Das Apallische Syndrom und seine Differentialdiagnosen

Entwicklung des Begriffs – Apallisches Syndrom

Der Begriff „Apallisches Syndrom“ wurde erstmals 1940 von Kretschmer[1] zur Beschreibung von Patienten mit ausgedehnten, multifokalen kortikalen Läsionen verwendet. Das klinische Bild dieser Patienten beschreibt Kretschmar folgendermaßen:

"Der Patient liegt wach da mit offenen Augen. Der Blick starrt gerade oder gleitet ohne Fixationspunkt verständnislos hin und her. Auch der Versuch, die Aufmerksamkeit hinzulenken, gelingt nicht oder höchstens spurweise; Ansprechen, Anfassen, Vorhalten von Gegenständen erweckt keinen sinnvollen Widerhall; die reflektorischen Flucht- und Abwehrbewegungen können fehlen..." [1]

Kretschmer zeigt, dass diese Patienten nicht durch die bisher bekannten Syndrome somnolenter und dementieller Funktionsstörungen beschrieben werden können. Den Begriff „Apallisch“ bildete Kretschmer als Fortführung der Linie Apraxie - Agnosie - Aphasie. Kretschmer verstand unter einem Apallischen Syndrom (APS) aber keinesfalls die einfache Addition dieser Zustände, sondern eine umfassende Störung von Funktionen des gesamten Hirnmantels. Der ganzheitliche Charakter dieses Syndroms macht deutlich, dass nicht notwendigerweise jedes Rindenzentrum isolierte Lokalsymptome geben muss[1]. Kretschmers Syndrombezeichnung suggeriert allerdings ein neuropathologisches Substrat (a Pallium), das nicht auf alle Patienten zutrifft.

Eine Neubewertung des Begriffs APS erfolgte 1967 und 1977 durch Gerstenbrand[2,3], der eine Vielzahl unterschiedlicher Termini zur Beschreibung apallischer Patienten (Coma vigile, Parasomnia, Hypersomnia, Lucid Stupor, Vita Reducta, etc.) auf Kretschmers APS zurückführte. Darüber hinaus beschreibt Gerstenbrand das sogenannte - full stage apallic syndrome - als ein Durchgangssyndrom im Rehabilitationsverlauf von Patienten nach akuten oder chronisch progredienten zerebralen Schädigungen und postuliert, dass eine Ausheilung/Defektheilung prinzipiell möglich sei.

Die derzeitige Beschreibung des Apallischen Syndroms geht auf die Arbeiten von Jennet und Plum[4] zurück, die, ausgehend vom klinischen Bild, den Begriff des persistent vegetative state (VS) prägten. Durch den Ausdruck vegetative state verdeutlichen die Autoren den Gegensatz zwischen schwerem kognitiven Defizit und erhaltenen autonomen bzw. vegetativen Funktionen[5]. Jennet und Plum präzisieren das Syndrom „vegetative state“ durch eine Angabe über den Verlauf „persistent vegetative state“ (noch andauerndes Apallisches Syndrom) oder „permanent vegetative state“ (chronische Form des vegetative state; siehe Kapitel 2.2). In der vorliegenden Arbeit wird der, im deutschsprachigen Raum etablierten Begriff „Apallisches Syndrom“ gleichbedeutend mit dem angloamerikanischen Begriff des „persistent vegetative state“ verwendet.

Definition des Apallischen Syndroms

Ein Problem im Umgang mit Patienten im APS war bisher das Fehlen standardisierter Diagnosekriterien. Die sich daraus ergebenden Unsicherheiten führten dazu, dass unterschiedlichste neurologische Syndrome unter der Diagnose eines APS zusammengefasst wurden. Untersuchungen von Diagnosesicherheit[6,7,8,9] zeigen, dass bei ca. 50 % der vermeintlich apallischen Patienten andere, phänomenologisch ähnliche neurologische Syndrome bestehen. Informationen über den Verlauf und die Prognose des APS, die aus der Beobachtung solcher Patienten abgeleiteten wurden, sind oft unspezifisch und widersprüchlich.

Das Bedürfnis nach größerer diagnostischer Sicherheit führte 1994 zur Bildung einer Arbeitsgruppe, die sich zur Aufgabe stellte, allgemein gültige Kriterien zur Diagnose des APS zu definieren. Diese Arbeitsgruppe, die Multi-Society-Task-Force on PVS[10,11] (MSTF), fasste in einer Konsensusarbeit die Stellungnahmen führender neurologischer Gesellschaften[12,13,14,15,16] zum Thema vegetative state zusammen und entwickelte standardisierte Richtlinien zur Diagnose des Apallischen Syndroms (bzw. vegetative state). Die MSTF definiert das APS als einen klinischen Zustand, der gekennzeichnet ist durch:

den vollständigen Verlust von Bewusstsein über sich selbst oder die Umwelt und die Fähigkeit zu kommunizieren,
den Verlust zu willkürlichen oder sinnvollen Verhaltensänderungen infolge externer Stimulation,
den Verlust von Sprachverständnis und die Sprachproduktion,
Blasen- und Darminkontinenz,
einen erhaltenen Schlaf- / Wachrhythmus,
weitgehend erhaltene Hirnstamm-, spinale-, hypothalamische- und autonome Reflexe

Die Autoren der MSTF versuchen durch eine umfassende Formulierung der Diagnosekriterien auch Patienten mit nur marginalen kognitiven Fähigkeiten von der Diagnose eines APS auszuschließen. Ein „inkomplettes Apallisches Syndrom“ oder ein „not full stage apallic syndrome“ existiert nach diesen Kriterien nicht. Die Ein- und Ausschlusskriterien der vorliegenden Arbeit orientieren sich eng an den Vorgaben der MSTF.

Verlauf und Prognose des Apallischen Syndroms

Der klinische Zustand des APS kann nach einer schwerer Hirnschädigung transient, als Durchgangssyndrom mit nachfolgender Remission, oder permanent, beim Fehlen einer solchen Restitution, auftreten. Um Auskunft über die zeitliche Entwicklung des Syndroms zu geben, empfehlen die Autoren der MSTF[11] die Verwendung der Begriffe persistent bzw. permanent vegetative state.

Dabei bezeichnet ein persistierendes Apallisches Syndrom(persistent vegetative state) einen klinischen Zustand, der zum Zeitpunkt der Untersuchung die Kriterien eines APS erfüllt und der seit mindestens einem Monat unverändert besteht[11]. Im Gegensatz dazu wird durch die Bezeichnung permanentes Apallisches Syndrom (permanent vegetative state) eine Prognose über den Verlauf des Apallischen Syndroms angegeben. Diese Zuordnung kann letztlich nur retrospektiv, nach dem Tode des Patienten getroffen werden, wenn sicher ist, dass der Patient bis zum Tod keinerlei kognitive Funktionen mehr entwickelte. In der klinischen Praxis ist es dennoch möglich, die Prognose eines permanenten APS zu stellen, nämlich genau dann, wenn mit hinreichend großer Sicherheit von einem andauernden Ausbleiben höherer kognitiver Leistungen ausgegangen werden kann. Nach den Kriterien der Multi Society Task Force ist eine hinreichend große Sicherheit dann gegeben, wenn Patienten in einem Apallischen Syndrom hypoxischer / ischämischer Genese innerhalb von drei Monaten keine kognitiven Fähigkeiten mehr erlangen. Bei Patienten mit einer traumatischen Genese des APS ist erst nach zwölf Monaten von einer Irreversibilität des Syndroms auszugehen[11].

Diese pragmatische zeitliche Zuordnung beruht auf der Auswertung von 169 apallischen Patienten ischämisch / hypoxischer Genese und 434 apallischer Patienten traumatischer Genese. Die vorgeschlagenen Zeitfenster beinhalten jeweils eine "Sicherheitsperiode" (siehe Tabelle 2 - 1)

Wiedererlangen

kognitiver

Fkt.

Ätiologie

nach 3 Monaten

nach 6 Monaten

nach 12 Monaten

traumatischN=434

33%

46%

52%*

nicht-traumatischN=169

11%

15%

15%

Tabelle 2 ‑ 1Prognose des Apallischen Syndroms in Abhängigkeit der Ätiologie[10]
*12 Monate nach dem Trauma bestehen bei 7% der APS Patienten nur noch leichte Defizite (good recovery nach der Glasgow Outcome Scale). Kognitive Fähigkeiten waren bei einem Großteil dieser Patienten allerdings schon innerhalb von 3 Monaten, bei nahezu allen Patienten innerhalb von 6 Monaten nachweisbar. Die Inzidenz eines good recovery (GOS) nach mehr als 6 Monaten in einem APS beträgt nur 0,5%.

Häufigkeit des Apallischen Syndroms

Das Fehlen einheitlich akzeptierter Diagnosekriterien und die daraus resultierende Diagnoseunsicherheit ist eine Ursache dafür, dass kaum epidemiologische Daten zum Apallischen Syndrom vorliegen. Schätzungen in den USA gehen von 10 000 bis 25 000 Erwachsenen und 4 000 bis 10 000 Kindern im Apallischen Syndrom aus[11]. Higashi schätzte in einer Arbeit von 1977[17] die Prävalenz des Syndroms in Japan auf 2-3 Patienten pro 100 000 Einwohner. Für Deutschland existieren ebenfalls keine Angaben über die Prävalenz des APS. Schätzungen gehen nach Extrapolation der amerikanischen Daten[18] von mindestens 3 000 apallischen Patienten in Deutschland aus.

Ätiologie des Apallischen Syndroms

Ein Apallisches Syndrom kann als Folge einer Vielzahl unterschiedlicher Schädigungsmechanismen auftreten. Das Spektrum initialer Noxen umfasst sowohl hypoxische, entzündliche und metabolische als auch traumatische Schäden (Tabelle 2 ‑ 2)[11,10,17,19].

Unabhängig von dieser ätiologischen Heterogenität liegt pathophysiologisch jedem APS eine massive Schädigung des aufsteigenden afferenten Bahnensystems oder des zerebralen Kortex selbst zugrunde. Diese umfassende Deafferenzierung führt letztendlich zu einer funktionellen Dekonnektierung des Kortex. Abhängig von dem Schädigungsmechanismus ist die Läsion unterschiedlich lokalisiert. Prinzipiell können vier Schädigungslokalisationen unterschieden werden (Abbildung 2 - 1).

Traumatisch

nicht traumatisch

degenerativ / metabolisch

geschlossene Schädelverletzung

direkte Hirnverletzung (Schusswunden)

Geburtsverletzungen

hypoxisch / ischämisch

zerebrovaskuläre Läsionen

ZNS Infektionen

ZNS Neoplasien

M. Parkinson

M. Binswanger

Steel-Richardson-Olszewski Syndrom

Creutzfeldt-Jakob

Lipidspeichererkrankungen

Malformationen des ZNS

Tabelle 2 – 2Mögliche Ursachen eines Apallischen Syndroms

Abbildung 2 ‑ 1Typische Lokalisation von Läsion des afferenten Systems beim APS. Eine diffuse laminäre Nekrose des Kortex (1) entwickelt sich vor allem infolge hypoxischer oder ischämischer Ereignisse. Die erheblichen Scherkräfte, die bei Verkehrsunfällen auf subkortikal gelegene Axone wirken, führen zum Zerreißen thalamokortikaler und kortikoretikulärer Bahnen (2). Bilaterale Blutungen im Bereich des Thalamus (3) wie im Fall von K.A. Quinlan[20] sind selten Ursachen eines APS. Mittelliniennahe, lakunäre Infarkte im Bereich der Formatio reticularis (4) können ebenfalls zu massiven Schäden des aufsteigenden aktivierenden retikulären Systems (ARAS) führen und somit Ursache eines APS sein.

Verwandte klinische Syndrome

Das Apallische Syndrom ist Vertreter einer Gruppe phänomenologisch ähnlicher Syndrome. Zu dieser Gruppe gehören der Akinetische Mutismus, das Locked-in-Syndrom, die Hypersomnie, das Koma und der minimally consciousness state. Eine Unterscheidung zwischen diesen Syndromen nach rein klinischen Kriterien ist selbst für erfahrene Neurologen schwierig, gleichzeitig jedoch unerlässlich, da diese Syndrome aufgrund ihrer heterogenen Pathogenese prognostisch völlig unterschiedlich einzuordnen sind und unterschiedliche therapeutische Maßnahmen erfordern. Zur Abgrenzung des Apallischen Syndroms von diesen unterschiedlichen neurologischen Defektzuständen werden diese Syndrome nachfolgend kurz erklärt.

Das Locked-In Syndrom

Mit der Diagnose Locked-in-Syndrom beschrieben Plum und Posner 1966[5] erstmals ein klinisches Syndrom, welches, ähnlich dem Apallischen Syndrom, bei erhaltener Vigilanz einen weitgehenden Verlust von Sprache und Willkürmotorik zeigte.

Der Hauptunterschied zum APS besteht in dem vollständigen Erhalt kognitiver Leistungen bei Patienten im Locked-in-Syndrom. Das Defizit von Locked-In Patienten umfasst eine Tetraplegie und Anarthrie aufgrund einer nahezu vollständigen Deefferenzierung kortikospinaler und kortikobulbärer Bahnen. Diese Läsionen sind fast ausnahmslos durch bilaterale Infarzierungen, seltener durch Blutungen im Bereich des ventralen Pons bedingt. Die Ausweitung des Begriffs „Locked-In Syndrom“ auf Patienten mit dem klinischen Bild einer Tetraplegie infolge einer peripheren Läsion (Guillian-Barré Syndrom, Myasthenie, Poliomyelitis etc.) ist nicht zulässig[21].

Der Akinetische Mutismus

Ein weiterer Zustand, der wie das Apallische Syndrom bei voll entwickelter Vigilanz mit einer Verminderung der Motorik, der Sprache und weiterer höherer kognitiver Fähigkeiten[22] einher geht, ist der erstmals 1941 durch Cairns[23] beschriebene Akinetische Mutismus.

Hauptmerkmal des Akinetischen Mutismus ist der deutlich verminderte Antrieb, der zu einem weitgehenden Verlust emotionaler Regungen, der Sprache sowie spontaner Bewegungen führt. Pathophysiologisch führen meist bilaterale Läsionen des orbito-mesialen frontalen Kortex, des limbischen Systems, des anterioren Gyrus zinguli sowie der paramedianen mesodiencephalen retikulären Formation zu einer Zerstörung limbo-kortikaler und retikulokortikaler Schleifen, die wiederum Ursache für eine inadäquate kortikale Aktivierung sind.

Die gut erhaltenen Augenbewegungen, das gelegentliche Befolgen von Aufforderungen sowie die Kenntnis des zugrunde liegenden Prozesses helfen bei der Abgrenzung des Akinetischen Mutismus vom Apallischen Syndrom.

Das Koma

Mit dem Begriff Koma wird eine tiefe, pathologische Bewusstlosigkeit beschrieben, die aus einer Dysfunktion des ARAS im Bereich des Hirnstamms oder beider Großhirnhemisphären resultiert[5].

Kennzeichnend für das Koma und gleichzeitig wesentlicher Unterschied zum Apallischen Syndrom ist die Unerweckbarkeit der Patienten durch jegliche Stimuli. Der Patient hält die Augen stets geschlossen. Wie beim Apallischen Syndrom besteht kein Anhalt für ein kognitives Verhalten oder eine Willkürmotorik. Das motorische Repertoire von Koma-Patienten besteht ausschließlich aus reflektorischen Bewegungen und Reaktionen.

Der Minimally consciousness state – MCS

Der von Giacino[22] geprägte Begriff „minimally consciousness state“ geht auf die Definition des „minimally responsiveness state“ zurück, der durch den American Congress of Rehabilitation Medicine 1995[12] geprägt wurde. Beide Begriffe werden verwendet um Patienten zu beschreiben, die nach einem Koma oder einer Phase im Apallischen Syndrom wieder einfache kognitive Verhaltensweisen erkennen lassen.

Aufgrund der oftmals zeitlich nur inkonstant auftretenden kognitiven Verhaltensmuster von Patienten im MCS kann innerhalb einer klinischen Routineuntersuchung nur schwer zwischen MCS Patienten und Patienten im Apallischen Syndrom unterschieden werden.

Um zwischen völligem Verlust kognitiver Leistungen im Sinne eines Apallischen Syndroms und minimalem Erhalt solcher Fähigkeiten (minimally consciousness state) differenzieren zu können sind einerseits ausreichend große Beobachtungszeiträume notwendig, in denen der Patient mehrfach hinsichtlich kognitiver Fähigkeiten getestet wird, und andererseits sind intensive Stimulationen der Patienten erforderlich, um die beste Reaktion nachweisen zu können.

Der Hirntod

Hirntod bedeutet klinisch den vollständigen und irreversiblen Ausfall aller Hirnfunktionen, einschließlich der Hirnstammfunktionen. Die Funktionen der übrigen Organsysteme können nur durch den Einsatz intensivmedizinischer Maßnahmen aufrechterhalten werden. Pathogenetisch geht dem Hirntod eine intrakranielle Drucksteigerung über den zerebralen Perfusionsdruck voraus. Morphologisch führt diese Druckerhöhung zu einem ischämischen Infarkt des gesamten Gehirns[24].

Hirntote Patienten sind im Gegensatz zu apallischen Patienten nicht wach. Eine Erholung des Patienten und die Wiederkehr kognitiver Fähigkeiten ist im Apallischen Syndrom selten, beim Hirntod jedoch völlig ausgeschlossen. Spontane motorische Phänomene, die ausschließlich auf spinaler Ebene reflektorisch generiert werden, können in seltenen Fällen bei der Diagnose und Dokumentation des Hirntodes verunsichern. Zur exakten Feststellung des Hirntods bei Erwachsenen, Kindern und bei Neugeborenen sind Kriterien heranzuziehen, die durch nationale medizinische Regulationsbehörden festgelegt wurden.

Ziele der Arbeit

Das Erkennen von Patienten mit dem klinischen Bild eines APS und deren Abgrenzung von Patienten mit ähnlichen neurologischen Defektsyndromen stellt auch nach Veröffentlichung der MSTF-Kriterien[10,11] für einen Großteil der Ärzte eine erhebliche Herausforderung dar. Selbst erfahrene Neurologen urteilen, dass die Diagnose eines APS durch die Untersuchung am Patientenbett allein nicht zu stellen ist[9].

Eine Ursache für die persistierende Unsicherheit bei der Diagnosestellung eines APS liegt in der Exklusivität des Syndroms selbst. Voraussetzung für die Diagnose des APS ist ein vollständiger Verlust von Bewusstsein. Patienten mit nur marginalen kognitiven Fähigkeiten sind von diesem Syndrom auszuschließen. Ein „inkomplettes Apallisches Syndrom“ oder ein „not full stage apallic syndrome“[3] existiert nach den MSTF-Kriterien[10,11] nicht.

Darüber hinaus bereitet die Umsetzung der MSTF-Kriterien in die klinische Routine erhebliche Schwierigkeiten. Während einzelne Kriterien der MSTF in der klinischen Routine recht einfach auf Patienten angewendet werden können (Beurteilung von Hirnstammreflexen, Nachweis einer Inkontinenz), ist die Beurteilung anderer Kriterien nur anhand von Verlaufsuntersuchungen möglich (Schlaf-Wach-Rhythmus). Einzelne Kriterien sind aufgrund ihrer Komplexität nur näherungsweise einzuschätzen. Zum Beispiel ist das Erkennen von sich Selbst und der Umwelt oder die Trennung zwischen willkürlichen und reflektorischen Verhaltensänderungen derzeit methodisch nicht zu erfassen. Der Anwendung der MSTF-Kriterien im klinischen Alltag sind somit Grenzen gesetzt.

Das Fragestellung der vorliegenden Arbeit ist, inwieweit etablierte neurologische Untersuchungstechniken die Anwendung der MSTF-Kriterien vereinfachen und so zur Diagnose des APS beitragen. Zur Beantwortung dieser Frage erfolgt zunächst eine prospektive und systematische Analyse klinischer und apparativer Untersuchungsergebnisse von Patienten im Apallischen Syndrom. Das Ziel der Arbeit besteht in der Identifikation klinischer Zeichen und apparativer Befunde, deren Nachweis die Verdachtsdiagnose APS unterstützt oder ausschließt. Diese Schlüsselsymptome helfen im individuellen Fall bei de Beurteilung, inwieweit die erhobenen klinischen und apparativen Befunde die Diagnose eines APS bestätigen oder ob atypische Befunde das Vorliegen eines APS ausschließen. Die Arbeit ist nicht dazu angelegt, die Spezifität und Sensitivität einzelner Untersuchungstechniken für die Diagnose APS zu bestimmen.