3 Ergebnisse

3.1 Häufigkeitsverteilung der CYP2D6–Polymorphismen

↓39

334 Patienten haben wir für die wichtigen defekten CYP2D6-Allele *3, *4, *6, *5 und die Duplikation untersucht, was nach Sachse et al., 1997 ausreicht, um Langsam-Metabolisierer (PMs) mit einer Wahrscheinlichkeit von 97% zu entdecken. Zusätzlich wurden 200 Patienten für die CYP2D6-Allele *8, *9, *10, *17, *2 und *41 untersucht.

3.1.1 Häufigkeit der CYP2D6-Genotypen

Die Gruppe der CYP2D6-Langsam-Metabolisierer (PM-Gruppe) mit 0 aktiven CYP2D6-Allelen ergab folgende Verteilung: 10 von 200 (5%) genotypisierten Patienten besaßen kein aktives CYP2D6-Allel. Unter 334 untersuchten Patienten erhöhte sich die Frequenz auf 9%. Dies entspricht der Genotypverteilung in der gesunden kaukasischen Bevölkerung. Insgesamt wurde in der PM-Gruppe das *4-Allel am häufigsten detektiert.

↓40

Extensive-Metabolizer mit 2 aktiven Allelenwurden in beiden Gruppen etwa gleich häufig detektiert (52% unter 200 Patienten, 54% unter 334 Patienten). Der *1/*2-Genotyp wurde mit einer Frequenz von 14,5% am häufigsten nachgewiesen, gefolgt vom *1/*1-Genotyp (10%) und vom *1/*41-Genotyp (7,5%).

Unter den Intermediate-Metabolizern (IMs) mit einem aktiven Allel stellte der *1/*4-Genotyp mit 16,5% den Hauptanteil, *2/*4 (9,5%) und *41/*4 (7%) folgten an zweiter und dritter Stelle. Der Anteil der IMs von 39% und 37% in den beiden Gruppen entsprach der Normalverteilung in der gesunden kaukasischen Population.

Bei den ultraschnellen Metabolisierern (UM-Genotyp) konnte eine homozygote Duplikation mit entsprechend vier aktiven Allelen (*1x2/*9x2) nur in einem Fall unter 200 genotypisierten Patienten nachgewiesen werden. Die übrigen neun Duplikationen waren heterozygote Kombinationen mit dem *2-, *1- oder dem *41-Allel. Der höhere Prozentsatz des UM-Metabolisierungstyps von 5% im Vergleich zu 2,63% in der kaukasischen Bevölkerung in der Arbeit von Sachse et al., 1997, erreichte statististische Signifikanz laut Chi -Quadrat-Test (p=0,0362). Die Duplikationsfrequenz von 3% unter 334 genotypisierten Patienten dagegen entspricht wieder der Normalverteilung. Eine Differenzierung der duplizierten Allele (*2, *4, *41) wurde in dieser Arbeit nicht vorgenommen. In nicht eindeutigen Fällen gingen wir von der Duplikation des *2-Allels aus, da dieses am häufigsten mit einer Vervielfältigung einhergeht.

↓41

Der Vergleich und die Signifikanztestung mittels Chi-Quadrat-Test erfolgte anhand der Daten von Sachse et al., 1997. Die detaillierten Ergebnisse sind in der Tabelle 34 dargestellt.

Tabelle 34: Häufigkeit der CYP2D6-Genotypen, die unter 200 und unter 334 depressiven Patienten detektiert wurden

Gesamtzahl der gefundenen Genotypen n = 35; die fett markierten Genotypen sind mit der angewandten Duplikationsmethode nicht eindeutig bestimmbar; * zur Berechnung des Chi-Quadrat-Tests wurde die in dieser Arbeit beobachtete Frequenz der CYP2D6-Genotypen mit der in der kaukasischen Normalbevölkerung verglichen. Die absoluten Werte zur Berechnung der erwarteten Häufigkeit sind den Daten von Sachse et al., 1997, entnommen.

Die Einführung einer Feinaktivität mit einem Score von 0,5 für die CYP2D6-Allele mit verminderter Aktivität (*9, *10, *17 und *41) berücksichtigt die verminderter Metabolisierungsaktivität der CYP2D6-Genotypen, die diese Allele besitzen. Dadurch soll eine präzisere Vorhersage der Metabolisierungskapazität der einzelnen Genotypen ermöglicht werden, die bisher in der klassischen Einteilung von PMs, IMs, EMs und UMs vor allem bei den schnellen und den intermediären Metabolisierern z.T. großen Überschneidungen unterlag. Die Feinaktivität der Genotypen wurde dabei wie folgt definiert:

↓42

0: Kombinationen der Allele *4,*5,*6; 0,5: Allele mit verminderter Aktivität (*9,*10,*41) in Kombination mit Null-Allelen; 1: Kombinationen aus einem aktiven Allel (*1,*2) und einem Null-Allel oder Kombinationen aus zwei Allelen mit verminderter Aktivität; 1,5: Kombination aus einem aktiven Allel und einem mit verminderter Aktivität oder in Kombination mit der Duplikation eines Allels mit verminderter Aktivität; 2: Genotyp mit zwei aktiven Allelen oder mit Duplikation eines aktiven Alles in Kombination mit einem Null-Allel oder ein aktives Allel und die Duplikation eines Allels mit verminderter Aktivität; 3: Genotyp mit Duplikation eines aktiven Allels in Kombination mit einem aktiven Allel. Die sich daraus ergebene Verteilung der Genotypen ist in der folgenden Tabelle ersichtlich.

Tabelle 35: Häufigkeit der CYP2D6-Genotypen unter Berücksichtigung der CYP2D6-Feinaktivität unter 200 untersuchten depressiven Patienten

Einführung der CYP2D6-Feinaktivität nach der Methode von Kirchheiner et al., 2004 und Steimer et al., 2004

3.1.2 Häufigkeitsverteilung der gefundenen SNPs (Single Nucleotide Polymo r phisms) und anderer Genvarianten

Die Häufigkeiten der detektierten CYP2D6-Mutationen mit Bestimmung der defekten CYP2D6-Allelen (*3, *4, *5, *6), der Duplikation, der seltenen CYP2D6-Varianten (*8, *9, *10, *17) sowie des *2-Allels und dessen Promotorvariante, das *41-Allel, sind in Tabelle 36 dargestellt. Unter den Punktmutationen wurde die Variante G>4268C (Allele *2, *41, *4, *8, *10 und *17) mit 84% am häufigsten nachgewiesen. Die Variante C>2938T (Allele *2, *41, *8 und *17) folgte mit 57,5%. Die Mutation C>188T (Allel *4 und *10) erreichte 44%, G>1934A (Allel*4) 40,5% und C>-1496G (Allel *2) 37,5%. Eine CYP2D6-Duplikation konnte in 13 Fällen (6,5%) detektiert werden. Die übrigen Mutationen C>1111T (Allel *8) und G>1846T (Allel *17) wurden nicht nachgewiesen.

↓43

Tabelle 36: Häufigkeit der detektierten CYP2D6-Mutationen unter 200 depressiven Patienten

nt* Nukleosidposition entsprechend der Sequenz von Kimura et al., 1989, nt**Nukleosidposition entsprechend der Sequenz von http://www.imm.ki.se/CYPallels/cyp2D6.htm, *41 gibt die aktuelle Bezeichnung für die *2-Promotorvariante an, x markiert die primär bei der Bestimmung der entsprechenden CYP2D6-Allele detektierte Mutation nach den Methoden von Sachse et al., 1997.

3.1.3 Häufigkeitsverteilung der detektierten CYP2D6-Allele

36,5% der untersuchten 200 Patienten besaßen das CYP2D6-Wildtyp-Allel *1. An zweiter Stelle folgte das CYP2D6*2-Allel mit 23%. Das *2-Allel ist mit etwa der gleichen Aktivität assoziiert wie das *1-Wildtyp-Allel (Raimundo et al., 2000). Das *41-Allel besitzt eine geringere Aktivität und wurde in 14% der Fälle detektiert. CYP2D6-Allele mit fehlender Aktivität wurden insgesamt in 99 Fällen detektiert (25%). In dieser Gruppe stellte das CYP2D6*4-Allel mit 22% den größten Anteil. Das CYP2D6*3-Allel wurde nur in drei Fällen detektiert (0,75%). Die Duplikation wurde in 14 Fällen (3,5%) nachgewiesen. In der Gruppe der CYP2D6-Allele mit herabgesetzter Aktivität, wurde das Allel *9 in 10 (2,5%) und das Allel *10 in 9 (2,25%) Fällen detektiert.

Tabelle 37: Häufigkeit der CYP2D6-Allele unter 200 untersuchten depressiven Patienten

n = 426 ergibt sich aus der Summe der detektierten CYP2D6-Allele in einer Gruppe von 200 depressiven Patienten

3.2 Häufigkeit der CYP2C19-Genotypen

↓44

Die Unterscheidung in CYP2C19-EM-, -IM- und -PM-Metabolisierungstypen erfolgte nach der Einteilung von Brockmöller et al., 2000. Bei 7 (2%) von 334 Patienten konnte der Poor-Me tabolizer-Status nachgewiesen werden. Sie besitzen kein aktives Allel. Zu den Extensive-Metabolizern mit zwei aktiven Allelen und dem *1/*1-Genotyp (Wildtyp) zählten 238 (71%) von 334 Patienten. Zu der Gruppe der Inter mediate-Metabolizers mit einem aktiven CYP2C19-Allel gehörten 89 (27%) genotypisierte Personen. Bei der Berechnung der Allelhäufigkeit ergab sich eine Verteilung von 0,85 für das *1-Allel und 0,15 für das *2-Allel.

Die Frequenz der CYP2C19-Genotypen unterschied sich damit nicht von der in der kaukasischen Bevölkerung. Der Vergleich erfolgte anhand der Daten der Populationsstudien von Ferguson et al., 1997, Xie et al., 1999, und Bertilsson, 1995, werden. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt.

Tabelle 38: Häufigkeit der CYP2C19-Genotypen unter 334 depressiven Patienten

* Referenz nach Xie et al., 1999

3.3 Häufigkeit der CYP2C9-Genotypen und CYP2C9-Allele

↓45

CYP2C9*2- und *3-Varianten sind nicht funktionslos, sondern besitzen lediglich eine verminderte Aktivität. Dabei wird bei diesem Enzym die genetisch geschätzte Aktivität nicht wie bei CYP2D6 und CYP2C19 in Poor- (PMs), Intermediate- (IMs), Extensive- (EMs) und Ultrarapid-Metabolizer angegeben. Der *1/*1-Genotyp entspricht dem Wildtyp mit normaler Enzymaktivität und wurde in 223 von 334 Fällen (67%) detektiert. Die einzelnen Ergebnisse sind der Tabelle 39 zu entnehmen. Die Häufigkeit der hetero- und homozygoten CYP2C9-Genotypen wich nicht signifikant von der berechneten Frequenz nach dem Hardy-Weinberg-Gesetz (a²+2ab+b²=1) ab. Der Chi-Quadrat-Test war weder für die homozygoten CYP2C9-Genotypen (*2/*2 und *3/*3) noch für die heterozygoten Genotypen (*1/*2, *1/*3, und*2/*3) signifikant.

Tabelle 39: Häufigkeit der CYP2C9-Genotypen unter 334 depressiven Patienten

Zur Berechnung des Chi-Quadrat-Tests wurde die in dieser Arbeit beobachtete Frequenz der CYP2C9-Genotypen mit der der kaukasischen Normalbevölkerung verglichen. Die absoluten Werte zur Berechnung der erwarteten Häufigkeit sind dem Artikel von Lee et al., 2002, entnommen

Bei Auwertung der CYP2C9-Allelfrequenz (Tab. 40) kam das CYP2C9*1-Allel mit einer Frequenz von 83% am häufigsten vor. Das *2-Allel folgte mit 11% und das *3-Allel mit 7%. Weder bei der Häufigkeitsverteilung der CYP2C9-Genotypen noch bei der Frequenz der Allele waren statistisch signifikante Unterschiede, verglichen mit der kaukasischen Normalbevölkerung, erkennbar (nach Lee et al., 2002).

↓46

Tabelle 40: Häufigkeit der CYP2C9-Allele unter 334 depressiven Patienten

n berechnet sich aus der Gesamtzahl der detektierten CYP2C9-Allele; * zur Berechnung des Chi Quadrat-Tests wurde die in dieser Arbeit beobachtete Allelhäufigkeit mit der der kaukasischen Normalbevölkerung verglichen anhand der Werte von Lee et al., 2002

3.4 Art der diagnostizierten Depression ; Korrelation zwischen der initialen Schwere der Depression (CGI, GAS und Hamilton-Score) und der Anzahl der aktiven Allele und dem Geschlecht

Der folgende Abschnitt untersucht den Zusammenhang zwischen der Anzahl der aktiven CYP2D6- und CYP2C19-Allele und der Schwere der Depression vor Therapiebeginn. Der Schweregrad der Depression und die krankheitsbedingte Beeinträchtigung des Patienten wurden mittels der Clinical Global Impression, der Global Assessment Scale und der Hami lton Depression Rating Scale dokumentiert. Aufgrund der Tatsache, dass das Cytochrom-P450-CYP2C9-Enzym in weit geringerem Ausmaß an der Verstoffwechslung von Antidepressiva beteiligt ist als die beiden genannten Cytochrom-Enzyme (CYP2D6 und CYP2C19), wurde auf eine spezifische Auswertung von CYP2C9 verzichtet.

3.4.1 Art und Häufigkeit der ICD-Diagnosen unter 233 depressiven Patienten

Von den insgesamt 334 Patienten, bei denen wir die wichtigen defekten CYP2D6-Allele *3, *4, *6, *5, die CYP2D6-Duplikation, den CYP2C19- und den CYP2C9-Genotyp bestimmt haben, wurden 200 Patienten zusätzlich für die CYP2D6-Allele *8, *9, *10, *17, *2 und *41 untersucht. Klinische Fragebögen mit Angaben zur Anamnese, Diagnose, Therapieverlauf und Nebenwirkungsprofil wurden von 233 Patienten ausgewertet. Die klinischen Daten zu den Genotypisierungsuntersuchungen von 101 Patienten, die in der Gemeindepsychiatrischen Klinik Wilmersdorf (ö.B. Eschenallee) stationär aufgrund einer depressiven Erkrankung behandelt wurden, standen zum Zeitpunkt dieser Auswertung noch nicht zur Verfügung.

↓47

In der Tabelle 41 sind die Häufigkeiten der ICD-10-Diagnosen unter 233 hospitalisierten depressiven Patienten dargestellt. Mit 23% wurde am häufigsten die Diagnose einer schweren depressiven Episode ohne psychotische Symptomatik (F32.3) gestellt. An zweiter Stelle folgte die Anpassungsstörung (F43.2) mit 18%. Sie ging in jedem der diagnostizierten Fälle mit einer depressiven Störung einher. Eine depressive Episode (F32) ohne weitere Spezifizierung wurde in 14% der Fälle beobachtet; auch 14% der Patienten erfüllten die Kriterien einer rezidivierenden depressiven Störung mit gegenwärtig schwerer depressiver Episode ohne psychotische Symptomatik. Bei 12% wurde eine mittelgradig depressive Episode diagnostiziert. Die Frequenz der verbleibenden Diagnosen lag unter 4% und ist aus der folgenden Tabelle ersichtlich.

Tabelle 41: Art und Häufigkeit der diagnostizierten Depression unter 233 hospitalisierten Patienten anhand des ICD-Diagnose-Schlüssels

Die häufig festgestellten ICD-10-Diagnosen sind fett markiert

3.4.2 Korrelation zwischen der initialen Schwere der Depression und der Anzahl der aktiven CYP2D6-Allele

Die Mittelwerte in der Global Assessment Scale (GAS) unter 233 Patienten in Abhängigkeit von der Anzahl der aktiven CYP2D6-Allele unterschieden sich, bei Betrachtung der Standardabweichungen, nicht signifikant voneinander. Die Werte lagen im Bereich zwischen 31-40 bei einer Skalierung von 0-100 (in 10er Stufen). Das bedeutet eine Beeinträchtigung in der Realitätskontrolle oder der Kommunikation oder eine starke Beeinträchtigung in mehreren Bereichen, wie z.B. in der Arbeit, der Schule oder in familiären Beziehungen. Auch eine Korrelation zwischen der Summe der Items in der Hamilton Depression Rating Scale (HDRS1) und der Anzahl der aktiven CYP2D6-Allele war nicht zu erkennen. Der HDRS-Mittelwert in der Gesamtgruppe war 35, was nach der Einteilung von Rabkin und Klein, 1987 ein schweres depressives Syndrom anzeigt. Bei der Auswertung der Clinical Global Impression zum ersten Untersuchungszeitpunkt (CGI1), wurde nur der Schweregrad der Krankheit eingeschätzt auf einer Skalierung von 0-7. Die Gesamtbeurteilung der Zustandsänderung (Zeit seit Beginn der Behandlung) sowie die therapeutische Wirksamkeit (gewünschte und unerwünschte Wirkungen) konnten zu diesem Zeitpunkt noch nicht beurteilt werden und wurden entsprechend auf einer Skala von 0-7 bzw. von 0-4 mit 0 bewertet. Die Auswertung der CGI1 ergab einen Mittelwert von 5, der dem Schweregrad der Krankheit „Patient ist deutlich krank“ entspricht.

↓48

Tabelle 42: Korrelation zwischen initialer Schwere der Depression (HDRS1, GAS1 und CGI1) und Anzahl der aktiven CYP2D6-Allele

GAS1: Global Assessment Scale am Tag 3; SUM-HDRS1: Summe der Items aus der Hamilton Depres sion Rating Scale am Tag 3; CGI1: Clinical Global Impression am Tag 3

3.4.3 Korrelation zwischen der initialen Schwere der Depression und dem CYP2C19-Genotyp

Ebenso erfolgte die Beurteilung der initialen Schwere der Depression in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp. Die Mittelwerte in der Global Assessment Scale unterschieden sich zwischen CYP2C19-*1/*1, -*1/*2 und -*2/*2 nicht signifikant voneinander. Auch die Auswertung der Hamilton Depression Rating Scale und der Clinical Global Im pres sion ließ keine Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp erkennen. Tendenziell zeigten die Patienten in Tab. 43 vergleichbare Mittelwerte wie die CYP2D6-Patientengruppe in der Tabelle 42.

Tabelle 43: Korrelation zwischen intialer Schwere der Depression (HDRS1, GAS1 und CGI1) und CYP2C19-Genotyp

GAS1: Global Assessment Scale (Tag 3); SUMHDRS1: Summe der Items aus der Hamilton De pres sion Rating Scale am Tag 3; CGI1: Summe der Items aus der Clinical Global Impression am Tag 3

3.4.4 Korrelation zwischen der initialen Schwere der Depression und dem Geschlecht

↓49

Von 233 an Depression erkrankten Patienten gehörten 145 dem weiblichen und 88 dem männlichen Geschlecht an. Die Dokumentation und Auswertung des Schweregrades der Erkrankung vor Beginn der Therapie ergab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Geschlechtern. Die entsprechenden Werte sind der Tabelle 44 zu entnehmen. Vergleicht man die Mittelwerte der einzelnen Messinstrumente (GAS, HDRS und CGI) mit den Werten der Tabelle 42 und 43 (Schwere der Depression versus Genotyp), lässt sich eine tendenzielle Übereinstimmung zwischen allen drei Gruppen feststellen.

Tabelle 44: Korrelation zwischen initialer Schwere der Depression (HDRS1, GAS1 und CGI1) und Geschlecht

GAS: Global Assessment Scale (Tag 3); SUMHDRS1: Summe der Items aus der Hamilton Depression Rating Scale am Tag 3; CGI1: Summe der Items aus der Clinical Global Impression am Tag 3

3.5 Anzahl der verordneten Antidepressiva mit Unterscheidung zwischen CYPD6- und CYPC19-Substrate;
Korrelation zwischen der Anzahl der aktiven CYP2D6-Allele bzw. dem CYP2C19-Genotyp und der Therapieresponse

3.5.1 Über CYP2D6 und CYP2C19 verstoffwechselte Antidepressiva

Die folgende Tabelle gibt die Anzahl der verordneten Antidepressiva nach ihrem vorrangigen Abbau über das CYP2D6- bzw. CYP2C19-Enzym wieder. Von 310 Verordnungen wurde am häufigsten (in 95 Fällen) das Antidepressivum Mirtazapin gewählt. An zweiter und dritter Stelle folgten Venlafaxin (42mal) und Citalopram (41mal). Dabei werden Mirtazapin und Venlafaxin vorrangig über CYP2D6 und der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Citalopram über CYP2C19 abgebaut. Von der Anzahl der Verordnungen etwa gleich häufig wurden die zu den klassischen trizyklischen Antidepressiva gehörigen Medikamente Doxepin (22mal), Paroxetin (21mal) und Amitriptylin (21mal) verschrieben. Amitriptylin und Doxepin wird sowohl über CYP2D6 als auch über CYP2C19 verstoffwechselt, Paroxetin nur über CYP2D6. Der reine Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Reboxetin ist nicht abhängig von der Metabolisierungskapazität der Cytochrom-P450-Enzyme. Er wurde in 18 Fällen verschrieben. Die verbleibenden Wirkstoffe wurden zwischen 2 und 12mal weniger häufig gewählt (Tab.45). Mit Mirtazapin, Venlafaxin und Citalopram als häufig gewählter Wirkstoff war eine Tendenz zur Verschreibung der neueren Antidepressiva erkennbar. Insgesamt wurden in 93,5% der Fälle Antidepressiva verordnet, die über die polymorphen Enzyme CYP2D6 und/oder CYP2C19 verstoffwechselt werden.

↓50

Tabelle 45: Anzahl der Antidepressiva-Verordnungen mit Unterscheidung zwischen CYP2D6- und CYP2C19-Substraten

* INN: Medikamenten-Wirkstoff; 1: wird von dem entsprechenden Enzym metabolisiert;0: wird nicht von dem entsprechenden Enzym metabolisiert

3.5.2 Therapieresponse in Abhängigkeit von der Anzahl der aktiven CYPD6-Allele

Für die Auswertung der therapeutischen Effektivität in Abhängigkeit von der Anzahl der aktiven CYP2D6-Allele standen die klinischen Daten von 118 Patienten, die sich länger als 3 Wochen in stationärer Behandlung befanden, zur Verfügung. Alle mit Antidepressiva behandelten Personen der vier CYP2D6-Gruppen mit 0, 1, 2 und mehr aktiven Allelen erhielten Substrate, die über CYP2D6 abgebaut werden. Die Summe der Items in der HDRS am Tag 21, d.h. drei Wochen nach Therapiebeginn, zeigte einen deutlichen Abfall mit einem Mittelwert von 9-12 Punkten im Vergleich zu 26-33 Punkten in der HDRS1 zu Beginn der Studie. Gemessen als prozentualer Wert ergab sich ein Abfall um 40-63% (Tab. 46). Obwohl sich eine größere Differenz zwischen den Mittelwerten der HDRS1 und der HDRS2 (DIFFH2-1) in der Gruppe der Poor-Metabolizer im Vergleich zu der der Ultrarapid-Metabolizer zeigte, waren die Ausgangs- und Endwerte im Mittel in der PM-Gruppe (HDRS1 und HDRS2) insgesamt höher.In Anbetracht der großen Überschneidungen in den Standardabweichungen erreichten die Unterschiede zwischen den CYP2D6-Gruppen keine statistische Signifikanz. Schematisch ist der prozentuale Abfall der HDRS am Tag 21 im Vergleich zur HDRS am Tag 3 als Boxplot (Abb. 20) dargestellt.

Tabelle 46: Therapieresponse in Abhängigkeit von der Anzahl der aktiven CYP2D6-Allele

Therapieresponse gemessen als Differenz der Summenscores der HDRS2 (Tag 21) zur HDRS1 (Tag 3), berechnet als prozentualer Abfall (PERCENTH); SUMHDRS1 und SUMHDRS2: Summe der Items in der HDRS am Tag 3 und am Tag 21; die Auswertung erfolgte nur für die Patienten, die CYP2D6-Substrate erhielten

↓51

Abbildung 20: Prozentualer Abfall HDRS Tag 21 versus HDRS Tag 3 in
Abhängigkeit von der Anzahl der aktiven CYP2D6-Allelen

3.5.3 Therapieresponse in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp

Aufgrund der zu geringen Fallzahl konnte die Auswertung nur für den CYP2C19*1/*1- und *1/*2-Genotyp erfolgen. Sie wurde für insgesamt 59 Patienten, die CYP2C19-Substrate erhielten, durchgeführt. Die Summe der Items in der HDRS am Tag 21, d.h. drei Wochen nach Therapiebeginn, zeigte eine Besserung bezüglich der Schwere der Depression. Der Mittelwert lag bei 14-18 Punkten im Vergleich zu 18-30 Punkten in der HDRS1 zu Beginn der Studie. Die Differenz zwischen beiden Summenscores der HDRS betrug 12 und 13 Punkte. Berechnet als prozentualer Abfall ergab sich im Mittel ein Wert von 39% und 45%. Die Anwendung des des T-Tests für die Mittelwertigkeit auf die Ergebnisse des PERCENTH zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden CYP2C19-Genotypgruppen *1/*1 und *1/*2. Dargestellt als Boxplot ist der prozentuale Abfall (HDRS2 am Tag 21 versus HDRS1 am Tag 3 in der Abbildung 21.

Tabelle 47: Therapieresponse unter Antidepressiva-Gabe in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp

PERCENTH: Prozentualer Abfall der Werte in der Hamilton Depression Rating Scale vom Tag 3 zu Tag 21; DIFFH1-2: Differenz der Werte in der HDRS zwischen Tag 3 und Tag 21; SUMHDRS1 und SUMHDRS2: Summe der Items in der HDRS am Tag 3 und am Tag 21; die Auswertung erfolgte nur für Patienten, die CYP2C19-Substrate erhielten

↓52

Abbildung 21: Prozentualer Abfall HDRS Tag 21 versus
HDRS Tag 3 in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp

3.6 Nebenwirkungen in Abhängigkeit von der Anzahl der aktiven CYP2D6-Allele

Die Erfassung der Nebenwirkungsrate in Abhängigkeit vom CYP2D6-Genotyp unter der medikamentösen Antidepressiva-Therapie erfolgte zwischen dem 20.-22. Tag nach Therapiebeginn mit Hilfe der UKU Side Effect Rating Scale (Acta Psychiatrica Scandinavia, 1987). Zur Auswertung stand die ärztliche Dokumentation der aufgetretenen unerwünschten Arzneimittelwirkung (UAWs) zur Verfügung. Da die Nebenwirkungen ihrer Anzahl nach aufgrund ihrer unterschiedlichen Schwere und Beeinträchtigung des Patienten nicht summiert werden konnten, sind die häufigsten und die seltenen schwerwiegenden Nebenwirkungen in der Tabelle 48 dargestellt. Angaben über die einzelnen Nebenwirkungen standen von 147 Patienten zur Verfügung. Dabei wurde Mundtrockenheit bei 45 Patienten dokumentiert. Zwischen 22 und 25 Personen litten unter Müdigkeit, Schwitzen und innerer Unruhe. Bei 17 Patienten wurde ein Tremor beobachtet. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen, die in 1-3 Fällen dokumentiert wurden, gehörten Harnverhalt, Akathisie und die Entwicklung psychotischer Symptome. Zwei Patienten begingen nach Therapiebeginn Suizid. Andere UAWs, die nicht zu den schwerwiegenden Begleiterscheinungen zählen, traten bei unter 5 von 147 Patienten auf und sind in der Tabelle nicht einzeln aufgeführt. Die Verteilung der aktiven CYP2D6-Allele im Zusammenhang mit der Nebenwirkungsrate unterschied sich nicht sichtbar von dem prozentualen Vorkommen in der gesamten Studienpopulation (Kap. 3.1.1). Eine Abhängigkeit der Nebenwirkungsrate von der Anzahl der aktiven CYP2D6-Allele ist daher nicht zu erkennen.

Tabelle 48: Nebenwirkungen in Abhängigkeit von der Anzahl der aktiven CYP2D6-Allele

Auswertung der häufigen UAWs in Abhängigkeit von der Anzahl der aktiven CYP2D6-Allele; *die schwerwiegenden UAWs wurden aufgrund ihres seltenen Auftretens bezüglich der CYP2D6-Allele nicht ausgewertet;* (n=1): Der Genotyp wurde nicht bestimmt; die Prozentzahlen errechnen sich: n mit UAWs und Anzahl der 0, 1, 2 oder 3 Allele / n Gesamtanzahl der 0, 1, 2 oder 3 Allele

3.7 Langzeitresponse (Hamilton, CGI und GAS) in Abhängigkeit der aktiven CYP2D6-Allele und des CYP2C19-Genotyps

3.7.1 Korrelation zwischen Langzeitresponse (CGI und GAS) und Anzahl der aktiven CYP2D6-Allele

↓53

Für die Auswertung der Langzeitresponse standen 34 klinische Patientendaten zur Verfügung. Die Hamilton Depression Rating Scale und die Global Assessment Scale wurden erneut ambulant in der Katamnesuntersuchung 3 Monate, die Clinical Global Impression noch während des stationären Aufenthaltes 3 Wochen nach Therapiebeginn durchgeführt.

Die Ergebnisse in der der Tabelle 49 zeigen, dass die Gruppe mit drei aktiven Allelen im Vergleich zu den anderen (PM: 44,5, IM: 55, EM: 55) drei Monate nach Therapiebeginn die höchsten Medianwerte (UM: 65) in der Global Assessment Scale aufwies. Das entsprach der größten Differenz (UM: 34) zwischen den Werten der GAS1 und der GAS ambulant, berechnet als DIFGAS. Bei einer Skalierung von 0-100, abgestuft in 10er-Schritten, stellte der Unterschied von 34 Punkten in der Gruppe der Ultrarapid-Metabolizers eine Steigerung von 3-4 Stufen dar. Das bedeutet eine deutliche Besserung des Funktionsniveaus im Vergleich zum Therapiebeginn. Die Werte der PMs, IMs und EMs lagen mit 12,5-14,5 Punkten in der DIFGAS nahe beieinander. Zur Veranschaulichung sind die ambulanten GAS-Werte abhängig von der Anzahl der aktiven CYP2D6-Allele im folgenden Boxplot (Abb. 22) dargestellt. Die Anwendung des Jonck heere-Terpstra-Tests ergab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen CYP2D6-Gruppen. Die Summenwerte der CGI2, gemessen am Tag 21, lagen mit 10-11,5 Punkten nahe beieinander. Es ließen sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen CYP2D6-Metabolisierungsgruppen feststellen.

Tabelle 49: Auswertung der GAS und der CGI unter dem Gesichtspunkt der Langzeitresponse in Abhängigkeit von der Anzahl der aktiven CYP2D6-Allele

GAS-AmbuPsy-Punkte: Ergebnis der ambulant (3 Monate nach Therapiebeginn) durchgeführten Glo bal Assessment Scale; SUMCGI2: Summenscore der am Tag 21 durchgeführten Clinical Global Im pres sion; DIFGAS: Differenz der GAS-Werte (Tag 3 versus 3 Monate)

↓54

Abbildung 22: Ambulante (3 Monate nach Medikations-/Studienbeginn)
GAS-Werte in Abhängigkeit von der Anzahl der aktivenCYP2D6-Allele

3.7.2 Korrelation zwischen Langzeitresponse (HDRS) und Anzahl der aktiven CYP2D6-Allele

Zur Beurteilung der Langzeitresponse mit Hilfe der Hamilton Depression Rating Scale standen 54 Erhebungsbögen zur Verfügung. Als Messinstrument der Therapieresponse diente der prozentuale Abfall der Werte in der HDRS drei Monate nach Therapiebeginn, berechnet als 1 - HDRS Tag 21/HDRS Tag 3 = PERCENTH. Dieser lag im Vergleich zu den beiden zuvor ermittelten Summenscores (HDRS1 und 2) für die Gruppe der UMs im Median deutlich niedriger (7,4%) als in den anderen Gruppen, die Werte zwischen 45%-64% aufwiesen (Tab. 50). Die Trend-Testung für CYP2D6 (Jonck heere-Terpstra-Test) ergab einen p-Wert von 0,04 für die Testung PM > IM > EM > UM. Das entspricht einem schwach signifikanten Trend für eine schlechtere Langzeitresponse in der Gruppe der Ultrarapid-Metabolizer im Vergleich zu den anderen CYP2D6-Gruppen. Das Ergebnis ist als Boxplot in Abb. 23 dargestellt.

Die Differenzierung in Therapie-Responder- und Non-Responder in Abhängigkeit vom CYP2D6-Metabolisierungstyp bestätigte diesen Trend. Dabei erreichten 75% der PMs einen >50%igen Abfall der HDRS-Werte in der Katamneseauswertung während es in der UM-Gruppe nur 40% waren.

↓55

Tabelle 50: Prozentuale Veränderung der ambulanten im Vergleich zu den vorhergehenden HDRS-Werten (HDRS1 und HDRS2)

PERCENTH: 1 minus HDRS Tag 21/ HDRS Tag 3; Responder haben einen >50%igen Abfall der HDRS-Werte in der Katamneseuntersuchung, Non-Responder einen Abfall <50%

Abbildung 23: Prozentualer Abfall HDRS ambulant 3 Monate
versus 3 Tage nach Medikations-/Studienbeginn in Abhängigkeit
von der Anzahl der aktiven CYP2D6-Allele

3.7.3 Korrelation zwischen Langzeitresponse (GAS und HDRS) und CYP2C19-Genotyp

↓56

Die Auswertung von 34 Katamnesebögen für die Global Assessment Scale (GAS ambulant und DIFGAS) ergaben bei Betrachtung der Median-, Minimal- und Maximalwerte keine signifikanten Unterschiede zwischen dem CYP2C19-Genotyp *1/*1 und *1/*2. In der ambulant durchgeführten GAS unterschieden sich die Werte der beiden Gruppen mit 60 und 52 kaum voneinander. Beide lagen im Bereich von 60-51 (Skalierung von 0-100 in 10er Stufen), was einer generellen Besserung des Gesamtzustandes von drei Stufen im Vergleich zum Therapiebeginn mit nur noch mäßig ausgeprägten Symptomen entspricht. Auch der prozentuale Abfall der HDRS-Werte (PERCENTH) drei Monate nach Therapiebeginn in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp ergab unter 34 Patienten keine sichtbaren Unterschiede. Insgesamt waren die Fallzahlen zu gering, um statistische Berechnungen für die gemessenen Parameter durchzuführen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 51 dargestellt.

Tabelle 51: Auswertung der GAS und der HDRS unter dem Gesichtspunkt der Langzeitresponse in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp

GAS-AmbuPsy-Punkte: Ergebnis der ambulant (3 Monate nach Therapiebeginn) durchgeführten Global Assessment Scale; DIFGAS: Differenz der GAS-Werte (Tag 3 versus 3 Monate); PERCENTH: 1 minus HDRS Tag 21/HDRS Tag 3; es gibt keine gültigen Fälle für GAS-AmbuPsy-Points, DIFGAS und für PERCENTH; die Statistiken können nicht berechnet werden

3.8 Auswertung der Katamnese; Unerwünschte Nebenwirkungen und Häufigkeit der Rehospitalisation in Abhängigkeit der CYP2D6-Allel-Aktivität

Für die Katamneseauswertung in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp gab es keine ausreichenden Daten. Aufgrund des geringen Rücklaufs der Erhebungbögen konnten die Ergebnisse nur für die CYP2D6-Gruppe, die zahlenmäßig den größeren Anteil darstellte, ausgewertet werden. Dabei lagen von 167 Patienten 55 Katamnesen vor. Sie beinhalteten Fragen nach einer erneuten stationären Behandlung (Rehospitalisierung) innerhalb der letzen drei Monate und nach der Dauer der Krankschreibung bzw. Wiedererlangung der Arbeitsfähigkeit. Zudem wurden Angaben dokumentiert zu schweren Arzneimittelnebenwirkungen (JA/Nein) und wenn ja, nach der Art dieser seit der Entlassung aus der Klinik gefragt. Ebenso wurde die aktuelle Medikation dokumentiert.

3.8.1 Rehospitalisation in Abhängigkeit von der Anzahl der aktiven CYP2D6-Allele

↓57

Die Auswertung der Rehospitalisierungsrate (Tab. 52) ergab, dass von 55 Patienten nur insgesamt 8 erneut stationär behandelt werden mussten. Die Rehospitalisierungsrate lag dabei in jeder CYP2D6-Gruppe etwa zwischen 10-25%. Aus den Ergebnissen ließ sich kein Zusammenhang zwischen der Anzahl der CYP2D6-Allele und der Rehospitalisierungsquote erkennen.

Tabelle 52: Rehospitalisation in Abhängigkeit von der Anzahl der aktiven CYP2D6-Allele

Erhebung der Daten drei Monate nach stationärer Entlassung; Nein: keine erneute stationäre Einweisung; Ja: erneute stationäre Einweisung

3.8.2 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen in Abhängigkeit von der Anzahl der aktiven CYP2D6-Allele; Medikamentenwechsel

Im Gegensatz zur Erfassung der UAWs mittels Fremd- und Selbstbeurteilung (UKU Side Effect Rating Scale) während des Krankenhausaufenthaltes erfolgte die Befragung ambulant ohne eine dafür vorgesehene UAW-Skala. Eine Differenzierung zwischen den einzelnen Nebenwirkungen konnte daher nicht vorgenommen werden. Die Frage nach schweren Arzneimittelnebenwirkungen seit der Entlassung aus der Klinik beantworteten 43 von 55 Patienten mit Nein. Von den 12 Personen, die schwere Nebenwirkungen angaben, waren 25% Ultra rapid-Metabolizer, 0% Poor-Metabolizer; 25% Intermediate-Metabolizer und 50% Extensive-Meta bolizer. 3 von 6 UM-Patienten (50%) gaben schwere Nebenwirkungen an, in der Gruppe der PMs waren es 0%, bei den IMs und EMs zwischen 15-25%. Die Ergebnisse sind der Tabelle 53 zu entnehmen.

↓58

Tabelle 53: Unerwünschte Nebenwirkungen in Abhängigkeit von der Anzahl der aktiven CYP2D6-Allele

Erhebung der Daten drei Monate nach stationärer Entlassung; UAWs: unerwünschte Arzneimittelwirkungen; Nein: keine UAWs; Ja: UAWs vorhanden


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.
DiML DTD Version 4.0Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML-Version erstellt am:
30.11.2005