5.  Ergebnisse der Untersuchung apallischer Patienten

5.1.  Ergebnisse der klinischen Untersuchungen

Die Ergebnisse des klinischen Untersuchungsblocks beruhen auf Befunden von 13 Patienten im APS. Drei weitere Datensätze wurden von der Auswertung ausgeschlossen, da die klinische Untersuchung bei diesen Patienten (ID 4, 5, 15) nicht vollständig durchgeführt werden konnte.

5.1.1.  Motorisches Profil ohne Stimulation

Die folgenden Untersuchungsergebnisse wurden ausschließlich durch die Beobachtung der Patienten gewonnen. Zusammengefasst geben diese Untersuchungsergebnisse einen umfassenden Überblick über das Repertoire spontaner motorischer Aktivität apallischer Patienten. Die Befunde der einzelnen Patienten sind in Tabelle 5 – 2 wiedergegeben.

5.1.1.1.  Muskeltonus

Den Hauptbefund bildet eine Muskeltonuserhöhung im Sinne einer Spastik (8/13 Patienten, 62%). Bei vier weiteren Patienten war eine generalisierte muskuläre Hypotonie nachweisbar. Ein Patient zeigte im Bereich der oberen Extremitäten eine Muskeltonuserhöhung im Sinne eines Rigors, an den unteren Extremitäten jedoch einen schlaffen Muskeltonus. Zwei Patienten zeigten lokalisiert Kontraktionen in Folge einer initial spastischen Parese.

Eine spastische Muskeltonuserhöhung bestand häufiger bei Patienten mit einem lang andauernden APS (Spastik: Median 90 Tage im APS; schlaffer Tonus: Median 20 Tage im APS).

5.1.1.2.  Lage und Haltung

Eine Beugehaltung (Beugespastik) der oberen und unteren Extremitäten stellte den Hauptbefund bei den untersuchten Patienten dar (8 von 13 Patienten). Deutlich seltener, bei nur fünf der 13 Patienten (38%), lag das Bild einer Dekortikationshaltung vor, das durch eine Beugung der oberen Extremitäten und Streckung der unteren Extremitäten gekennzeichnet ist. Das Auftreten einer Dekortikationshaltung korrelierte weder mit der Ätiologie noch mit der Dauer (p = 0,6) des APS. Eine Dezerebrationshaltung mit Streckung im Bereich der oberen und unteren Extremitäten wurde bei keinem Patienten beobachtet.

5.1.1.3.  Spontanmotorik

Bei der Untersuchung des motorischen Profils der Patienten wurde zwischen segmentalen (Bewegung einer Extremität) und komplexen Bewegungen (Bewegungen mehrerer Extremitäten, Rumpfbewegung) unterschieden. Die Beurteilung des motorischen Profils erfolgte ausschließlich im Wachzustand der Patienten.

Das Repertoire spontaner segmentaler Bewegungen ist intraindividuell gering, variiert aber zwischen einzelnen apallischen Patienten deutlich. Die dokumentierten Bewegungsmuster sind weder zielgerichtet noch stehen sie in Bezug zur Umgebung (stereotype Bewegungsmuster). Weiterhin sind diese Bewegungen überwiegend auf das Gesicht und den Kopfbereich begrenzt. Im Einzelnen wurden folgende Bewegungselemente beobachtet:

• Schmatzen, GrimassierenN = 10
• KaubewegungenN = 7
• LidschlussN = 5
• GähnenN = 3
• SchluckenN = 3
• KopfdrehungN = 3
• Bewegung im Bereich der oberen ExtremitätN = 4
• Bewegung im Bereich der unteren ExtremitätN = 8

Komplexe Bewegungsmuster wie zum Beispiel Dreh- oder Wälzbewegungen wurden bei keinem Patienten beobachtet. Das Fehlen jeglicher motorischer Aktivität war bei keinem apallischen Patienten zu beobachten, wenngleich ein Patient (ID 21) während des Beobachtungszeitraums ausschließlich Grimassieren als Ausdruck spontaner Motorik zeigte. Nach Applikation eines schmerzhaften Stimulus waren auch bei diesem Patienten ausgeprägtere motorische Reaktionen nachweisbar.

Die im Folgenden beschriebenen motorischen Phänomene waren jeweils erst nach externer Stimulation der Patienten zu beobachten. Die unterschiedlichen motorischen Reaktionen wurden quantitativ und qualitativ bewertet.

5.1.2.1.  Auslösbarkeit motorischer Reaktionen und Weckreaktion

Alle untersuchten Patienten zeigten in Folge externer Stimulation motorische Aktivität. Diese motorischen Reaktionen waren auch dann zu provozieren, wenn sich die Patienten zu Beginn der Untersuchung im Schlafzustand befanden (definiert als Augen geschlossen für mindestens 30 Minuten). Bei allen Patienten war demnach eine Weckreaktion zu provozieren und so eine Abgrenzung zum Koma möglich.

5.1.2.2.  Reizqualität

Sowohl die Auslösbarkeit als auch das Ausmaß der motorischen Reaktionen waren nicht nur von der Reizintensität (Quantität) sondern auch von der Stimulusqualität abhängig (Tabelle 5 - 1). Während durch visuelle und akustische Reize nur minimale Bewegungen im Gesichtsbereich provoziert wurden, führten schmerzhafte Stimuli auch zu Bewegungen des Kopfes und der Extremitäten apallischer Patienten.

Tabelle 5 ‑ 1Einfluss der Stimulusqualität auf reizkorrelierte motorische Reaktionen apallischer Patienten

5.1.2.3.  Charakteristik der motorischen Reaktionen

Die motorischen Reaktionen apallischer Patienten wurden darüber hinaus hinsichtlich der Komplexität und des Bezugs zum applizierten Reiz klassifiziert (Abbildung 5 - 1).

Unter motorischen Stereotypien werden abnorme Bewegungselemente verstanden, die sich kontinuierlich und in gleicher Form wiederholen und häufig bei Schizophrenie oder mentaler Retardierung angetroffen werden[29]. Am häufigsten wurden folgende Stereotypien dokumentiert: Grimassieren, Kauen, langsame Blickwendung und Kopfdrehung.

Als Schreckreaktion (startle) wird eine abnorme abrupte Muskeltonuszunahme infolge synchronisierter, meist bilateraler proximaler Muskelkontraktionen bezeichnet, die durch plötzlich auftretende Reize ausgelöst werden[29]. Diese startle Reaktionen sind von nur kurzer Dauer und treten im Gegensatz zu Stereotypien nicht spontan ohne externe / interne Stimulation auf. Beobachtet wurden: Lidschluss und paroxysmale, generalisierte Muskeltonussteigerungen.

Als spezifische motorische Reaktion werden in dieser Arbeit reproduzierbare motorische Reaktionen angesehen, die in Abhängigkeit von der Art des applizierten Stimulus variieren (Zuwendung bei Ansprache von rechts / links; gezielte Abwehr). Zwei Patienten (ID 3, 10) zeigten motorische Muster, die abhängig vom Ort der Stimulation unterschiedlich ausfielen (Kopfdrehung nach ipsilateral - ID 10; Kopfdrehung nach kontralateral - ID 3). Bei beiden Patienten entwickelte sich das APS auf der Grundlage einer globalen Ischämie und bei beiden Patienten bestand das APS erst seit wenigen Tagen (20 Tage ID 10; 31 Tage ID 3). Im weiteren Verlauf verstarb ID 10, ID 3 verblieb im APS. Bei keinem der untersuchten Patienten wurde eine gerichtete motorische Reaktion im Sinne einer gezielten Abwehr durch die externe Stimulation provoziert.

5.1.3.  Primitivreflexe

Zur Beurteilung der Primitivreflexe wurden der Saug- und Greifreflex untersucht. Bei fünf Patienten ließen sich derartige Enthemmungsphänomene provozieren, wobei der Saugreflex (N=5) deutlich häufiger als der Greifreflex (N=1) auszulösen war. Es konnte keine Abhängigkeit zwischen dem Auftreten der Primitivreflexe und der Dauer oder der Ätiologie des APS nachgewiesen werden.

Tabelle 5 – 2Motorprofile apallischer Patienten (VR= visueller Reiz; AR = akustischer Reiz; SR = Schmerzreiz; UE = untere Extremität; OE = obere Extremität)

5.1.4.  Okulomotorik im Apallischen Syndrom

Die Aufzeichnung der Augenbewegungen erfolgte bei 13 der 16 eingeschlossenen Patienten videographisch über mindestens 20 Minuten. Drei Patienten wurden in einer auswärtigen Klinik untersucht, in der die Videodokumentation der Augenbewegungen nicht möglich war. Bei fünf der 13 Patienten wurden zusätzlich Langzeituntersuchungen durchgeführt (Polysomnographie), die eine videographische Analyse der Augenbewegungen über 24 Stunden ermöglichte. Die Befunde der einzelnen Untersuchungen zur Okulomotorik sind in Tabelle 5 - 3 zusammengestellt. Folgende Arten von Augenbewegungen wurden während des Untersuchungszeitraums beobachtet:

• intermittierende divergente Augenbewegung
  Drei der 13 Patienten (23 %) zeigten bei spontanen Augenbewegungen intermittierend eine divergente Stellung der Sehachsen.
• horizontale konjugierte Augenbewegungen in Ruhe
  Zwölf der 13 untersuchten Patienten (93%) zeigten in Ruhe alternierende, konjugierte horizontale Augenbewegungen. In Abhängigkeit von der Geschwindigkeit werden in der Literatur diese Augenbewegungen als ping-pong gaze[30] (Blickdeviationen alternieren innerhalb weniger Sekunden) oder als periodic alternating gaze deviation [31] (innerhalb von Minuten alternierende Blickdeviationen) bezeichnet.
• schwimmende Augenbewegungen (roving eye movements)
  Vier der 13 (30%) Patienten zeigten ein langsames, überwiegend horizontales Gleiten der Augen ohne die Fixation eines Zielpunktes. Bei drei dieser vier Patienten erfolgten diese roving eye movements in Form konjugierter Augenbewegungen (assoziierter Augenabweichungen), ein Patient (ID 11) zeigte intermittierend auch dissoziierte schwimmende Augenbewegungen.
• Sakkaden
  Das Auftreten von Willkürsakkaden (intentional guided / memory guided saccades) schließt ein APS definitionsgemäß aus, da diese Art von Augenbewegungen kognitive Fähigkeiten voraussetzen. Der Proband muss zu einem Objekt schauen „wollen“ bzw. sich an die Präsenz und die Lokalisation eines optischen Zieles „erinnern“. Kein Patient, der innerhalb der Studie untersucht wurde, zeigte diese Art Augenbewegungen. Sakkaden, die [Seite 32↓]reflektorisch als Antwort auf einen externen Reiz generiert werden (reflexive guided saccades), waren ebenfalls bei keinem Patienten durch die im Protokoll festgelegten Stimuli zu provozieren.
• Optokinetischer Nystagmus (OKN)
  Bei keinem der untersuchten apallischen Patienten war ein optokinetischer Nystagmus auslösbar.

Tabelle 5 – 3Augenstellung und Augenbewegung apallischer Patienten in Ruhe und nach akustischer, visueller und sensibler Stimulation. (OKN – Optokinetischer Nystagmus)

5.1.5.  Habituation apallischer Patienten

Das Fehlen der Habituation stellte den Hauptbefund in der untersuchten Patientengruppe dar. Bei neun der 13 Patienten (69%) wurde weder bei akustischer Stimulation noch bei der Glabellareaktion ein Habituieren des reflektorischen Lidschlusses beobachtet.

Alle Patienten, die keine Habituation des reflektorischen Lidschlusses nach akustischer und taktiler Stimulation zeigten, verblieben bis zur Nachuntersuchung (Mittel: 921 Tage) im Apallischen Syndrom. Drei Patienten dieser Gruppe verstarben während der Nachbeobachtungszeit im APS (1414, 117 und 21 Tage nach der Untersuchung) ohne eine Verbesserung des klinischen Zustandes zu erreichen.

Bei einem Patienten (ID 11) verminderte sich zwar das Ausmaß der Lidreaktion infolge akustischer Reizung, allerdings in einem viel geringeren Ausmaß, als es bei gesunden Probanden zu beobachten ist (vgl. Zametkin 1979[32]). Ein vollständiges Sistieren der Lidreaktion war auch bei diesem Patienten unter keinem der verwendeten Stimulationsparadigmen zu beobachten. Dieser Patient verblieb ebenfalls bis zur Nachuntersuchung (2 Jahre, 250 Tage) im Apallischen Syndrom.

Ein weiterer Patient (ID 6) habituierte vollständig infolge akustischer Reizung, zeigte jedoch kein Nachlassen der Lidreaktion im Glabella Versuch. Dieser Patient befand sich zum Zeitpunkt der Untersuchung seit 71 Tagen in einem hypoxisch bedingten Apallischen Syndrom. Nach weiteren 44 Tagen im Apallischen Syndrom entwickelte der Patient erste Zeichen kognitiven Verhaltens (eye tracking), wodurch das Ende der apallischen Phase angezeigt wurde. Die Untersuchung nach ca. drei Jahren zeigte einen Patienten im Minimal Consciousness State (MCS) mit einer gleichzeitig bestehenden okzipitalen Blindheit. Er ist in der Lage einfache Wortgruppen zu sprechen, eine Körperkontrolle wurde jedoch nicht erreicht. Der Patient ist auch weiterhin vollständig auf die Hilfe einer Pflegeperson angewiesen.

Bei zwei Patienten (ID 16, 22) ließen sich durch akustische Reize keine motorischen Reaktionen hervorrufen, so dass die Habituation hinsichtlich akustischer Reize nicht überprüft werden konnte. Diese Patienten zeigten bei regelrechter Auslösbarkeit keine Habituation des Glabellareflexes.

[Seite 34↓]

Tabelle 5 – 4Habituation der Lidreaktion nach taktiler Reizung der Glabella Region und nach akustischer Reizung. (k.H. – keine Habituation; keine Reaktion – keine reflektorische Lidreaktion infolge akustischer Stimulation)

Zur Auswertung wurden die Daten von 12 Patienten herangezogen. Die Ableitung der elektrophysiologischen Parameter war bei den Patienten ID 15 und 16 aufgrund starker motorischer Unruhe nicht möglich. Zwei weitere Patienten (ID 4, 5) wurden außerhalb unserer Klinik untersucht, wo nicht die Möglichkeit einer EEG- und EP-Ableitung bestand. Die EEG-Befunde der einzelnen Patienten sind in Tabelle 5 - 5, die erhobenen EP-Befunde in Tabelle 5 - 6 zusammengefasst.

5.2.1.  Elektroenzephalographische Untersuchung apallischer Patienten

Grundrhythmus

In allen abgeleiteten EEG-Kurven war eine elektrische Aktivität nachweisbar, ein isoelektrisches EEG-Muster wurde bei keinem Patienten beobachtet. Ein vollkommen physiologisches EEG-Muster war ebenso wenig nachweisbar, alle Patienten zeigten [Seite 35↓]deutliche pathologische EEG-Veränderungen, wie die Dominanz niederfrequenter Wellen, meist im delta- oder thetha-Bereich sowie eine Niedervoltage.

Allgemeinveränderungen, Foci, erhöhte zerebrale Erregbarkeit

In allen EEG-Ableitungen fanden sich diffuse Störungen der zerebralen elektrischen Aktivität im Sinne von Allgemeinveränderungen. Sieben Patienten zeigten darüber hinaus eine fokale Erregbarkeitssteigerung. Bei fünf der sieben Patienten entsprach diese fokale Aktivitätsteigerung epilepsietypischen Potentialen. Motorische Entäußerungen im Sinne von Anfallsäquivalenten waren allerdings zu keiner Zeit bei keinem Patienten klinisch nachweisbar. Darüber hinaus bestand keine Korrelation zwischen der Ätiologie des APS (traumatische vs. hypoxisch/ ischämische Läsion) und der Verteilung der Erregbarkeitssteigerung (fokal / diffus).

Reagibilität des EEG infolge externer Stimulation

Bei zwei der 12 untersuchten Patienten (ID 6; ID 11) wurde durch die externe Stimulation eine Veränderung des EEG-Signals provoziert. Während Patient ID 6 im weiteren Verlauf wieder kognitive Leistungen entwickelte, verblieb Patient ID 11 im APS (Tabelle 6 - 4). Zehn Patienten zeigten als Antwort auf die externe Stimulation motorische Reaktionen wie Bulbusbewegungen (Elektrookulogramm - EOG) und Kontraktionen der mimischen Muskulatur (Elektromyogramm - EMG; abgeleitet vom M. masseter) oder Änderungen vegetativer Parameter (Herzfrequenz).

Bei zwei Patienten (ID 23; ID 2) wurde durch die externe Stimulation weder eine Änderung des EEG-Signals provoziert, noch waren vegetative- (Herzfrequenz) oder motorische Reaktionen (Lid-, Extremitätenbewegungen) infolge der Stimulation nachweisbar.

Alternierende EEG-Aktivität

Um alternierende EEG-Muster nachzuweisen, erfolgte eine Spektralanalyse des EEG (Fourier-Transformation). Eine rhythmische EEG-Aktivität, deren Bedeutung Gegenstand einer weiterführenden Arbeit sein wird, wurde bei acht Patienten beobachtet.

Tabelle 5 - 5 EEG-Befunde apallischer Patienten

5.2.2.1.  Somatosensibel evozierte Potentiale - SEP

Den Hauptbefund nach somatosensibler Reizung stellt eine Dekonnektierung sensibler afferenter Bahnen dar. Ein Ausfall der kortikalen SEP-Komponente (N20) war bei neun Patienten nachweisbar. Bei drei Patienten bestand neben dem Ausfall der N20 auch eine Schädigung der peripher abzuleitenden Potentiale (N13). Physiologische periphere und kortikale SEP waren ausschließlich bei zwei Patienten (ID 3, 8) ableitbar.

5.2.2.2.  Akustisch evozierte Potentiale - AEP

Die Auslösbarkeit der unterschiedlichen akustisch evozierten Potentiale ist innerhalb der Patientengruppe sehr variabel. Von elf untersuchten Patienten zeigten fünf eine Störung der Wellen III bis V, deren Generatoren im Bereich des Nucleus cochlearis bis unterhalb des Olivenkomplexes ipsilateral liegen. Eine Störung in diesem Bereich wird als Ausdruck einer Hirnstammaffektion gewertet[28]. Bei zwei weiteren Patienten bestand ein Verlust der Welle I/II, was einer Perzeptionsstörung im Bereich des VIII. Hirnnerven entspricht. Demgegenüber lagen bei nahezu einem Drittel der Patienten (4 von 11) die Latenzen und Amplituden der AEP im Normbereich. Da die erhobenen Potentiale sehr frühe Potentiale darstellen (FAEP, BAEP), kann keine Aussage über die funktionale Integrität der weiteren kortikalen Verarbeitung akustischer Signale getroffen werden. Um Einsicht in die Verarbeitung akustischer Signale zu erhalten, die in Arealen proximal des Hirnstamm liegen, wurden bei drei Patienten (ID 11, 22 und 24) zusätzlich späte AEP (P₃₀₀) abgeleitet. Bei keinem dieser Patienten war eine P₃₀₀ ableitbar (siehe Tabelle 6 ‑ 9).

[Seite 38↓]

Tabelle 5 ‑ 6SEP, AEP und VEP Befunde apallischer Patienten. Innerhalb der SEP wurde zwischen peripheren Störungen (N13) und zentralen Störungen (N20) unterschieden. Der Verlust der AEP Wellen I – III entspricht einer Perzeptionsstörung. Als Hirnstammstörung wurde der Verlust der Welle V oder der Interpeaklatenz III – V gewertet. Bei den VEP wurde ausschließlich die Auslösbarkeit der Welle P100 beurteilt. (n.d. – Untersuchung nicht auswertbar)

5.2.2.3.  Visuell evozierte Potentiale - VEP

Zur Auswertung der visuell evozierten Potentiale standen die Befunde von acht apallischen Patienten zur Verfügung. Auch in dieser Untersuchung stellte das Fehlen der kortikalen Reizantwort (P100) den Hauptbefund dar. Ein Patient (ID 22) zeigte zumindest unilateral eine physiologische VEP Antwort (P100), kontralateral dazu konnte allerdings ebenfalls kein Potential abgeleitet werden. Ein weiterer Patient (ID 24) zeigte bis auf eine leichte Amplitudenminderung physiologische visuell evozierte Potentiale. Der Versuch, den VEP Befund durch den Nachweis einer neuro-vaskulären Kopplung (Blutflusssteigerug im TCD nach visueller Stimulation) zu verifizieren, konnte auf Grund eines fehlenden Knochenfensters bei diesem Patienten nicht durchgeführt werden. Die klinische Entwicklung beider Patienten ist in Tabelle 6 - 9dargestellt.

5.3.  Langzeituntersuchung von Patienten im APS

Langzeituntersuchungen wurden an fünf Patienten vorgenommen. Die klinischen Charakteristika dieser Patienten sind in Tabelle 5 - 7 dargestellt. Die Patienten wurden im Mittel einen Tag und 22 Stunden (mean: 2791 min; Min: 2571 min; Max: 3214 min) elektrophysiologisch und videographisch abgeleitet, so dass für jeden Patienten Daten von mindestens 24 Stunden (1440 min) zur Auswertung zur Verfügung standen. Die Analyse der Zeit, in der die Patienten die Augen offen oder geschlossen hielten, erlaubt in grober Näherung eine Aussage über den Schlaf-Wachrhythmus dieser Patienten.

Tabelle 5 ‑ 7Verteilung von Wachheit und Schlaf bei apallischen Patienten innerhalb eines 24-Stunden-Intervalls

5.3.1.  Gesamtschlafzeit

Das in Tabelle 5 - 7 angegebene Verhältnis der Dauer offener und geschlossener Augen bezieht sich auf ein 24-Stunden-Intervall. Die pragmatische Festlegung der Schlafphase, durch die ein Patient auch in kurzen Phasen (1-5 min.) mit geschlossenen Augen als im Schlafzustand befindlich in die Auswertung einbezogen wurde, führt zur Messung einer Schlafdauer, die höher liegt als die tatsächliche Schlafdauer (systematischer Fehler). Trotz dieser Einschränkung ist die kumulative Schlafdauer apallischer Patienten im Vergleich zu gesunden Erwachsenen (ca. 7 Stunden/die) deutlich verkürzt. Patient ID 13 zeigt als einziger eine Umkehrung des Schlaf-Wach-Verhältnisses mit einer längeren kumulativen Schlaf- als Wachphase.

5.3.2.  Schlaf- / Wachrhythmus

Die Analyse der Schlafperioden zeigt eine deutliche Fragmentierung des Schlafs bei apallischen Patienten. Im Mittel wechselten die Patienten innerhalb von 24 Stunden 16‑mal zwischen Wachheit und Schlaf. Diese Fragmentierung führt gleichzeitig zu einer Abnahme längerer Schlafphasen. Die spektrale Analyse der Schlafphasen nach der Phasendauer zeigt ein Maximum kurzer Phasen (Phasendauer 1 - 20 min.) und nur vereinzelt Schlafphasen mit einer Dauer länger als eine Stunde. Die Verteilung der Wach- und Schlafphasen der untersuchten Patienten ist in Abbildung 5 - 2 und Tabelle 5 ‑ 8 dargestellt.

	Abbildung 5 ‑ 2Spektralanalyse der Phasendauer offener und geschlossener Augen bei apallischen Patienten innerhalb eines 24-Stunden-Intervalls

Tabelle 5 – 8Analyse der Schlaf- und Wachphasen apallischer Patienten

5.3.3.  Rhythmik und externe Zeitgeber

Innerhalb der Untersuchungsreihe konnte keine Abhängigkeit der Schlafarchitektur vom Tageslicht (externer Zeitgeber) nachgewiesen werden. Einige Patienten zeigten sogar während der nächtlichen Tageshälfte (18°° bis 6°°) einen größeren Anteil von Phasen mit geöffneten Augen (Patienten 11, 13 und 24 in Abbildung 5 - 3). Eine Beeinflussung des Schlafprofils durch andere externe Zeitgeber, wie Pflege des Patienten oder Nahrungsaufnahme, blieben bei diesen Untersuchungen unberücksichtigt.

	Abbildung 5 ‑ 3kumulative Augen-offen-Zeit in Abhängigkeit von der Tageszeit