4 Diskussion

4.1 Korrelation zwischen CYP2D6-Polymorphismen und dem Krankheitsbild der Depression , ihrem Verlauf und der Therapieresponse

4.1.1 Häufigkeitsverteilung von CYP2D6 im Vergleich zur gesunden kaukasischen Bevölkerung

↓58

In dieser Arbeit wurden unter 200 untersuchten depressiven Patienten keine wesentliche Unterschiede hinsichtlich der Anzahl der detektierten CYP2D6-Allele und der Genotypen im Vergleich zur gesunden kaukasischen Bevölkerung gefunden. Eine Übersicht über die bisher bekannten Populationsstudien hinsichtlich der Häufigkeitsverteilung von CYP2D6-Allelen befindet sich in dem Review von Bradford, 2002. Lediglich die Gruppe der UMs war im Vergleich zu anderen Populationsstudien häufiger. Ein höherer Prozentsatz der CYP2D6-Ultrarapid-Metabolizers von 5% (von 200 Patienten) im Vergleich zu 2,63% in der kaukasischen Bevölkerung in der Arbeit von Sachse et al., 1997, erreichte statististische Signifikanz (Chi-Quadrat-Test: p=0,04). Dieser grenzwertig signifikante Unterschied war jedoch nicht mehr auszumachen nach Auswertung der Häufigkeitsverteilung der UMs unter 334 Patienten (3%).

Insgesamt wurde eine Allel-Duplikation in 3,5% (13 von 200) der Fälle detektiert im Vergleich zu 1,95 % bei Sachse et al., 1997 (Griese et al., 1998: 1,6% von 195 Personen). Da wir nur die einfache Methode der Duplikationsbestimmung nach Lovlie et. al., 1996, angewandt haben, war es nicht möglich zu unterscheiden, welches CYP2D6-Allel der Duplikation unterlag. Am häufigsten liegt das *2-Allel dupliziert vor. In der Arbeit von Sachse et al., 1997, wurde das *2-Allel in 1,5%, das *4-Allel in 0,1% und das*1-Allel in 0,5% der Fälle dupliziert gefunden. In der Arbeit von Griese et al., 1998, wurde nur das *2-Allel dupliziert. Aufgrund dieser Ergebnisse gingen wir bei fehlender Differenzierung von der Duplikation des *2-Allels aus. Dies schließt allerdings die Möglichkeit ein, dass der Genotyp *2x2/*4, in seltenen Fällen auch der Genotyp *4x2/*2 sein kann. Das *4-Allel ist eine Mutation mit fehlender Enzymaktivität. Die Duplikation dieses Null-Allels verändert die Anzahl der aktiven CYP2D6-Allele und hat entsprechende Auswirkungen auf die Metabolisierungskapazität (z.B. *4/*2x2 = 2 aktive Allele versus *2/*4x2 = 1 aktives Allel).

↓59

Im Bereich der Extensive-Metabolizers (EMs) kam der *1/*1-Genotyp mit 10% und das *1-Allel mit 36,5% am häufigsten vor. Das *2-Allel ist die insgesamt am häufigsten detektierte Mutation (28,5% Griese et al., 1998, 32,4% Sachse et al., 1997, und 32,9% Marez et al., 1997). Es kodiert für eine leicht verminderte Enzymaktivität mit ca. 80% der Aktivität des Wildtyps (Bradford, 2002). Homozygote oder heterozygote Kombinationen verändern nicht den Metabolisierungsstatus bzw. die Anzahl der aktiven CYP2D6-Allele.

Die Häufigkeit der Detektion des *41-Allels lag bei Gaedigk, 2003, von 203 untersuchten Personen kaukasischen Ursprungs bei 9,4%, während das *2-Allel in 17,2% der Fälle detektiert wurde. In dieser Arbeit wurde das *2-Allel in 23% und das *41-Allel in 14% der Fälle gefunden. Das *41-Allel mit der Mutation -1496C scheint nach einer Studie von Raimundo et al., 2000, eine geringere CYP2D6-Aktivität zu besitzen als das *2-Allel. Es hat sich in der Studie von Gaedigk et al., 2003, herausgestellt, dass der PM-Status ausgeschlossen werden kann, wenn mindestens ein Allel mit der -1496G-Mutation vorhanden ist. Diese Mutation kommt wahrscheinlich sowohl bei allen *2-Allelen als auch bei dem *35-Allel vor. Das *35-Allel wurde bei vielen UMs ohne Duplikationsnachweis gefunden (Lovlie et al., 2001, Gaedigk et al., 2003).

Die Gruppe der Poor-Metabolizers erreichte eine Frequenz von 5%, was einer Anzahl von 10 von 200 Patienten entsprach. Von der Häufigkeitsverteilung in der Arbeit von Sachse et al., 1997, mit 7,24% PMs (5-10%) unterschied sich das nicht signifikant (Tab. 34). Auch die Häufigkeit der Allele, die für die CYP2D6-Defizienz in erster Linie verantwortlich sind (*3,*4,*5,*6), entsprach mit Ausnahme von CYP2D6*3 der Verteilung in der gesunden kaukasischen Bevölkerung. Das CYP2D6*3-Allel wurde nur in drei Fällen detektiert (0,75%). Mit einem normalen Vorkommen von durchschnittlich 2,04% (1,31-3,02%) lag die Häufigkeit damit unter der Norm (Chi-Quadrat-Test: p=0,0325). Ursächlich wird ebenfalls die deutlich geringere Fallzahl in dieser Arbeit (200 Patienten) im Vergleich zu 589 Personen in der Studie von Sachse et al., 1997, sein. Bei der Bestimmung der Häufigkeit des *3-Allels unter 334 Patienten fand sich kein signifikanter Unterschied mehr. Fasst man die defizienten CYP2D6-Allele zu einer Gruppe mit fehlender Enzymaktivität zusammen, entsprechen 25% der Verteilung in der Normalbevölkerung (25,6% bei Sachse et al., 1997).

4.1.2 Häufigkeitsverteilung von CYP2C19 im Vergleich zur gesunden kaukasischen Bevölkerung

↓60

Die Häufigkeitsverteilung der CYP2C19-Genotypen unter 334 untersuchten depressiven Patienten (Tab. 38) entsprach der Normalverteilung in der kaukasischen Bevölkerung (Ferguson et al,. 1997, Xie et al., 1999, Bertilsson et al., 1992). Auf die Bestimmung weiterer CYP2C19-Allele wurde aufgrund des seltenen Vorkommens unter kaukasisch stämmigen Personen verzichtet. Die drei CYP2C19-Genotypen (wt/wt = 71,26%, wt/m = 26,25% und m/m = 2,1%) zeigten keine signifikante Abweichung von den Ergebnissen der Genotypisierung in der Arbeit von Xie et al., 1999 (wt/wt=73%, wt/m=26% und m/m=2,1%). Die Phänotypisierungsergebnisse bei Xie et al., 1999, zeigten eine Häufigkeit des CYP2C19-Poor-Metabolizers von 2,8%.

4.1.3 Häufigkeitsverteilung von CYP2C9 im Vergleich zur gesunden kaukasischen Bevölkerung

Die Häufigkeitsverteilung der detektierten CYP2C9-Allele und CYP2C9-Genotypen unter 334 untersuchten depressiven Patienten (*1/*1 = 66,75%, *2/*2 = 18,26%, *1/*3 = 12%, *2/*2 = 1,5%, *2/*3 = 0,6% und *3/*3 = 0,9% (Tab. 39 und Tab. 40) unterschied sich nicht signifikant von der Verteilung in der gesunden kaukasischen Bevölkerung. Die Tabelle 54 gibt eine Übersicht über CYP2C9-Populationsstudien bezüglich des Genotyps. Der CYP2C9-Witldtyp *1/*1 kommt mit durchschnittlich 65% am häufigsten vor, selten sind die homozygoten Genotypen mit dem *2 und *3-Allel (0,9% und 0,4%). Insgesamt stimmen die Ergebnisse unserer Studie gut mit der Verteilung der Genotypen in dieser Tabelle überein.

Tabelle 54: Übersicht über CYP2C9-Populationsstudien nach Lee et al., 2002

4.1.4 Bewertung der Häufigkeitsverteilung von Cytochrom-P450-Polymorphismen in dieser Arbeit im Vergleich zur Normalbevölkerung anhand anderer Studienergebnisse

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Die Auswertung dieser Studie bezüglich der Prävalenz defizienter CYP2D6-Allele und des entsprechenden Genotyps stimmt mit den Ergebnissen von Topic et al., 2000, überein. Dort wurde eine Gruppe von depressiven (n=49) und schizophrenen (n=86) Patienten auf das Vorkommen von Null-CYP2D6-Allelen (*3,*4,*5;*6,*7 und *8) untersucht. In der Gruppe der an Depression erkrankten Patienten wurden keine Unterschiede im Vergleich zur gesunden Bevölkerung nachgewiesen, weder in der Häufigkeit der CYP2D6-Allele und des Genotyps noch in der Prävalenz des Phänotyps. Im Gegensatz dazu wurde ein höherer Anteil an Poor-Metabolizern in der Gruppe der Schizophreniepatienten gefunden mit einem signifikant höheren Risiko, unerwünschte Nebenwirkungen unter der Therapie mit CYP2D6-Substraten zu entwickeln.

In der Arbeit von Kawanishi et al, 2003, wurden 81 therapieresistente depressive Patienten, die mit CYP2D6-Substraten behandelt wurden, genotypisiert und auf einen Zusammenhang zwischen Therapieresistenz und Ultrarapid-Metabolizer-Statushinuntersucht. Die Frequenz der Genduplikationen lag mit 9,9% signifikant höher als die bisher beobachtete Inzidenz von 0,8-1,0% unter gesunden nordischen Kaukasiern. Ältere „case-reports“ zeigten ähnliche Ergebnisse (Baumann et al., 1998, Dahl and Bertilsson, 1993). Die Inzidenz der CYP2D6-Duplikation bei nicht therapierefraktären depressiven Patienten wurde in der Arbeit von Kawanishi et al., 2003, nicht untersucht. Es wurden auch bisher noch keine Langzeitstudien zur Assoziation zwischen CYP2D6 und therapierefraktärer und/oder nicht refraktärer Depression veröffentlicht.

Die Studie von Aitchison et al., 1999, untersuchte den möglichen Zusammenhang zwischen therapieresistenter Schizophrenie und CYP2D6-Genduplikation. Die Häufigkeit der Duplikation war im Vergleich zur gesunden Bevölkerung nicht erhöht. Es fehlte jedoch eine Differenzierung bezüglich der Behandlung mit über P450-Cytochrom-Enzymen verstoffwechselten Medikamenten.

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In der vorliegenden Arbeit wurde ohne Selektion die Anzahl der CYP2D6-Allele bei behandlungsbedürftigen depressiven Patienten bestimmt. Auf die Ergebnisse im Therapieverlauf in Abhängigkeit von der CYP2D6-Metabolisierungskapazität (unter Berücksichtigung der ausgewählten Medikation) wird zu einem späteren Zeitpunkt eingegangen.

4.1.5 Schwere der Depression in Abhängigkeit von der Anzahl der CYP2D6-Allele und dem CYP2C19-Genotyp

Zu Beginn der Studie wurde die Schwere der Depression mit Hilfe der Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) quantifiziert und die durch die Krankheit bedingte Beeinträchtigung des Patienten mit der Clini cal Global Impression (CGI) und der Global Assessment Scale (GAS) dokumentiert. Die Auswertung (Tab. 42 und 43) in Abhängigkeit von der Anzahl der CYP2D6-Allele bzw. dem CYP2C19-Genotyp erfolgte unter der Annahme, der Genotyp könne Auswirkungen auf das klinische Bild einer Depression haben. Diese könnten sich beziehen auf

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Die Auswirkungen auf das klinische Bild einer Depression könnten auch auftreten

Diese Studie ergab keine Korrelation zwischen der Schwere der Depression und der Anzahl der CYP2D6-Allele bzw. dem CYP2C19-Genotyp, weshalb die oben aufgeführten Hypothesen nicht bestätigt werden konnten. Zu den möglicherweise die Qualität der Ergebnisse beeinträchtigenden Faktoren gehört die relativ geringe Patientenanzahl mit drei aktiven CYP2D6-Allelen (9 von 233) und mit dem CYP2C19 *2/*2-Genotyp (3 von 233).

4.1.6 Schwere der Depression in Abhängigkeit vom Geschlecht

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Die Vergleiche zwischen der Schwere der Depression und dem Geschlecht haben ergeben, dass die Schwere der Krankheit (HDRS, CGI) und die Beeinträchtigung des Patienten (GAS, CGI) sich nicht zwischen den Geschlechtern unterscheiden. In allen Gruppen ergaben sich vergleichbare Mittelwerte. Studien zur Untersuchung der Lebenszeitprävalenz depressiver Erkrankungen (Wittchen et al., 1993, Angst et al., 1997, Weissmann et al., 1993) haben gezeigt, dass Frauen doppelt so häufig an Depression erkranken. Es werden Raten von 20-25% bei Frauen versus 7-12% bei Männern angegeben. Für dysthyme und bipolare Störungen wurden keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Geschlechts gefunden (Wittchen et al., 2000, Ergebnisse aus dem bundesweiten Gesundheitssurvey „Psychische Erkrankungen“). Zu der Schwere der Depression in Abhängigkeit vom Geschlecht sind aus den bisher durchgeführten Studien keine einheitlichen Ergebnisse zu entnehmen (Review von Scheibe et al., 2003). In der Studie von Perugi et al., 1990, zeigte sich bei Frauen eine tendenziell schwerere depressive Symptomatik bei Selbsteinschätzung. Ähnliche Ergebnisse zeigten Frank et al., 1988, und Kornstein et al., 2000a, in ihren Studien. Bei der Selbstbeurteilung mit Hilfe des Beckschen Depressions Inventar schätzten sich Frauen depressiver als Männer ein. Dieser Unterschied war bei Anwendung der Hamilton Depression Rating Scale (Fremdbeurteilung) zur Diagnose der Depression und Beurteilung ihrer Schwere nicht vorhanden. In dieser Arbeit wurde ebenfalls kein Unterschied zwischen den Geschlechtern in der Fremdbeurteilung (HDRS) gefunden. Eine Selbstbeurteilung wurde nicht durchgeführt. Andere Studien haben keine Korrelation zwischen Schwere der Depression und Geschlechtszugehörigkeit festgestellt.

4.1.7 CYP2D6-Genotyp und Therapieresponse

4.1.7.1 Bewertung der Studienergebnisse und Vergleich zu anderen Studien

Die Auswertung hat gezeigt, dass keine signifikanten Unterschiede in der Therapieresponse in Abhängigkeit von den CYP2D6-Gruppen mit 0, 1, 2 oder mehr aktiven Allelen nach drei Wochen (HDRS) erkennbar waren. Obwohl 3 Wochen im Vergleich zu anderen Studien eine relativ kurze Zeit zur Messung der Therapieresponse sind, entspricht eine Rate von ca. 30%Non-Respondern dessen, was man auch nach 4-6 Wochen misst (Bauer et al., 2002). Der tendenziell größere prozentuale Abfall in den HDRS-Werten nach drei Wochen im Vergleich zu Beginn der Studie in der UM-Gruppe erreichte keine statistische Signifikanz. Die Tendenz einer besseren Therapieresponse der Ultrarapid-Metabolizers zu diesem Zeitpunkt korrelierte nicht mit der Hypothese eines geringeren therapeutischen Ansprechens durch schnelleren Abbau des Antidepressivums und konsekutiv unzureichender Plasmakonzentration. Von den 118 gültigen Fällen besaßen 9 Personen mehr als zwei aktive CYP2D6-AlleleDie relativ geringe Fallzahl könnte ein Grund für eine fehlende Korrelation zwischen UM-Metabolisierungstyp und Therapieresponse sein. Die Hamilton Depression Rating Scale zur Beurteilung der Therapieresponse ist weltweit das meist verbreitete Fremdbeurteilungsverfahren zur Einschätzung des Schweregrades einer diagnostizierten depressiven Störung. Die Schwere eines Symtoms wird dabei in der Regel unabhängig von geringen und flüchtigen Fluktuationen eingestuft. Möglicherweise war der Beobachtungszeitraum von drei Wochen zu kurz gewählt, um eine ausreichende Sensitivität hinsichtlich symptomatischer Verbesserungen oder Verschlechterungen zu erhalten. Dafür spricht die Auswertung der Langzeitresponse (drei Monate nach Therapiebeginn), die schwach signifikant eine schlechtere Therapieresponse (HDRS) für die UM-Gruppe aufwies (Tab. 50).

Diesbezüglich ergab die Studie von Kawanishi et al., 2003, eine Überrepräsentation der Ultra rapid-Metabolizer unter 81 therapieresistenten Patienten, was auf eine Therapieresistenz bei diesem Genotyp hindeutet und zu den Ergebnissen unserer Studie passt.

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Ein Vergleich der Therpieresponse und der Inzidenz von Nebenwirkungen unter trizyklischer Antidepressiva-Therapie zwischen Patienten, die mit Hilfe des therapeutischen Drug-Moni torings (TDM) behandelt wurden und einer Kontrollgruppe ohne TDM (Müller et al., 2003), zeigte vergleichbare Ergebnisse: Eine adäquate Dosierung in der TDM-Gruppe war signifkant häufiger und führte zu einer höheren Rate von therapeutischen Serumkonzentrationen (55% versus 44%, p = < 0,05). Ein direkter Effekt des TDM auf die Behandlungseffektivität konnte nicht gefunden werden. Beide Gruppen hatten einen vergleichbaren HDRS-Wert zum Endpunkt der Studie nach 21+/-8 Tagen. Eine positive Assoziation stellte sich heraus zwischen einer im therapeutischen Bereich liegenden Serumkonzentration in der Woche 1-3 und einer größeren Differenz („Besserung“) der HDRS- und CGI-Scores zwischen Beginn und Ende der Studie.

In einer neueren Studie von Grasmäder et al., 2004, wurden 136 mit Antidepressiva (Amitriptylin, SSRIs, Mirtazapin und Venlafaxin) behandelte depressive Patienten genotypisiert und der Einfluss des 2D6-, 2C19- und 2C9-Genotyps auf die Plasmakonzentration der ADs, die Therapieresponse und die Nebenwirkungsrate untersucht. Hinsichtlich der Wirksamkeit des ADs in Abhängigkeit von der Plasmakonzentration ergab sich keine Korrelation.

Die Studie von Charlier et al., 2003, ergab eine positive Korrelation zwischen der Plasmakonzentration von Paroxetin und Fluoxetin und dem CYP2D6-Genotyp. Obwohl in früheren Studien kein klarer Zusammenhang zwischen der antidepressiven Wirksamkeit und der Plasmakonzentration der SSRIs gefunden wurde, könnte die Genotypisierung als Ergänzung zum therapeutischen Drug-Monitoring zur Erklärung von therapeutischem Versagen, Medikamentennebenwirkungen oder zur individuellen Dosisanpassung genutzt werden (Charlier et al., 2003).

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In den letzten Jahren konnten in einigen Studien ein Zusammenhang zwischen Therapieresponse und Polymorphismen auf der Ebene der Pharmakodynamik hergestellt werden, v.a. im Bereich von Neurotransmitterrezeptoren, Transportern und anderen Medikamentenzielstrukturen (Evans, 2003). Eine systematische Metaanalyse aller pharmakogenetischer Daten zur Response von Antidepressiva und Antipsychotika ergab, dass die bisherigen Daten zu genetischen Varianten in Zielstrukturen der Antidepressiva-Wirkung, wie den Serotonin-, Noradrenalin- und Dopamintransportern und –rezeptoren, noch keine valide Prädiktion der Therapieresponse ermöglichen.

4.1.7.2 Korrelation zwischen der Anzahl der aktiven CYP2D6-Allele und der Langzeitresponse

Zur Untersuchung der Langzeitresponse drei Monate nach Therapiebeginn wurden die Werte der Hamilton Depression Rating Scale und der Global Assessment Scale mit den Werten zu Beginn der Studie verglichen und ausgewertet. Im Gegensatz zu dem höheren HDRS-Abfall (n.s.) in der Gruppe der UMs nach 21 Tagen zeigte die Auswertung der Langzeitresponse unter der Annahme einer einseitigen Trendrichtung (s. Kapitel 3.7.2) ein signifikant schlechteres Abschneiden der Ultrarapid-Metabolizers im Vergleich zu den anderen Metabolisierungsgruppen, was unsere oben aufgestellte Hypothese bestätigte. Zweifel an der Validität der Ergebnisse sind insofern gerechtfertigt, als durch den geringen Rücklauf der Katamnesebögen nur 34 Patientendaten ausgewertet werden konnten. Darunter befanden sich drei Personen, die zu den Ultrarapid-Metabolizern zählten. Weiterhin auffällig war das Ergebnis der GAS-Auswertung (Global Assessment Scale). Ohne statistische Signfikanz zu erreichen, zeigten Patienten mit mehr als zwei aktiven Allelen höhere ambulante GAS-Werte als die anderen Gruppen (Tab. 49). Die Global Assessment Scale (Endicott et al., 1976) ist eine Rating Scale zur Evaluation des allgemeinen Funktionsniveaus während einer definierten Zeitspanne auf einem Kontinuum zwischen psychologischer und psychiatrischer Gesundheit und Krankheit. Während bei der HDRS der Schwerpunkt auf der Messung der depressiven Symptome (Schweregrad) liegt, beurteilt die GAS eher das Ausmaß der Erkrankung, indem sie Veränderungen der Funktionsfähigkeit in Alltagssituationen und des allgemeinen Befindens dokumentiert. Auf unsere Ergebnisse bezogen hieße das: Die Ultrarapid-Metabolizers profitierten zwar nicht in dem Ausmaß wie die EMs, IMs und PMs von der antidepressiven Therapie, es ging ihnen aber in ihrem allgemeinen Befinden laut der Global Assessment Scale besser. Aufgrund der geringen Fallzahl kann dieses Ergebnis nicht als repräsentativ für die Allgemeinheit gewertet werden. Es bleibt daher abzuwarten, ob eine erneute Auswertung unter Einbeziehung von mehr Patientendaten oder vergleichbaren Studien diese Ergebnisse bestätigen können oder nicht. Neben Studien, die sich mit pharmakodynamischen Einflussfaktoren auf die Therapieresponse befassten, zeigten Untersuchungen zur antidepressiven Langzeitwirkung, dass die neuronale Atrophie in Hirnregionen wie dem präfrontalen Kortex und der Hippocampusregion, die man bei Depression beobachtet, durch unterschiedliche Therapieverfahren, wie Elektrokrampftherapie, antidepressive Medikation oder die Therapie mit Phasenprophylaktika, gleichermaßen im Sinne einer Nervenzellregeneration beeinflusst wird (Manji et al.,2003).

4.1.8 Zusammenhang zwischen Nebenwirkungsrate und Anzahl der CYP2D6-Allele

Weder die Auswertung der UKU Side Effect Rating Scale (Kap. 3.6), die während der stationären Behandlung durchgeführt wurde, noch die Katamneseergebnisse (Kap.3.8.2) ergaben einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Anzahl der aktiven CYP2D6-Allele und der Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Allerdings waren unter den 12 von 55 Patienten, die in der Katamneseauswertung über schwere Nebenwirkungen klagten, 25% Ultra rapid-Metabolizer.

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Laut der Arbeitsgruppe „Arzneimittel-Überwachung in der Psychiatrie“ (Grohmann et al., 1994) wurden unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen bei 52% der mit Antidepressiva behandelten Patienten erfasst; bei 21,5% hatten diese therapeutische Konsequenzen und führten bei knapp 8% der Patienten zum Absetzen der Medikamente. Als „bedrohlich“ wurden UAWs von knapp 2% der Patienten beschrieben.

Im Gegensatz zu unseren Ergebnissen gibt es durchaus Hinweise auf eine Korrelation zwischen genetisch determinierter Cytochrom P450-Aktivität und Antidepressiva-Toxizität. Es herrscht weitgehend Einigkeit darüber, dass in der klassischen Antidepressiva-Therapie die Bestimmung des CYP2D6-Metabolisierungsstatus hilfreich zur Vorhersage und Vermeidung unerwünschter Nebenwirkungen oder eines verminderten therapeutischen Ansprechens sein könnte (Wedlund et al., 2004). Viele „case-reports“ und eine Reihe weiterer Veröffentlichungen unterstützen diese Hypothese (Bertilsson et al., 1981, Swanson et al., 1997, Sallee et al., 2000, Bertilsson et al., 2002, Marchioni et al., 1996, Lessard et al., 1999, Perucca et al., 1997). Aber nur wenige klinische Studien existieren (de Leon et al., 1998, Vandel et al., 1999, Chou et al., 2000, Chen et al., 1996), die einen generelleren Zusammenhang zwischen CYP2D6 und der Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen untersucht haben (Roberts et al., 2004). Zudem enthalten sie widersprüchliche Ergebnisse oder sind aufgrund kleiner Fallzahlen nur von geringer statistischer Aussagekraft. Zu berücksichtigen ist, dass in diesen „case-reports“ nur jeweils ein CYP2D6-Substrat untersucht wurde, während wir in unserer Studie alle CYP2D6-Substrate berücksichtigt haben. Einzelne Metabolite, die über CYP2D6 gebildet werden, könnten dabei durchaus zu Nebenwirkungen geführt haben.

Mit der Fragestellung, inwiefern genetische Varianten im Arzneistoffmetabolismus in der klinischen Praxis neben vielen anderen Faktoren einen noch sichtbaren Einfluß auf die Medi-kamentenwirksamkeit und die Nebenwirkungsrate haben, untersuchte Rau et al., 2004, in einer retrospektiv angelegten beobachtenden („cross-sectional“) Querschnittsstudie ca. 200 Patienten. Die Befragung beinhaltete Art und Dauer der Medikation, Nebenwirkungen, Wechsel oder Absetzen der Medikation. Die im Nachhinein durchgeführte Genotypisierung ergab, dass von 28 Patienten mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen29% keine aktiven CYP2D6-Allele besaßen (PMs), was einem vierfach höheren Wert (7%) im Vergleich zur deutschen Normalbevölkerung entsprach. Die antidepressive Therapie wurde dabei in 78% der Fälle unterbrochen. Unter den Patienten, die nur ungenügend auf die medikamentöse Therapie ansprachen, wurde in 4 Fällen (25%) eine Genduplikation festgestellt (im Vergleich zu durchschnittlich 1,8% in der Normalbevölkerung).

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Die Studie von Grzesiak et al., 2003 kam zu einem ähnlichen Ergebnis. Von 89 depressiven Patienten, die mit CYP2D6-abhängigen ADs behandelt wurden, gaben 42 Patienten (47,2%) schwere Nebenwirkungen an. Davon besaß ein höherer Prozentanteil nur ein oder kein aktives CYP2D6-Allel.

In der Studie von Roberts et al., 2004, wurde kein Unterschied in der Häufigkeit von UAWs zwischen dem EM- und PM-CYP2D6-Genotyp unter Behandlung von Nortriptylin und Fluoxetin festgestellt. Unterschiede ergaben sich aber in der Art der UAWs entsprechend des Nebenwirkungsprofils von Nortriptylin und Fluoxetin. Die Power der Studie war bei 115 EMs und nur 10 PMs relativ gering.

Auch die Arbeit von de Vries et al., 2001, zeigte keinen Unterschied in der Genotypverteilung im Vergleich zur Normalbevölkerung nach Untersuchung von 39 „Therapieversagern“ aufgrund von UAWs.

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Keine Unterschiede in der CYP2D6-Genotypverteilung und der Nebenwirkungsrate unter Mirtazapin- und Paroxetingabe zwischen den beiden Metabolisierungsgruppen (PM/IM versus EM/UM) zeigte die 8 Wochen, doppelt geblindete, randomisierte Studie von Murphy et al., 2003. Interressanterweise ergab die Auswertung, dass die genetische Variante im Serotonin-Rezeptor (5HTR2A T/C->C/C) eher mit einem frühzeitigem Abbrechen der Therapie und schwereren Nebenwirkungen unter Paroxetingabe assoziiert war.


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30.11.2005