Zusammenfassung

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Die Photoparoxysmale Reaktion (PPR) oder Photosensitivität ist elektrophysiologisch durch eine synchronisierte Erregungssteigerung des visuellen Kortex infolge intermittierender Lichtreize gekennzeichnet. Die standardisierte, intermittierende Photostimulation eröffnet einen experimentellen Ansatz, die individuelle Anfälligkeit für eine gesteigerte kortikale Synchronisation zu bestimmen und Mechanismen zu untersuchen, die den Übergang in eine epileptogene Aktivität induzieren. Familienstudien belegen, dass die PPR eine genetisch komplexe Disposition aufweist. Visuell induzierte Anfälle treten bei bis zu 10% der Kinder mit Epilepsien auf. Besonders häufig (bis zu 30%) ist die PPR mit den idiopathisch generalisierten Epilepsien (IGE) assoziiert. Die PPR repräsentiert somit einen geeigneten Endophänotyp, um die pathogenetische Komplexität der IGE zu reduzieren und auf einfachere Phänotyp-Genotyp-Beziehungen zurückzuführen.

Die Aufgabenstellung der vorliegenden Arbeit war die molekulargenetische Identifizierung von PPR-Determinanten durch die Analyse von positionellen Kandidatengenen. Initial wurde dazu eine genomweite Kopplungsstudie bei 60 PPR-Multiplexfamilien mit mindestens zwei betroffenen Geschwistern durchgeführt. Bei dem Gesamtkollektiv ergab die nicht-parametrische Kopplungsanalyse einen Kopplungshinweis in der chromosomalen Region 13q13. Um den genetischen Zusammenhang von PPR und IGE zu untersuchen, wurden die Familien in zwei distinkte, phänotypisch homogenere Subgruppen unterteilt. Bei 25 Familien mit photosensitiver IGE fand sich ein signifikanter IGE/PPR-Locus in der Region 13q31, während sich bei 19 Familien mit PPR und visuell induzierten Anfällen ohne IGE ein signifikanter PPR-Locus im Bereich 6p21 positionell eingrenzen ließ. Ein signifikanter Kopplungsbefund in der Region 13q31 zeigte sich ebenfalls in unserem Genome scan bei 93 europäischen IGE-Multiplexfamilien. Unsere explorativen post hoc Analysen sprechen dafür, dass der 13q31-Locus auf einen Geneffekt hinweist, der am ehesten zu photosensitiven IGE disponiert. Der Locus auf Chromosom 6p21 ist dagegen eher PPR-spezifisch.

Zwei positionell und funktionell interessante Kandidatengene für den 6p21-Locus sind die Gene für die Succinatsemialdehyd-Dehydrogenase (SSADH, Gen-Symbol: ALDH5A1) und das Bromodomain-containing Protein 2 (BRD2).

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Unsere Sequenzanalyse des ALDH5A1 Gens bei 35 Studienteilnehmern mit PPR und IGE identifizierte 17 Sequenzvarianten, von denen drei einen Aminosäureaustausch (His180Tyr, Pro182Leu, Ala237Ser) bedingen. Die nachfolgende Assoziationsstudie von sechs ALDH5A1-Polymorphismen (u.a. His180Tyr, Ala237Ser) ergab jedoch keinen eindeutigen Hinweis auf einen substantiellen Effekt dieses Gens bei der Pathogenese der Photosensibilität oder häufiger IGE-Syndrome.

Ein Genort für die juvenile myoklonische Epilepsie (JME) wurde in der Region 6p21.3 kartiert und ein Kopplungsungleichgewicht zwischen BRD2 Polymorphismen und JME nachgewiesen. Ca. 30% der IGE Patienten mit JME sind photosensitiv. Unsere Studie ergab eine signifikante Assoziation von sechs BRD2-Polymorphismen mit PPR. Die Funktion von BRD2 bei der Epileptogenese ist noch unklar. Es wird angenommen, dass es sich hier um einen neuronal exprimierten Transkriptionsregulator handelt, dessen Fehlfunktion zu zerebralen Entwicklungs-störungen führt, die bei JME-Patienten in mesiofrontalen Hirnabschnitten häufiger zu finden sind.

Funktionell plausible Kandidatengene sind ebenfalls die Gene der GABA-Rezeptor δ-Untereinheit (GABRD), des Kaliumkanals KCNJ10 und des Malat-Enzyms 2 (ME2). Für funktionelle Sequenzvarianten des GABRD Gens (Arg220His), des KCNJ10 Gens (Arg271Cys) und einem Risiko-Haplotyp des ME2 Gens waren zuvor Assoziationen mit IGE oder anderen Epilepsie-Syndromen berichtet worden. Unsere Assoziationsstudie ergab keinen Hinweis auf einen substantiellen epileptogenen Effekt der GABRD His220-Variante bei unserem Fall-Kontroll Kollektiv (660 IGE, 76 PPR, 666 Populationskontrollen). Dagegen konnten wir einen protektiven Einfluss der KCNJ10 Cys271-Variante bei der Ätiologie der IGE bestätigen. Keinen Assoziationshinweis ergab unsere Replikationsstudie für einen ME2-Risikohaplotyp mit häufigen IGE-Syndromen und PPR.

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Unsere Forschungsergebnisse bestätigen, dass die PPR sich als Endophänotyp für die häufigen IGE-Syndrome eignet. Die chromosomale Kartierung von zwei PPR-Loci (6p21, 13q31) ermöglicht es, gezielt positionelle Kandidatengene auf deren pathogenetische Beteiligung bei der PPR und photosensitiven IGE-Syndromen zu überprüfen. Unsere Assoziationsstudien weisen daraufhin, dass das BRD2 Gen an der Pathogenese der PPR beteiligt ist.


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09.07.2007