6. Zusammenfassung

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Sauerstoff ist ein wichtiger Bestandteil in vielen Bereichen der Behandlung Neugeborener, wie z.B. bei der Wiederbelebungen, bei der Behandlung des respiratory distress syndrome, der pulmonalen Hypertension und im Rahmen der Kardiochirurgie. Besonders bei Frühgeborenen, die noch über kein reifes Antioxidationssystem verfügen, werden leicht hyperoxische Bedingungen geschaffen. Bekannte Folgen von Sauerstofftoxizität bei Frühgeborenen sind bisher die Retinopathie (retinopathy of prematury, ROP) und die bronchopulmonale Dysplasie.

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Die rasanten Fortschritte in der neonatalen Intensivmedizin haben zwar die Überlebenschancen von Frühgeborenen enorm verbessert, aber auch viele Probleme und Fragen aufgeworfen. Die neurologische Morbidität bei Frühgeborenen ist beträchtlich. In vielen Fällen bleibt die Ursache der kognitiven und motorischen Defizite unklar.

In dieser Arbeit konnte am unreifen Rattengehirn nachgewiesen werden, dass eine 80%ige Sauerstoffkonzentration in der Atemluft zu einer ausgeprägten, diffusen apoptotischen Neurodegeneration im Gehirn führt. Nach 24std erreichten die neurodegenerativen Vorgänge ihr Maximum, danach konnte ein Rückgang der Apoptose beobachtet werden.

Es konnte deutlich dargestellt werden, dass Hyperoxie Einfluss nimmt auf die Expression von apoptotische Genen, Wachstumsfaktoren und Zytokinen und so über verschiedene Mechanismen und Signalwege zu einem Ungleichgewicht der über das neuronale Überleben entscheidenden Faktoren führt.

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Die Exposition mit hoher Sauerstoffkonzentration führte im unreifen Rattengehirn zu einer deutlich verminderten Expression der Neurotrophine BDNF (brain-derived neurotrophic factor), NGF (nerve growth factor) und NT-3 (neurotrophin 3) im retrosplenialen Kortex, Striatum und Thalamus. Ein maximaler Abfall der Wachstumsfaktorexpression konnte nach 6–12std beobachtet werden, ebenso ein Wiederanstieg nach 24std Hyperoxie auf den Ausgangswert. In der durch die Neurotrophine aktivierten Signalkaskade fand sich ein Abfall der ERK1/2- und Akt-Phosphorylierung, mit einem gleichen Verlaufsschema wie bei den Neurotrophinen. Allein durch Wegfall dieser für das neuronale Überleben entscheidenden Signale lässt sich die massiv auftretende Apoptose erklären.

Als spezifischer Nachweis für eine apoptotische Neurodegeneration wurden neben dem histologischen Verfahren auf molekularer Ebene apoptotische Gene untersucht. Unter Hyperoxie kam es zu einer erhöhten Expression des Todesrezeptors Fas und einer gesteigerten Aktivität von Caspase-3.

Des Weiteren fand sich infolge der Hyperoxieexposition ein drastischer Anstieg der inflammatorischen Zytokine IL-1β und IL-18, welche im Rahmen von Neurodegeneration zunehmend an Bedeutung gewinnen.

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Als Reaktion auf die veränderten Genexpressionen der Faktoren scheint es endogene Kompensationsmechanismen zu geben, wie es z.B. anhand des deutlichen Anstiegs von IL-10 zu sehen ist, welche den Wiederanstieg der Wachstumsfaktoren erklären könnten. Diese bleiben jedoch weitgehend unklar.

Es zeigt sich also, dass hohe Sauerstoffkonzentrationen in einer sehr vulnerablen Phase der Hirnentwicklung (Phase des rapiden Hirnwachstums, „brain growth spurt period“) zu massiven Veränderungen führen, welche den bisher ungeklärten diffusen Neuronenuntergang bei Frühgeborenen erklären könnten.

Es bleibt zu klären, ab welchen Sauerstoffkonzentrationen es zu diesen fatalen Veränderungen der Genexpressionen kommt und welche therapeutischen Interventionen möglich wären, etwa die Gabe des IL-18-bindenden Proteins (IL-18BP), um die apoptotischen Vorgänge einzudämmen.

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Die vorliegenden Ergebnisse implizieren äußerste Vorsicht bei der therapeutischen Anwendung von Sauerstoff bei Frühgeborenen, für die die postnatalen Konditionen, verglichen mit den intrauterinen Bedingungen, immer hyperoxisch sind und die noch über ein unreifes Antioxidationssystem verfügen.


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26.10.2005