Maslenkova-Gerbaud, Tatiana: Die Provokationsteste mit Ergonovin und Methergin zum Nachweis koronarer Hyperreagibilität

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Kapitel 1. Unterschiedliche Inzidenz positiver Befunde bei der Provokation von Koronarspasmen mit Ergonovin und Methergin

1.1 Einleitung

Die Koronararterienspasmen ( ähnlich wie das Raynaud - Syndrom, die Migräne und der zerebrale Vasospasmus ) werden definiert als hämodynamisch wirksame Einengungen oder Verschlüsse epikardialer Koronararterien durch Kontraktion der glatten Muskulatur, die zur kritischen Unterbrechung des Blutflusses mit oder ohne bleibende Myokardischämie führen.

Entsprechend ist auch die Klinik: sie sind vor allem Ursache der spontanen Angina pectoris, können aber auch zu den möglichen Komplikationen: Synkopen (86), Rhythmusstörungen und zum plötzlichen Herztod führen.

Die spontane ( variable, vasospastische ) Erscheinungsform der Angina pectoris wurde 1957 erstmals von Prinzmetal beschrieben (137).

Charakteristisch ist, daß sie vorwiegend in Ruhe, häufig nachts oder in den frühen Morgenstunden mit Schmerzen von meist längerer Dauer als bei der klassischen Angina auftritt.

NTG kann wirksam eingesetzt werden.

Die Anfälle sind durch stärkere Belastungen oder Emotionen nicht provozierbar.

Während des Anfalls sind im EKG sowohl ST-Hebungen als auch Senkungen registrierbar, evtl. mit begleitenden Rhythmusstörungen.


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Tabelle 1: Differentialdiagnostische Befunde bei Prinzmetal-Angina, Angina pectoris und akutem Myokardinfarkt (Quelle: CIBA Lexikon Herz - Kreislauf, Medikon Verlag München )

Parameter

Prinzmetal-Angina

Angina pectoris

Akuter Myokardinfarkt

Schmerzanfall

-- Belastungs-unabhängig

-- Belastungs-abhängig

-- Belastungs-unabhängig

-- Nicht provozierbar

-- Mit Belastungstest provozierbar

 

--Nachts oder frühmorgens

-- Tagsüber

-- Tageszeitunabhängig

-- Zyklisch wechselnd

-- konstant

-- konstant

-- Persistierend

-- In Ruhe rasch abklingend

-- Intensitäts-zunahme

-- Persistierend

EKG

-- Nitrat-positiv Begleit-Arrhythmie

-- Nitrat-positiv

-- Nitrat-negativ
Mit und ohne Arrythmie

ST-Hebung oder -Senkung

ST-Senkung

ST-Hebung
Enzym-Anstieg

Labor

Keine Enzym-veränderung

Keine Enzym-veränderung

 

Koronarangiographie

Spasmus mit und ohne

stenosierende Koronarsklerose

Stenosierende Koronarsklerose

Instabile stenosierende Koronarsklerose

Koronarspasmen können sowohl bei normalen als auch arteriosklerotisch stenosierten Koronararterien vorkommen. In diesem Zusammenhang ist eine begriffliche Trennung zwischen reinem Spasmus und dynamischer Koronarstenose möglich (122). Insbesondere an exzentrischen Stenosen, bei denen die den stenosierten Gefäßanteilen gegenüberliegenden Arterienwände noch reagibel sind, machen sich Tonuserhöhungen klinisch bemerkbar. Koronarspasmen können sich auf die gesamte Länge des Gefäßes erstrecken oder in verschiedenen Gefäßabschnitten gleichzeitig auftreten. Sie können bei ein und demselben Patienten an wechselnden Stellen auftreten (155), so daß zumindest bei einigen Patienten nicht nur lokale Faktoren eine Rolle spielen. Auslöser sind Thyroxin, Ergotamin, Acetylcholin, Ergonovin, Methergin, Alkoholentzug, Kokainmißbrauch, Hyperventilation, Kälteprovokation, Zigarettenrauchen bekannt (3, 101, 139, 174). Koronarspasmen können auch im Zusammenhang mit allergischen Sofortreaktionen auf Dextran, Penicillin und Wespenstiche beobachtet werden, entweder als Reaktion auf das Allergen oder die applizierten Katecholamine (139).

In den letzten Jahren konnten viele neue Erkenntnisse hinsichtlich der veränderten Regulation des Tonus der kranken Gefäße erarbeitet werden.

Der Tonus der Koronararterien wird durch humorale (Acetylcholin; hormonelle:


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Noradrenalin, Adrenalin, Angiotensin 2, Vasopressin; Plättchenprodukte: ADP, ATP, Adenosin, Thromboxan A2), lokale neuronale und myogene (54), endotheliale Faktoren und physiko-chemische Stimuli (Scherrkräfte, pO2 ) bestimmt (91, 87, 72, 11).

Unter Ruhebedingungen herrscht ein Gleichgewicht von konstringierenden (Endothelin 1 (2), Thromboxan A2, Angiotensin 2 (33), Dopamin, Serotonin ) und dilatierenden Substanzen (NO, Prostacyclin, EDHF).

Die vasoaktiven Substanzen können hinsichtlich ihrer Wirkung auf das Endothel oder auf die glatte Muskulatur des Gefäßes differenziert werden. Ferner werden sie durch rezeptorabhängige ( Bradykinin (7), Serotonin, Acetylcholin, Adenosin, Katecholamine ) oder rezeptorunabhängige (NO) Wirkung charakterisiert.

Die Klinik des koronaren Syndroms, einschließlich der instabilen Angina pectoris, der Prinzmetal-Angina und des akuten Infarkts wird durch akute Abnahme des Sauerstoffangebotes verursacht, aber der ursächliche Mechanismus für die Verminderung des myokardialen Blutflußes ist unterschiedlich.

Der akute Übergang von chronisch stabiler zu unstabiler Angina entsteht auf der Basis eines progressiven Koronarschadens oft mit der Entwicklung von intraluminalen Thrombi. Aus den aktivierten Plättchen werden Thromboxan und Serotonin freigesetzt und lokal angehäuft. Die Substanzen fördern einerseits weiter die Thrombozytenaggregation und verstärken andererseits dynamisch die vorliegende Einengung der Koronararterie. Die kritische dynamische Stenose bei einer KHE wird mitbedingt durch die Anhäufung von kontrahierenden Substanzen (Endotheline aus pathologisch veränderten Endothelzellen, Thromboxan A2 und seine Vorstufe Prostaglandin H2, Serotonin) und durch die relative oder absolute Abnahme der lokalen arteriellen Konzentration der aus dem Endothel freigesetzten Vasodilatatoren und Inhibitoren der Plättchenaggregation (NO und Prostacyclin, EDHF)(169).

Die dynamische Vasokonstriktion bei vorliegenden Stenosen hat wahrscheinlich einen anderen auslösenden Mechanismus als die reine vasospastische Reaktion.

Für die letztere ist die Endotheldysfunktion als Erklärung nicht ausreichend, es werden in letzter Zeit eher Veränderungen in der Gefäßmuskelreaktivität diskutiert (171).

Die Ursache der spastischen Angina pectoris muß trotz zahlreicher interessanter experimenteller Befunde noch als unklar gelten. Entsprechend ist auch die Therapie noch wenig zufriedenstellend. Bei dynamischen Koronarstenosen wird durch Gabe von NTG die


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Konstriktion des stenotischen Gefäßsegmentes verhindert. Auch die Kalziumantagonisten können die reflektorische Koronarkonstiktion einer Stenose und die resultierende Myokardischämie verhindern. Experimentelle Hinweise auf eine verstärkte alpha-adrenerg oder serotonerg vermittelte Koronarkonstriktion führten bisher zu keinen therapeutischen Erfolgen (41, 53, 170).

Zum Nachweis koronarer Hyperreagibilität werden verschiedene Provokations-Tests benutzt: körperliche Belastung, Hyperventilation (167, 136), Kälteexposition (cold pressor test), mentaler Streß (Kopfrechnen), pharmakologische Substanzen (Ergonovin, Methergin, Acethylcholin, Histamin, Dopamin, Serotonin (23), vagomimetische Substanzen (ATP).

Eine Indikation zu diesen Provokations-Tests liegt vor, wenn die Koronarien angiographisch unauffällig sind und der Verdacht auf myokardiale Ischämie im EKG durch ST-Strecken-Hebung oder -Senkung nachgewiesen wurde, oder bei Verdacht auf Stenose mit vasospastischer Komponente bei einer typischen Klinik. Eine Wiederholung des Tests ist angebracht um den Erfolg der antispastischen Therapie nachzuweisen.

Bei der Hyperventilation, kombiniert mit der i.v. Gabe von THAM wird Alkalose mit pH-Wert von 7,6 erzeugt. Durch die Verminderung der H-Ionen - Konzentration steigt der Ca-Einstrom in die Zelle und die glatte Muskulatur des Gefäßes kontrahiert (167).

Die Provokations-Tests mit pharmakologischen Substanzen während der Koronarangiographie haben den Vorteil der schnellen Intervention (intrakoronare Injektion von Nitraten) bei möglichen schwerwiegenden Komplikationen. Beobachtet wurden folgende Risiken: Herzversagen, ventrikuläre Rhythmusstörungen, Myokardinfarkt, AV-Block (24).

Wir werden uns im folgenden auf die pharmakologischenTests beschränken.

Als Nachteil zu nennen sind die Sekundäreffekte: Kopfschmerzen, Übelkeit, Schwäche, Myalgien nach Ergotamin-Alkaloiden; Paresthesien, Myalgien , Tetanie nach Hyperventilation; Schmerzen und Ankylose der Hände nach Kälteexposition; Übelkeit nach ATP (26).

Kontraindikationen sind fixe Stenosen >50%, hochgradige Klappenfehler, ausgeprägte Kardiomyopathie, Stenose des linken Hauptstammes, ausgeprägte arterielle Hypertonie.


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Der Provokations-Test während der Koronarangiographie ist negativ, wenn eine vorübergehende Einengung des Lumens nach Gabe der Test-Substanz < 50 % und keine klinische Symptome und EKG-Veränderungen auftreten.

Bei Einengung des Lumens um > 75 % gilt die Diagnose als gesichert.

Bei 50-75% ist es schwierig visuell zu entscheiden, ob es sich um Spasmus handelt oder um normale Reaktion auf vasokonstriktorischen Reiz. In diesem Fall werden zusätzliche Kriterien herangezogen, wie die begleitende Symptomatik (Übelkeit. Kopfschmerzen, Brustschmerzen) und die Veränderungen im EKG.

Angiographische Kriterien für die Diagnose von Spasmen nach Chahine (37):

Neben den medikamentös provozierten werden bei der Koronarangiographie noch spontane und iatrogene (katheterbedingte) Spasmen beobachtet mit niedriger Inzidenz des Auftretens: für die iatrogenen 0,8 % bei Bernadet (17), bei Cherrier 5 % (36); für die spontanen: 1,5 % bei Bernadet (17). Die iatrogenen Spasmen bilden sich meistens in den proximalen Abschnitten der RCA oder am linken Hauptstamm oder LAD; sie werden nie von Schmerzen begleitet und führen selten zu EKG-Veränderungen und bilden sich spontan zurück nach Zurückziehen des Katheters (19).

Die spontanen Spasmen manifestieren sich während der Koronarangiographie klinisch und mit Änderungen der ST-Strecke im EKG.

Der diagnostische Wert des Tests wird durch seine Spezifität, seine Sensitivität und


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durch seine Reproduzierbarkeit definiert. Die pharmakologischen Provokationstests sind alle sehr spezifisch, aber ihre Sensitivität ist variabel: ein negativer Test schließt das Vorliegen einer VSAP nicht sicher aus. Ihre Reproduzierbarkeit ist im allgemeinen gut innerhalb einer kurzen Zeitspanne, ungefähr eine Woche. Im Gegensatz dazu ist die Reproduzierbarkeit über einen längeren Zeitraum weniger gut. In einer Studie von Bory et al mit Methergin wurde der zweite Kontrolltest 14 Monate nach dem ersten durchgeführt. Von 15 Patienten mit gesicherter Diagnose einer VSAP haben das zweite Mal nur 13 (87%) positiv reagiert (21). Bei einer weiteren angiographischen Studie an 27 Patienten mit Ergonovin über eine mittlere Follow-up Periode von 47,2 Monaten zeigte sich bei allen Patienten ein reproduzierbarer positiver Test (163)

Die Antwort auf die Provokation kann sich mit der Entwicklung der Krankheit ändern (26).

Pharmakologische Provokationstests mit Acetylcholin, Ergonovin, Methergin (18, 105, 65, 22) und Serotonin (115) werden während der Koronarangiographie durchgeführt.

Bei Tieren löst Acetylcholin (87, 171) in intakten Koronararterien überwiegend eine endothelabhängige Dilatation, in arteriosklerotischen Koronarsegmenten jedoch eine Koronarkonstriktion aus. Die Antwort auf Acetylcholin ist komplex und abhängig von der Endothelfunktion, der Verteilung der muskarinergen Rezeptoren entlang des Gefäßes, innerhalb eines Gefäßsegmentes, zwischen Endothel und glatter Muskulatur und evtl. von der Empfindlichkeit der Guanylatzyklase in der glatten Muskulatur (98).

Unter den pharmakologischen Provokations-Tests zur Diagnostik einer VSAP sind die Mutterkornalkaloide Ergometrin (Ergonovin) und Methylergometrin (Methergin) am sensitivsten (23). Diese Test-Substanzen wurden zuerst von Master, später von Stein (149, 150) vorgeschlagen. Die Autoren berichteten als erste über Ergonovin-induzierte ST-Strecken-Senkungen noch vor der Beschreibung der variablen Angina von Prinzmetal, die immer noch seinen Namen trägt. Heupler führte den Ergonovin-Test 1975 als Diagnostikum ein (103).

Ergonovin und Methergin sind Ergot-Alkaloide und leiten sich in ihrer Grundstruktur von der (--)-Lysergsäure ab. Methergin unterscheidet sich nur in einer Methyl- statt Äthylgruppe an der Hydroxypropylamidgruppe von Ergonovin (63). Die Substanzen stimulieren alpha-, Serotonin- und Dopamin-Rezeptoren und konstringieren die glatte Muskulatur der Gefäße auch direkt ohne Vermittlung des Endothels.


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In den angelsächsischen Ländern wird überwiegend Ergonovin benutzt, in Frankreich Methergin (103).

In der Literatur werden Ergonovin und Methergin als gleichwertig behandelt.

Es gibt aber epidemiologische und experimentelle Beobachtungen, die auf eine evtl. unterschiedliche Wirkung von Methergin und Ergonovin bei Provokationstests hinweisen.

In der folgenden Tabelle werden die bei einigen Studien ermittelten Inzidenzen zum Vergleich gegenübergestellt:

Tabelle 2:

Studie

Substanz

Patienten (n)

Applikations-
methode

Sensitivität des Tests

Bemerkung

Bory et al.(22)

Meth

1000

Bolus von 0,4 mg i.v.

10,6 %

angiographisch normale Koronarien

Bertrand et al.(18)

Meth

581

Bolus von 0,4 mg i.v.

7, 22 %

angiographisch normale Koronarien

Bertrand et al.(18)

Meth

508

Bolus von 0,4 mg i.v.

18,1 %

auf Koronarien mit fixen Stenosen

Heupler et al.(78)

Ergo

98

Bolus von 0,1 mg

15 min nach Verab-

reichung von NTG

13,3 %

stenosierte und normale Gefäße

Crean et al.(48)

Ergo

282

schrittweise Dosen von 0, 125 bis 0,4 mg

14,5 %

stenosierte und normale Gefäße

Vergleicht man die Studien mit Methergin bei angiographisch normalen Gefäßen mit den entsprechenden Studien mit Ergonovin, findet sich eine deutlich geringere Inzidenz positiver Testergebnisse in der Methergingruppe.

Auch pharmakologische Erkenntnisse über die Serotonin-Rezeptor-Subtypen der menschlichen Koronararterien machen mögliche Differenzen in der Wirkung der zwei Substanzen wahrscheinlich (146, 124, 39, 47, 117, 96, 84, 103, 12, 83, 29, 81, 38).

Bis jetzt liegen noch keine Studien vor, die die Häufigkeit der positiven Reaktionen auf Ergonovin und Methergin unter gleichen Bedingungen vergleichen.


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Ziel dieser Studie ist der Vergleich von Ergonovin und Methergin im Hinblick auf ihre Sensitivität (Teil 1), bzw. die Falsifizierung der Nullhypothese, daß Ergonovin und Methergin äquivalente Provokationssubstanzen zur Diagnostik der VSAP sind. Eine differenzierte quantitativ-angiographische Vermessung und Beurteilung des konstringierenden Effekts dieser beiden Substanzen insbesondere auch an den nichtspastischen Koronarsegmenten ist Gegenstand des zweiten Teils dieser Untersuchung.

Ergonovin und Methergin werden hier unter soweit wie möglich gleichen Bedingungen getestet. Aus ethischen Gründen ist die Anwendung am selben Patienten nicht vertretbar. Die Kollektive sind aber vergleichbar bezüglich Durchschnittsalter, Verhältnis der Geschlechter und Koronarrisikokonstellation.


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1.2 Methoden

1.2.1 Auswahlkriterien

Prospektiv wurden 340 Patienten mittels Provokations-Tests untersucht.

Eingeschlossen wurden alle Patienten, die vom 1.1.1995 bis zum 1.1.96 am DHZB/Virchow-Klinikum Berlin wegen Angina pectoris-verdächtigen Brustschmerzen mit evtl. Ischämie-Nachweis in Ergometrie und 201-Thallium-Szintigraphie koronarangiographiert wurden, aber keine fixe Stenose >50% zeigten.

Ausgeschlossen wurden Patienten mit hochgradigen Klappenfehlern, mit ausgeprägten Kardiomyopathien, mit Stenose des linken Hauptstammes, mit hochgradigen fixen Stenosen, mit ausgeprägter arterieller Hypertonie (RRs>200, RRd>120).

Alle Patienten willigten nach ausführlicher Aufklärung in die Untersuchung ein. Die Einwilligung wurde schriftlich dokumentiert.

1.2.2 Interventionen

Jede antianginöse oder andere vasodilatierende Behandlung wurde mindestens 24 Stunden vor der Katheterisierung abgesetzt.

Der Eingriff erfolgte in allgemeinüblicher Weise. Nach rechts-femoraler Punktion wurde eine Messung der Hämodynamik, eine Ventrikulographie und abschließend die Koronarangiographie durchgeführt. Die Koronargefäße wurden in der Regel mit 7 French diagnostischen Koronarkathetern sondiert. Die Koronardarstellung erfolgte biplan (Philips-Anlage) mit einer Frequenz von 25 frames/s mittels manueller Kontrastmittelinjektion. Die Aufnahmen wurden auf 35 mm Cinefilm dokumentiert. Projektionswinkel, Bildabstände wurden fortlaufend protokolliert und dokumentiert. Am Ende der Untersuchung erfolgte der Provokations-Test. Hierfür wurde eine möglichst gefäßüberlagerungsfreie Ausgangsprojektion gewählt, die im folgenden Verlauf nicht mehr verändert wurde. Nach Darstellung des Ausgangsangiogramms wurde nach zufälligen Kriterien entweder Ergonovin oder Methergin (beide in einer Dosis von 0,3-0,4 mg i.v.) appliziert. Nach 2 min Wartezeit wurde ein erneutes Angiogramm aufgenommen. Anschließend erfolgte eine intrakoronare Injektion von NTG (0,15-0,3 mg), um den Vasokonstriktoreffekt zu antagonisieren, gefolgt von einem entsprechenden Kontrollangiogramm.


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1.2.3 Auswertung

1.2.3.1 Angiographische Definitionen

Beim Provokations-Test wird eine koronare Reaktion als normal betrachtet, wenn sie mit Anhebung des Ruhetonus mit mäßiger diffuser oder lokaler Einengung des Gefäßdurchmessers unter 50 % einhergeht.

Ein Spasmus wird definiert als akute höher (>75 %) oder hochgradige Vasokonstriktion eines Gefäßsegmentes oder des ganzen Gefäßes, bis hin zum totalen Gefäßverschluß.

Zusatzkriterium für die Diagnose einer Vasospastischen Angina war auch die Rückläufigkeit dieser Veränderungen nach Nitratgabe.

1.2.3.2 Definition der klinischen Symptomatik

Die Patienten wurden wie folgt nach ihren Symptomen kategorisiert:

Gruppe A: Patienten mit atypischen Brustschmerzen, d.h. die Beschwerden unterscheiden sich von der typischen Angina pectoris entweder in ihrer Lokalisation, oder in ihrem Charakter oder in ihrem Ansprechen auf NTG-Applikation.

Gruppe B: Typische Belastungsangina:

B 1: Die Angina wird ausgelöst nur nach Anstrengung.

B 2: Die Angina wird hauptsächlich bei Belastung verstärkt, findet aber auch hin und wieder in Ruhe statt.

Gruppe C: Angina pectoris-Episoden ohne Korrelation zu Belastung.

Gruppe D: Patienten mit myokardialer Infarzierung.

1.2.3.3 Kardiovaskuläre Risikofaktoren

1.2.3.4 Statistik:

Die erhobenen Werte in den Tabellen sind als Mittelwert ±SEM aus n-Werten dargestellt.

Zum Vergleich von Gruppenunterschieden wurden Kreuztabellenanalysen durchgeführt; die Nullhypothese wurde mit Chi²-Tests geprüft bzw. falsifiziert.

Als statistisch signifikant wurden P-Werte <0,05 gewertet.


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1.3 Ergebnisse

Gesamtkollektiv:

340 Patienten,
mittleres Alter 57 ± 11 Jahre (26 - 89);
157 Frauen / 183 Männer.

Je nach Provokations-Test wurden die Patienten in die zwei großen Gruppen geteilt:

Die 2 Hauptgruppen: Ergonovin- und Methergin-Gruppe haben eine vergleichbare Geschlechtsverteilung.

Tabelle 3: Inzidenz negativer und positiver Tests in den Untergruppen mit Stratifizierung nach Geschlecht des Patienten

 

Ergonovin ( n= 182 )

Methergin ( n = 158 )

 

positiv

negativ

positiv

Negativ

Patienten, n (%)

32 (18%)

150 (82%)

10 (6%) *

148 (94%)

Alter ( Jahre )

56 +/- 9

56 +/-10

57 +/-11

58 +/-10

Geschlecht (%) M/F

56 / 44

53 / 47

90 / 10 #

55 / 45

Eine Analyse der Testergebnisse in den Subgruppen zeigt, daß die Inzidenz der positiven Teste in der Methergingruppe signifikant niedriger ist als in der Ergonovingruppe. Eine genauere Betrachtung der Inzidenzen unter Berücksichtigung des Geschlechts der Patienten zeigt, daß der Unterschied im wesentlichen auf die signifikant geringere Inzidenz positiver Metherginteste bei Frauen zurückzuführen ist.

Die Ergebnisse im einzelnen sind in Tabelle 3 dargestellt.


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Die Ergebnisse der Analyse der Assoziation der Inzidenz positiver Testergebnisse mit der Angina pectoris-Anamnese sind in der folgenden Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Vergleich der Ergebnisse der Provokations-Tests mit der Angina pectoris-Symptomatik. (Angaben in absoluten Zahlen) :

Gruppen

positive Ergonovin-Population

(32 Patienten)

negative Ergonovin-Population

(150 Patienten)

positive Methergin-Population

(10 Patienten)

negative Methergin-Patienten

(148 Patienten)

A

2

96

2

84

B1

5

34

0

31

B2

7

11

2

11

C

12

5

4

15

D

6

4

2

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Bei der Betrachtung der Tabelle fällt außer der bereits erwähnten signifikant geringeren Inzidenz positiver Methergintests folgendes auf:

Bei Patienten mit positiven Tests findet sich selten eine Typ A-Symptomatik (atypische Angina, wahrscheinlich keine kardiale Ursache) im Gegensatz zur Gruppe C mit typischer vasospastischer Angina. Der Unterschied ist signifikant (p=0,0034).

In der positiven Methergin-Population finden sich keine Patienten mit belastungsabhängiger Angina pectoris-Symptomatik (hier B1). In der Ergonovin-Gruppe zeigen viel mehr Patienten diese klassische Angina pectoris-Symptomatik. Der Unterschied ist signifikant (p=0,0039).

Bei den Patienten mit B2-Symptomatik (Angina pectoris hauptsächlich bei Belastung, aber hin und wieder auch in Ruhe) und in der Gruppe C (ausschließlich Ruhe-Angina) zeigte der statistische Vergleich zwischen den 2 positiven Populationen keinen signifikanten Unterschied (p=0,14 bzw. p=0,08). Wegen der allgemein geringeren Inzidenz der positiven Metherginteste für alle Formen der Angina pectoris muß dieser Befund möglicherweise als Folge der limitierten Stichprobengröße angesehen werden.

Auffällig sind auch die unterschiedlichen Zahlen der Patienten mit Z.n. Myokardinfarkt


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ohne signifikante Stenosen und ohne pathologische Reaktion auf den Provokations-Test in der Methergin- und der Ergonovin-Gruppe der negativen Populationen (n.s., p=0,22).

Die Patientengruppen wurden weiter analysiert bzgl. klassischer Risikofaktoren für KHE.

Tabelle 5: Beschreibung der koronaren Risikokonstellation.

Kardio-

vaskuläre

Risiko-

faktoren

positive Ergonovin-Population

(32 Patienten)

negative Ergonovin-Population

(150 Patienten )

positive Methergin-Population

(10 Patienten)

negative Methergin-Population

(148 Patienten )

Hyperlipo-

proteinämie

50 %

(47 F/53 M)

53 %

(53 F/53 M)

50 %

60 %

(62 F/58 M)

Arterielle Hypertonie

50 %

(43 F/57 M)

49 %

(46 F/53 M)

30 %

55 %

(62 F/48 M)

Nikotin

konsum

62%

(57 F/67 M)

38 %

(25 F/50 M)

80 %

39 %

(32 F/47 M)

Diabetes mellitus

6 % (7 F/5 M)

13 %

(11 F/14 M)

10 %

12 %

(17 F/7 M )

Positive Familien-anamnese

25 %

(28 F/22 M)

26 %

(29 F/23 M)

30 %

24 %

(26 F/22 M)

Der statistische Vergleich der Ergebnisse in den Subgruppen zeigt einen signifikanten Unterschied mit p-Wert <0,05 nur bei den Rauchern.

Der Prozentsatz des Nikotinkonsums in den positiven Gruppen liegt mindestens doppelt so hoch wie in den negativen Subgruppen.

Bezüglich der anderen Risikofaktoren unterscheiden sich die Populationen nicht signifikant.


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1.4 Diskussion:

Im Sinne der Hypothese wurden in dieser Studie deutliche Unterschiede zwischen Ergonovin und Methergin gefunden:

1.4.1 Die Sensitivität des Ergonovin-Test (18%) ist in unserer Untersuchung dreifach höher als die des Methergintests (6%).

Die niedrigere Inzidenz positiver Befunde nach Testung mit Methergin gegenüber Ergonovin entspricht grundsetzlich den bereits erwähnten Ergebnissen aus der Literatur (Tabelle 2), die ein Anlaß zu dieser Untersuchung waren.

Bei einer Subgruppenuntersuchung fanden wir, daß dieses Ergebnis auf die schwächere vasokonstriktorische Wirkung von Methergin auf Koronargefäße von Frauen zurückzuführen ist.

Es liegt nahe hierfür kausal eine endothelfunktionsabhängige Wirkungskomponente des Methergins zu postulieren, die offensichtlich bei Ergonovin fehlt. Hierfür sprechen folgende Befunde, die im einzelnen weiter diskutiert werden.

Es ist bekannt, daß Östrogene endothelprotektiv wirksam sind und die Endothelfunktion bei Frauen gegenüber Männern der gleichen Altersgruppe besser erhalten ist (35, 68, 110, 108, 166).

Ergotalkaloide wirken an Koronararterien hauptsächlich über Serotoninrezeptoren (29, 117).

Endothelabhängige vasorelaxierende Wirkung ausgewählter Serotononagonisten an Koronararterien wurden bei unterschiedlichen Spezies demonstriert (71, 135).

Unterschiedliche Serotoninrezeptorspektren auf Endothelien und glatten Muskelzellen sollten bei unterschiedlichen differentiellen Rezeptoraffinitäten von Ergonovin und Methergin unterschiedliche Wirkungen auf die Gefäße zur Folge haben (84, 96).

Die schwächere vasokonstriktorische Reaktion der Frauen auf Provokation mit Methergin im Vergleich zu Ergonovin, das keine geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Wirkung aufweist, deutet auf eine zusätzliche endothelabhängige Wirkung von Methergin.


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Es ist bekannt, daß die Vasokonstriktion bei Patienten mit VSAP nach Provokation mit Ergot-Alkaloiden vor allem durch die Wirkung dieser Substanzen an Serotonin-Rezeptoren, hauptsächlich 5-HT 1-Rezeptoren, zu erklären ist (29, 117, 84, 96). Andererseits wurden endothelabhängige vasorelaxierende Wirkungen von Serotonin und Serotoninagonisten an Koronararterien bei unterschiedlichen Spezies u.a. an menschlichen Koronarien demonstriert (71, 135). Der Endeffekt dieser Stimulation spiegelt das Gleichgewicht zwischen den anwesenden konstringierenden und dilatatierenden Serotoninrezeptor-Subtypen wider (45).

Eine Abschwächung u.a. der serotonininduzierten Kontraktion glatter Muskelzellen durch Stimulation der glattmuskulären Ca(2+) Calmodulinabhängigen NO-Synthase als autokriner feed beck Mechanismus wurde demonstriert (177). Eine entsprechende Wirkung von NO endothelialer Herkunft bei erhaltener Endothelfunktion muß postuliert werden. NO wird z.B. durch Aktivierung von endothelialem 5-HT 1B und 5-HT 2 -Rezeptoren freigesetzt (88). Eine reduzierte NO-Aktivität wurde in spastischen Segmenten von Patienten mit Prinzmetal Angina gefunden (102).

Dem widerspricht nicht, daß keine signifikanten Unterschiede der endothelabhängigen Reaktion der Koronararterien auf Substanz P zwischen Patienten mit Prinzmetal Angina und Patienten mit atypischem Thoraxschmerz, bzw. Kontrollpatienten gefunden wurden, zumal sich Spasmen bei diesen Patienten mittels der Standard-Endothel-Testsubstanz Acetylcholin auslösen ließen (133, 105). Andererseits ist zu erwarten, daß bei Endotheldysfunktion zusätzliche Vasokonstriktoren und insbesondere vermehrt Endothelin freigesetzt werden. Für Endothelin konnte eine potenzierende Wirkung auf serotonininduzierte Kontraktionen in menschlichen Koronararterien nachgewiesen werden (172). Die Bedeutung einer Endothelfunktionsstörung für das Krankheitsbild einer VSAP wird auch dadurch unterstrichen, daß mit Acetylcholin bei 78,6 % der Patienten mit Prinzmetal Angina ein Spasmus auslösbar war und durch zusätzliche Gabe von Ergonovin sich nur bei weiteren 16,6 % ein nicht durch Acetylcholin provozierbarer Spasmus auslösen ließ (152).

An menschlichen Koronararterien wurden Subtypen des 5-HT 1-Rezeptors und des 5-HT2-Rezeptors nachgewiesen (12, 39, 88, 89, 90, 96). Basierend auf Funktionstests an menschlichen Koronararterien mit verschiedenen Serotoninagonisten und Antagonisten wurde indirekt geschlossen, daß beim Menschen die vasokonstriktorische Wirkung von Serotonin nicht nur 5-HT2-Rezeptorsubtypen (47), vielmehr auch über 5-HT1-Rezeptorsubtypen vermittelt wird


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(12, 96, 89, 90).

Wahrscheinlich handelt es sich um 5-HT 1B-Rezeptoren (81, 12, 89, 90, 96). Im Unterschied zum Serotonin erfolgt die Wirkung der Ergotalkaloide aber fast ausschließlich über 5-HT 1-Rezeptoren (117, 29, 96). Ergonovin zeigt hohe Affinität, aber geringe Wirksamkeit auf 5-HT 2-Rezeptoren und eine starke Wirksamkeit auf 5-HT 1-Rezeptoren (118)

Koronare Vasospasmen sind ein bekannter Nebeneffekt von Sumatriptan, einem 5-HT 1-Agonisten (81). An Koronararterien vom Schwein konnte gezeigt werden, daß die durch 5-HT induzierte endothelabhängige Vasorelaxation über 5-HT 1-Rezeptorsubtypen vermittelt wird (146).

Noch unveröffentlichte Untersuchungen aus der Arbeitsgruppe für vaskuläre Biologie am DHZB mit dem 5-HT 1B-selektiven Agonisten Metergolin und 5-(nonyloxy)tryptamin (124) an menschlichen Koronararterien zeigten deutliche Unterschiede hinsichtlich der Wirkprofile von Ergonovin und Methergin. Die 5-HT 1B-selektiven Agonisten Metergolin und 5-(nonyloxy)tryptamin lösten keine Kontraktionen aus und führten zu einer Relaxation nach maximaler Vorkontraktion mit U 46619, einem Thromboxananalog. Daraus wird geschlossen, daß die konstringierenden 5-HT 1-Rezeptoren nicht identisch mit dem 5-HT 1B-rezeptoren bzw einem anderen Subtyp z.B. 5-HT 1D zuzurechnen sind. Das steht allerdings partiell im Widerspruch zur Literatur (89, 90, 12, 96, 81). Ergonovin löst unter gleichen Bedingungen regelmäßig eine Kontraktion aus. Die spasmogene Wirkung von Ergonovin war durch Hemmung der endothelialen NO-Produktion mittels Nitro-L-Arginin nicht zu beeinflussen und wurde durch das stabile Thromboxananalog U 46619 verstärkt. In der Literatur sind Interaktionen von Thromboxan A2 und 5-HT-Rezeptorsubtypen an menschlichen Koronararterien beschrieben (115). Die Kombination von U46619 und Nitro-L-Arginin zeigte keinen Unterschied bzgl. der Ergonovinwirkung. Andererseits verstärkte Endothelin die ergonovininduzierten Kontraktionen, weshalb die Ergonovinwirkung nicht als endothelunabhängig zu bezeichnen ist. Methylergonovin löste an den Gefäßringen eine Relaxation nach Vorkontraktion mit U46619 ähnlich wie die selektiven 5-HT 1B-Rezeptoragonisten aus. Diese Relaxation wurde durch Inhibition der NO-Synthase mittels Nitro-L-Arginin aufgehoben. Nach mechanischer Entfernung des Endothels wurde eine Kontraktion nach Zusatz von Methergin beobachtet. Daraus muß geschlossen werden, daß die Metherginwirkung zumindest partiell über relaxierende endotheliale 5-HT 1-Rezeptoren, vermutlich 5-HT 1B-Rezeptoren erfolgt. An de-endothelialisierten Koronararterien von


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Kaninchen wird eine Kontraktion u.a. über 5-HT 1D-Rezeptoren vermittelt (58). Von Auch-Schwelk et al. wurde das im folgenden dargestellte Schema zur Hypothese der unterschiedlichen Wirkungen von Ergonovin und Methergin entwickelt.

Abbildung 1: (Schema nach Auch-Schwelk et al., Abstract, 63. Jahrestagung der DG f. Kard., 3. April 1997, Mannheim) (6).

Das Bild demonstriert die Hypothese zur Serotoninrezeptor-abhängigen unterschiedlichen Wirkung von Ergonovin und Methergin. Die zwei Substanzen kontrahieren die Koronararterie über die 5-HT 1D -Rezeptoren auf dem Gefäßmuskel. Methergin aktiviert zusätzlich relaxierende 5-HT 1B -Rezeptoren auf dem Endothel. Die kontrahierende Wirkung von Methergin wird dadurch maskiert.

1.4.2 Testergebnis nach Referenzkriterium klinische Symptomatik

Bei den positiven Tests ist kaum Typ A-Symptomatik zu finden.


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Im Gegensatz dazu wurden die Beschwerden in den Gruppen mit negativem Test eher als atypisch beschrieben. Für die Brustschmerzen vom Typ A werden überwiegend nicht-kardiale Begleiterkrankungen verantwortlich gemacht: Herzrhythmusstörungen, vertebragene, pulmonale, ösophago-gastro-duodenale Erkrankungen, depressive und “funktionelle“ Mißempfindungen = Typ A in der Tabelle 4.

In den beiden Populationen mit positivem Test lagen wie erwartet vorwiegend Schmerzen in Ruhe vor:

In der Population mit positivem Methergin-Test sind keine Patienten mit klassischen Angina-pectoris-Beschwerden (B1) vertreten; dagegen sind in der Gruppe mit positivem Ergonovintest mehrere Patienten mit belastungsabhängiger Symptomatik zu finden. Evtl. sind diese Befunde Ausdruck dafür, daß Ergonovin sensitiver und Methergin spezifischer in seiner Wirkung ist.

Diese Ergebnisse sind vergleichbar mit der Studie von Bertrand und Lablanche (19) an 321 Patienten mit Methergin. Die Autoren konnten zeigen, daß die größte Wahrscheinlichkeit einen Spasmus nachzuweisen sich bei Patienten mit spontaner Angina pectoris ( Gruppen: B2+C in der Tabelle 4 ) ergibt, wobei die größte Häufung bei ausschließlichem Vorliegen von Schmerzen in Ruhe ( Gruppe C ) gegeben ist.

Bei insgesamt 11 Patienten mit Z.n. Herzinfarkt ließen sich weder relevante Koronarstenosen nachweisen noch ein Spasmus provozieren. Als Erklärung kommen eine zu geringe Sensitivität des Tests, Blutgerinnungsstörungen mit thromboembolischen Ereignissen und mikrovaskuläre Gefäßfunktionsstörungen in Frage. Der wesentlich geringere, wenn auch aufgrund der kleinen Zahl nicht signifikante Prozentsatz von Patienten mit Z. n. Infarkten ohne Koronarveränderungen in der Ergonovingruppe im Vergleich zur Methergingruppe spricht für eine zu geringe Sensitivität der Provokations-Tests zumindest als Teilursache und liefert ein klinisches Argument für den Einsatz von Ergonovin als Provokations-Test. Da aber auch mit Ergonovin nur bei etwas mehr als der Hälfte der Patienten mit Z.n. Infarkt Spasmen auslösbar sind, stehen thromboembolische Ereignisse und mikrovaskuläre Funktionsstörungen als Ursache für die Infarkte bei angiographisch unauffälligen Koronarien weiter zur Debatte. Das Krankheitsbild der mikrovaskulären Funktionsstörungen wird auch als „small vessel disease“, „mikrovaskuläre Angina“ oder „Syndrom X“ bezeichnet. Das Syndrom X wird als generalisierte Gefäß- und Bindegewebserkrankung mit Manifestation an zahlreichen inneren Organen im Sinne einer Mikroangiopathie betrachtet; im Herzen entspricht es den kleinen intramyokardialen


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Gefäßen. Bei der Mehrzahl solcher Patienten finden sich auch zerebrale Perfusionsstörungen und vasomotorische Störungen am Unterarm als Hinweis auf eine generalisierte Vasopathie (131, 141,144,168, 123).

1.4.3 Der koronare Vasospasmus ist mit einem spezifischen Risikoprofil verbunden.

Kardiovaskuläre Risikofaktoren beeinflussen Rheologie und Gefäßfunktion, insbesondere die Endothelfunktion. Sie wirken sich auf das Gleichgewicht der Regulation von Vasokonstriktion und -dilatation aus.

Beim Vergleich mit den Kontrollkollektiven (negative Ergonovin- und Methergin-Gruppen) konnte bei den “Spastikern“ ein höherer Anteil von Tabakkonsum festgestellt werden. Der Prozentsatz der Raucher in den VA-Gruppen ist doppelt so hoch: 60-80% zu 40% (p<0,05).

Die Ergebnisse entsprechen der Studie von Scholl (147) und der Framingham - Studie (93): 90 % in der Gruppe mit Vasospastischer Angina zu 30 % in der Gruppe mit KHK zu 13 % in der Gruppe mit normalen Koronararterien. In der Studie von Harding an 1136 Patienten lag der Prozentsatz der Raucher in der Spasmus-Gruppe bei 80% zu 47% in der negativen Gruppe (76).

Es existieren Hinweise auf eine direkte spastische Wirkung des Tabaks auf die Koronargefäße, unabhängig von Arteriosklerose. Angiographisch konnten direkte vasokonstriktorische Effekte des Zigarettenrauchens nachgewiesen werden (113). In der genannten Studie ist jedoch nicht geklärt, inwieweit Plaquebildungen wirklich fehlen, da sich z.B. mittels intrakoronarem Ultraschall auch bei angiographisch normalen Koronararterien häufig Veränderungen im Sinne einer Koronarsklerose nachweisen lassen.

In Bezug auf die anderen Risikofaktoren konnten wir keine signifikante Unterschiede zwischen den 4 Vergleichsgruppen feststellen.


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Im Hinblick auf die gefundenen deutlichen Unterschiede zwischen Ergonovin und Methergin stellt sich berechtigt die Frage, welche der zwei Substanzen den klinischen Zweck des Provokations-Tests besser erfüllt, nämlich eine Aussage zu machen, ob eine Gefährdung besteht und ob eine Therapie notwendig ist.

Die dreifach höhere Sensitivität von Ergonovin sagt aus, daß spastische Reaktionen, die mit ihm nachweisbar sind, mit Methergin evtl. übersehen werden können.

Andererseits wäre es auch möglich, daß der Ergonovintest durch seine unphysiologisch starke Wirkung positive Ergebnisse bei Patienten, insbesondere Patientinnen liefert, die eigentlich durch eine ausreichend gute Endothelfunktion gegenüber physiologischen Spasmen geschützt sind.


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