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3.  Methoden

Die Schwierigkeiten bei der Diagnose und bei der Bewertung möglicher Therapieansätze des Apallischen Syndroms liegen in der Auswahl von Metriken bzw. Maßstäben, die eine mehr oder weniger starke Schädigung komplexer zerebraler Leistungen, wie zum Beispiel kognitiver Funktionen, ausdrücken.

Das Apallische Syndrom, als globale Zustandsbeschreibung einer Hirnschädigung bzw. als Synergieeffekt multipler, lokaler zerebraler Defekte, kann nicht durch numerische Metriken als ein mehr oder weniger ausgeprägtes Apallisches Syndrom beschrieben werden. Als Ausweg dienen hier Verhaltensmuster von Patienten, die phänomenologisch über die Güte der Funktionen des Hirns Auskunft geben. Diese Verhaltensmuster (behaviour pattern) sind im Gegensatz zu dem üblichen differentialdiagnostischen Prozess wiederum durch nichtlineare Metriken und unscharfe Merkmalsgrenzen gekennzeichnet. Derartige Verhaltensmuster sind deshalb nicht durch statistische Wahrscheinlichkeiten zu beschreiben, die Zustandsbeobachtungen allein durch Massenbewertung oder Häufigkeit vornehmen und darüber hinaus konstante Versuchsbedingungen voraussetzen.

Aus diesem Grund erfolgt in der vorliegenden Arbeit die Analyse der Untersuchungsbefunde nach folgenden Schritten:

  1. Dokumentation aller Untersuchungsbefunde und Kennzeichnung ähnlicher Ergebnisse unterschiedlicher Patienten als charakteristisch für ein APS
  2. Vergleich der erhobenen Daten mit den Ergebnissen entsprechender Methoden aus der Literatur
  3. Diskussion der Befunde hinsichtlich ihrer Bedeutung für das pathophysiologische Verständnis des Apallischen Syndroms

Um ein möglichst umfassendes Bild über das APS zu erhalten, wurden die nach den Kriterien der MSTF als apallisch befundenen Patienten zunächst anhand eines klinischen Untersuchungsblocks charakterisiert. Die Auswertung dieser klinischen Daten umfasst auf Grund der o.g. Komplexität der untersuchten Merkmale allerdings nicht die üblichen statistischen Bewertungen einzelner Verhaltensmuster, sondern diskutiert die Befunde im Kontext mit der Ätiologie des entsprechenden Patienten, mit der zur Verfügung stehenden Literatur zu dieser Methode und mit dem weiteren klinischen Verlauf der Patientengruppe, die dieses Merkmal zeigte.


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Die im zweiten Untersuchungsblock gewonnenen apparativen Untersuchungs-ergebnisse sind ebenfalls Teil der o.g. Systematik charakteristischer Befunde apallischer Patienten. Gleichzeitig dienen diese Befunde dazu, die Ergebnisse des klinischen Untersuchungsblocks zu interpretieren. Das Fehlen motorischer Reaktionen nach akustischer Reizung kann bei gleichzeitigem Verlust der akustisch evozierten Potentiale nicht zweifelsfrei einer kognitiven Störung zugeordnet werden, sondern begründet sich möglicherweise auf einem Defekt der basalen akustischen Reizverarbeitung.

In einem dritten Untersuchungsblock wurden bei ausgesuchten Patienten Langzeit-untersuchungen durchgeführt (EEG und Videometrie). Ziel dieser Untersuchungen war der Nachweis zirkadian oder ultradian auftretender Reaktionen und Verhaltensweisen von Patienten. Diese Reaktionen könnten möglicherweise Hinweise auf eine residual erhaltene Wahrnehmungsfähigkeit des Patienten liefern.

Der gesamte klinische Untersuchungsblock (sowohl in Ruhe als auch nach Stimulation) wurde über 60 bis 90 Minuten videographisch dokumentiert. Anhand der Videoaufzeichnungen war es möglich, einzelne Reaktionen und Verhaltensweisen der Patienten nachträglich zu diskutieren und die Qualität der Befunderhebung zu kontrollieren.

3.1.  Methoden des klinischen Untersuchungsblocks

Um ein möglichst umfassendes Bild über Patienten im APS zu erhalten, wurden die Patienten zunächst anhand eines klinischen Untersuchungsblocks charakterisiert. Dieser Untersuchungsblock diente der Beurteilung der spontanen Motorik und der Reaktionen der Patienten infolge uni-modaler Stimulation.

3.1.1.  Untersuchung des motorischen Profils in Ruhe

Die Beurteilung der Patienten erfolgte frühestens einen Tag nach Verlegung in unsere Neurologische Klinik. Die Patienten wurden in einem Einzelzimmer untergebracht, störende Reize so weit wiegmöglich vermieden und pflegerisch notwendige Maßnahmen anhand eines Protokolls erfasst. Unter Ruhebedingungen (keine Kommunikation, keine Berührung des Patienten) wurden Muskeltonus und allgemeine Körperhaltung sowie das Repertoire spontaner motorischer Entäußerungen dokumentiert und nach Lokalisation und Ausmaß differenziert (Tabelle 3 - 1).


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Im Anschluss erfolgten Tests unter uni-modaler Stimulation durch visuelle, akustische und taktile Reize. Die Dokumentation der Ergebnisse erfolgte anhand prädefinierter Merkmale innerhalb eines Untersuchungsprotokolls (Tabelle 3 ‑ 1), dabei wurden die Mimik des Patienten, die Körperhaltung sowie die Lage der Extremitäten vor den jeweiligen Tests als eine baseline dokumentiert. Die zeitliche Organisation der Untersuchung war so angelegt, dass jeder Patient einmal im Schlaf (Untersuchung der Erweckbarkeit) und ein weiteres Mal im Wachzustand (Untersuchung von Zuwendbewegungen) untersucht wurde.

3.1.2.  Untersuchung des motorischen Profils unter Stimulation

Erweckbarkeit

Vollständige Wachheit ist sowohl Diagnosekriterium des APS[11] als auch Voraussetzung zur Beurteilung kognitiver Leistungen (Wahrnehmung, Bewusstsein). Die Anwendung qualitativ und quantitativ unterschiedlicher Reize stellte sicher, dass jeder Patient auch bei perzeptionellen Einzelleistungsstörungen ausreichend stimuliert wurde. Dieses Untersuchungsdesign bestimmt darüber hinaus den individuell optimalen Reiz für die folgenden Untersuchungen (Zuwendung, Motorik). Zur Untersuchung der Erweckbarkeit und der Zuwendbewegung wurden folgende Stimuli in definierter Reihenfolge verwendet:

  1. optischer Reiz mittels Blitzgerät, ca. 50 cm vor dem Kopf des Patienten installiert, repetitive Folge von 10 Einzelreizen mit einer Frequenz von ca. 1,0 Hz.
  2. Akustischer Reiz durch Ansprache des Patienten und durch lautes Klatschen. Beide Reizmodalitäten wurde 10-mal mit einer Pause von ca. 10 Sekunden wiederholt.

  1. taktiler Reiz durch Streicheln des Gesichtes des Patienten sowie durch Applikation eines schmerzhaften Reizes (Keifen in den Nagelfalz links/rechts). Diese Reize wurden fünfmal mit einer Pause von ca. 30 Sekunden wiederholt.

Zuwendbewegungen

Die Untersuchung von Zuwendbewegungen ermöglicht neben der Beurteilung der Auslösbarkeit motorischer Reaktionen (Quantität) auch die Art dieser Reaktion (Qualität). Die Unterscheidung zwischen gerichteten (korrektes Befolgen der [Seite 15↓]Aufforderung) und ungerichteten Reaktionen (Stereotypien) dient dazu, eventuell vorhandene sinnvolle bzw. willkürliche Reaktionen aufzudecken.

Zur Untersuchung der Zuwendbewegungwurde zusätzlich ein optischer Reiz (Bild des Patienten oder der Familie) verwendet. Der akustische Reiz "Ansprache" enthielt die Aufforderung an den Patienten, nach rechts / links zu schauen. Die Reaktion der Patienten wurde anhand einer Skala (++ bis --, siehe Tabelle 3 ‑ 1) kodiert. Zeigten Patienten auf eine reizkorrelierte Reaktion, wurde die Folgestimulation jeweils erst nach vollständigem Sistieren der Reaktion bzw. Rückkehr in die Ausgangslage (baseline) vorgenommen.

3.1.3.  Primitivreflexe

Die Untersuchung von Primitivreflexen dient der Beurteilung residualer kortikaler Funktionen. Der Ausfall frontaler Kortexareale führt über eine Abnahme hemmender Efferenzen zu einer Wiederkehr ontogenetisch angelegter Reflexe wie dem Greifreflex. Die Untersuchung der Primitivreflexe / Enthemmungsphänomene erfolgte am wachen Patienten. Im Einzelnen wurde der Saugreflex, Greifreflex und der Palmomentalreflex beurteilt.

3.1.4.  Habituationsfähigkeit

Habituation, als eine der einfachsten Formen nicht assoziativen Lernens[25], bedingt die funktionale Integrität mehrerer kortikaler (frontaler Kortex) und subkortikaler Strukturen (subkortikale Reflexbögen, etc.)[26] (siehe Kapitel 6.2.2). Die Untersuchung der Habituationsfähigkeit apallischer Patienten stellt so eine weitere Methode zur Beschreibung residualer kognitiver Fähigkeiten apallischer Patienten dar.

Zur Untersuchung der Habituationsfähigkeit wurden ein akustisches und ein sensorisches Reizparadigma verwendet. Das akustische Reizparadigma bestand aus lautem Klatschen (20 Wiederholungen mit einer Frequenz von ca. 1 Hz). Dabei wurden die Hände des Untersuchers so gehalten, dass diese vom Patienten nicht gesehen werden konnten, um zusätzliche visuelle Stimuli zu vermeiden. Als sensorisches Reizparadigma dienten bis zu 40 Wiederholungen des Glabellaversuchs (glabellar tap sign, Meyersons sign), ebenfalls mit einer Frequenz von ca. 1 Hz. Neben der Auslösbarkeit und dem Ausmaß des reflektorischen Lidschlusses wurde die Habituationsfähigkeit beurteilt. Dabei wurde die Habituationsfähigkeit eines Patienten [Seite 16↓]durch die Anzahl von Reizwiederholungen definiert, die notwendig waren, um ein vollständiges Sistieren der Reflexantwort (Lidschluss) zu erreichen.

Tabelle 3 ‑ 1Untersuchungen des klinischen Untersuchungsblocks

Untersuchung

mögliche Befunde

Lage und Tonus

Körperhaltung

-Dekortikationshaltung, Dezerebrationshaltung, Beugehaltung

Muskeltonus

- schlaffer Tonus, spastische Tonuserhöhung (Streckspastik, Beugespastik), Rigor, Kontraktur

spontane Motorik

Gesicht, Kopf, Extremitäten, Rumpf

- Art, Intensität, Rhythmik

- Seitenbetonung

- Massenbewegung, Körperdrehung

Automatismen / Primitivschablonen

- Grunzen, Schmatzen, Lachen, Weinen, Grimassieren

- Lautäußerung/Artikulation

Augenbewegung

- Bulbusstellung

- Pupillomotorik

- smooth pursuit- und roving eye movements, ping-pong gaze, Sakkaden

- Spontannystagmus, Optokinetischer Nystagmus

Motorik unter Stimulation

Erweckbarkeit

++deutliches und promptes Augenöffnen

+verzögertes / intermittierendes Augenöffnen

-spontanes Augenöffnen, nicht Reiz korreliert

--kein Augenöffnen, keine Reaktion

Zuwendbewegung

++gerichtete und reproduzierbare Reaktionen

+reproduzierbare aber ungerichtete Reaktionen

-nicht reproduzierbare Reaktionen

--keine Reaktion

Primitivreflexe

- Saugreflex, Greifreflex

Habituation

- Glabellareflex, Schreckreaktion


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3.1.5.  Augenbewegungen

Die Kontrolle der Augenbewegungen erfolgt durch kortikale / subkortikale (Sakkadensteuerung), zerebelläre (smooth pursuit) und durch mesenzephale/pontine (Sakkadengenerierung, Konvergenz) Strukturen. Die Kenntnis dieser neuro-anatomischen Bahnsysteme ermöglicht es, pathologische Augenbewegungen auf die zu Grunde liegende Läsion zurückzuführen[25].

Augenbewegungen werden unterteilt in solche, die ausschließlich willkürlich generiert werden und somit eine weitgehend regelrechte Funktion des Kortex voraussetzen (intentionally guided saccades[27]); in solche, die unbewusst erfolgen, aber die Funktion frontaler und parietaler Areale[25] bedingen (reflexive guided saccades[27]) und in Augenbewegungen, deren Nachweis das Vorhandensein von Willkür und Bewusstsein ausschließen (roving eye movements[5]). Darüber hinaus deuten Fehlstellungen der Sehachse in Ruhe (Bulbusdeviationen) auf Läsionen im Bereich des Mesenzephalons und der Pons. Die Beurteilung der Okulomotorik ermöglicht demzufolge die Beurteilung kognitiver Restfunktionen sowie die Lokalisation der zugrunde liegenden Läsion.

Die Aufzeichnung der Augenbewegungen erfolgte zunächst unter Ruhebedingungen videographisch über mindestens 20 Minuten. Während der Stimulationsphasen (akustischer, visueller und taktiler Reiz) wurden die Augenbewegungen ebenfalls videographisch dokumentiert und sekundär ausgewertet. Bei einigen Patienten erfolgte zusätzlich eine videographische Analyse der Augenbewegungen über 24 Stunden im Rahmen von Langzeituntersuchungen (Polysomnographie). Dabei wurden die Augenstellung sowie Art und Ausmaß spontaner Augenbewegungen (Nystagmus, Sakkaden) beurteilt. Darüber hinaus wurde untersucht, ob unterschiedliche externe Stimuli (siehe oben) eine Änderung der Okulomotorik provozieren. Die aufgezeichneten Augenbewegungsmuster wurden mit bisher bekannten Arten von Augenbewegungen (roving eye movements, ping-pong gaze, alternating gaze deviation) verglichen.

Die Auslösbarkeit des optokinetischen Nystagmus (OKN) wurde durch eine Nystagmus-Trommel (Streifentrommel) für zwei unterschiedliche Frequenzen (1 Hz, 5 Hz) in die vier Hauptrichtungen (nach oben, nach unten, nach rechts und nach links) geprüft.


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3.2.  Der apparative Untersuchungsblock

Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Beurteilung sowohl klinischer als auch apparativer neurologischer Untersuchungsmethoden hinsichtlich ihres Wertes bei der Diagnose des APS (siehe Kapitel 2.7). Die apparative Untersuchung apallischer Patienten erfolgt mit folgender Zielstellung:

  1. Die Ergebnisse der apparativen Untersuchungen sind neben den klinischen Untersuchungsbefunden Grundlage der Systematik typischer Befunde apallischer Patienten (siehe Kapitel 2.7)
  2. Die verwendeten Methoden (evozierte Potentiale) ermöglichen die Beurteilung der Reizaufnahme und peripheren Reizverarbeitung durch die Untersuchung des peripheren Teils des Reizleitungssystems. Diese Befunde tragen wesentlich zur Interpretation der klinischen Befunde bei, da das Fehlen einer reizkorrelierten Reaktion bei gleichzeitigem Verlust der entsprechenden evozierten Potentiale nicht zweifelsfrei einer kognitiven Störung zugeordnet werden kann.

Die apparativen Untersuchungen wurden nur im Wachzustand der Patienten (definiert durch geöffnete Augen) durchgeführt. Den überwiegenden Anteil des technischen Untersuchungsblocks bildeten die Ableitung des Elektroenzephalogramms (EEG) und der evozierten Potentiale (EP). Die transkranielle Dopplersonographie (TCD) konnte aufgrund fehlender Knochenfenster nur bei einem Teil der Patienten erfolgen.

Tabelle 3 ‑ 2Zahl elektrophysiologisch untersuchter apallischer Patienten

EEG

SEP

AEP

VEP

MEP

TCD

N = 13

N = 13

N = 12

N = 10

N = 5

N = 9

3.2.1.  Elektroenzephalographie - EEG

Die Ableitung des EEG erfolgte nach internationalen Kriterien anhand des 10-20-Systems. Nach Lagerung der Patienten wurde zunächst für 20 Minuten ein EEG unter Ruhebedingungen abgeleitet. Danach erfolgte die Ableitung des EEG unter akustischer (Klingel), optischer (Stroboskop-Lampe) und taktiler Stimulation (Schmerzreiz). Die Visuelle Blockade Reaktion (VBR, Berger-Reaktion) wurde durch passives Öffnen und Schließen der Augen des Patienten simuliert. Die Auswertung der EEG-Ableitungen [Seite 19↓]erfolgte durch einen Arzt mit besonderer Erfahrung auf dem Gebiet des EEG anhand folgender prädefinierter Kriterien:

3.2.2.  Evozierte Potentiale - EP

Die Ableitung der evozierten Potentiale (EP) erfolgte unter Routinebedingungen im elektrophysiologischen Labor unserer Klinik. Die Messungen wurden jeweils bilateral durchgeführt. Zur Ableitung der somatosensibel evozierten Potentiale (SSEP) erfolgte die Stimulation des N. medianus im Bereich des Handgelenks, in die Auswertung wurden die Potentiale N13 (spinal) und N20 (kortikal) einbezogen.

Die Ableitung der akustisch evozierten Potentiale (AEP) erfolgte mittels akustischer Reizung (Klick) des Patienten über Kopfhörer. In die Auswertung wurden nur die frühen Komponenten der AEP einbezogen (Welle I bis VII) und die Ergebnisse in die Gruppen Normalbefund, Hirnstammstörung und Perzeptionsstörung unterteilt. Unter einer Hirnstammstörung wird dabei ein Fehlen bzw. eine Latenzverzögerung im Bereich der Potentiale III-V verstanden, deren Generatoren im Bereich des Nucleus cochlearis bis unterhalb des Olivenkomplexes angenommen werden. Eine Perzeptionsstörung wurde definiert als ein Ausfall bzw. eine Latenzverzögerung im Bereich der Potentiale I-II, was einer Läsion des VIII. Hirnnerven entspricht[28]. Bei einer Auswahl von drei Patienten wurde darüber hinaus versucht, späte AEP (P300) abzuleiten.

Die optische Reizung (visuell evozierte Potentiale, VEP) wurde durch eine LED-Brille vorgenommen, zur Beurteilung wurde die bilaterale Auslösbarkeit des kortikalen Potentials (P100) herangezogen.

Die transkranielle Magnetstimulation (motorisch evozierten Potentiale, MEP) wurden unter standardisierten Bedingungen im MEP-Labor unserer Klinik vorgenommen. Nach elektromagnetischer Reizung des Motor-Kortex erfolgte die Ableitung der MEP im Bereich des M. abductor digiti minimi.

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3.2.3.  Transkranielle Dopplersonographie - TCD

Die TCD erfolgte mit der Frage, ob apallische Patienten nach optischer Stimulation einen vergleichbaren Blutflussanstieg zeigen wie gesunde Probanden. Die Untersuchung dieser neuro-vaskulären Kopplung erlaubt ebenso wie die der VEP eine Beurteilung der Erregbarkeit des okzipitalen Kortex. Darüber hinaus wurde untersucht, ob durch die VEP Befunde die TCD Ergebnisse zu verifizieren sind. Als Zeichen der neuro-vaskulären Kopplung wurde der Anstieg des Blutflusses infolge visueller Stimulation im Bereich der A. cerebri posterior (PCA) bestimmt. Der Blutfluss in der PCA wurde durch ein an einem Bügelsystem montierten Dopplerschallkopf aufgenommen. Die Differenz zwischen dem Mittelwert der Flussmaxima (Vmean) während visueller Stimulation und dem Mittelwert der Vmean in Ruhe beschreibt das Ausmaß der stimulus-bedingten Blutflussgeschwindigkeitszunahme in der PCA. Bei gesunden Probanden wird unter visueller Stimulation eine Flussbeschleunigung von ca. 20% erwartet. (Normwert der Arbeitsgruppe Neurosonographie unserer Klinik).

Als Stimulus wurde eine LED-Brille verwendet, die mit einer Frequenz von 7 Hz Lichtimpulse aussendet. Das Reizparadigma umfasste 20 Episoden, bestehend aus 10 Sekunden Reizung, gefolgt von 10 Sekunden Ruhe.

Voraussetzung für die TCD Untersuchung ist ein schalldurchlässiges, temporoparietal gelegenes Knochenfenster. Bei älteren Patienten fehlt dieses Knochenfenster oftmals, so dass nicht von allen Patienten Untersuchungsergebnisse vorliegen.

3.3.  Langzeituntersuchungen

Die Langzeituntersuchungen dienten einerseits der Beurteilung des Schlaf- Wachrhythmus und andererseits dem Nachweis wiederkehrender EEG-Muster (zirkadiane Rhythmen). Im Einzelnen wurden anhand der Langzeituntersuchungen folgende Fragestellungen erörtert:

  1. Nachweis eines Schlaf-Wach-Rhythmus, Quantifizierung der kumulativen Schlaf- und Wachzeit, Bewertung der Häufigkeit unterschiedlich langer Schlaf- und Wachphasen
  2. Nachweis wiederkehrender motorischer Reaktionen sowie alternierender EEG-Aktivität, die Hinweis einer erhaltene zerebrale Regulation sein könnten.


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Die Langzeituntersuchungen umfassten neben der kontinuierlichen digitalen EEG- und EOG Aufzeichnung eine zeitsynchrone Videodokumentation des Patienten. Um mögliche vegetative Rhythmen nicht durch externe Zeitgeber zu beeinflussen, wurde während der Datenerfassung der Kontakt zum Patient auf notwendige medizinische Handlungen reduziert und diese im Einzelnen protokolliert.

Die Zustände Schlaf und Wachheit wurden aufgrund des Fehlens typischer EEG-Muster für Schlaf und Wachheit bei apallischen Patienten pragmatisch anhand des Lidschlusses definiert. Dabei wurde eine Schlafperiode immer dann angenommen, wenn die Augen für länger als eine Minute geschlossen blieben, der verbleibenden Zeit wurde Wachheit zugeordnet. Anhand der Videobänder wurden die Phasen offener (Wachheit) und geschlossener (Schlaf) Augen markiert und durch Lidschlussartefakte im EOG kontrolliert. Die Auswertung umfasst sowohl die Analyse der Gesamtschlaf- und Gesamtwachzeit apallischer Patienten wie auch die Spektralanalyse zeitlich unterschiedlicher Schlafepisoden.


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09.11.2005