abbildung 3.38:Vergleich der Temperaturmessungen mittels Kernspin-Verfahren und Ultraschallverfahren und den dazugehörigen invasiven Messungen mittels PT-100 und Luxtron.
• Abbildung 3.39:Vergleich MR / US - Temperaturkarten. Links ist das Temperaturbild der MR‑ Messung, rechts das der Ultraschall-Messung zum gleichen Zeitpunkt am Ende der Behandlung dargestellt.
• Abbildung 3.40:In vivo Messung am Schwein. Der Bauch wurde geöffnet und der fest fixierte Schallkopf direkt an die Leber angekoppelt, da beim Schwein die vergrößerte Fettschicht der Schwarte die Eindringtiefe des Ultraschalles verringert.