Maslenkova-Gerbaud, Tatiana: Die Provokationsteste mit Ergonovin und Methergin zum Nachweis koronarer Hyperreagibilität

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Kapitel 2. Quantitativer Vergleich der koronaren Antwort auf Ergonovin bzw. Methergin und NTG in Patienten mit spastischer Angina und in Kontrollpatienten

2.1 Einleitung:

Angiographische Studien die sich mit der chronologischen Änderung der Lokalisation des koronaren Spasmus befassen, demonstrieren, daß die Mehrheit der Spasmen wiederholt in den selben Segmenten auftreten. Bei einem kleinen Teil der Fälle (immerhin 16% in der Arbeit von Ozaki (133) fluktuiert der Spasmus in ein anderes Segment oder neues Gefäß.

Lokale Hypersensibilität für vasokonstriktorische Stimuli und hoher Basaltonus der Koronararterien scheinen eine entscheidende Rolle in der Äthiologie des Spasmus zu spielen.

Wir wollten deshalb prüfen, ob die nichtspastischen Segmente in den Gefäßen von Patienten mit VSAP anders auf pharmakologische Provokation reagieren als solche von Patienten mit gesunden Koronarien.

Verglichen wurde die Antwort der Testgruppe und der Kontrollgruppe auch in Bezug auf den applizierten Vasokonstriktor: Ergonovin bzw. Methergin.

Vermessen wurden Segmente mit normaler Reaktion, Segmente mit diffusen und lokalen Spasmen auf Provokation mit Vasokonstriktor und Vasodilatator aus Röntgenluminogrammen von Koronarartarien bei Patienten mit Ausschluß einer KHE und einer VSAP (Kontrollkolektiv) und einer VSAP (Testkollektiv) nach klinischen und angiographischen Kriterien mit folgenden Fragestellungen:

  1. Quantitativer Vergleich der spastischen Wirksamkeit von Methergin und Ergonovin.
  2. Beurteilung der Reaktionsbreite und des Basaltonus der normalen Segmente spastischer und gesunder Gefäße unter Berücksichtigung von Testsubstanz, Geschlecht, Diagnose und Gefäßdurchmesser.


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2.2 Methoden

2.2.1 Beschreibung der Patienten und Auswahlkriterien:

A/ Gruppe von Patienten mit gesunden Koronararterien (= Kontrollkolektiv ):

Eingeschlossen wurden Koronarangiogramme von Patienten, die wegen Verdacht auf Angina pectoris am DHZB/Virchow-Krankenhaus in der Zeit vom 1.1.95 bis zum 1.1.96 invasiv untersucht wurden. Bei unauffälligem Koronarangiogramm (keine fixierten Stenosen, keine Wandirregularitäten) wurden Ergonovin bzw. Methergin appliziert. Am DHZB/Virchow-Krankenhaus ist es üblich bei Patienten mit entsprechender Klinik und unauffälliger Koronarangiographie einen Provokations-Test zum Ausschluß von VSAP durchzuführen. Für den Provokationstest wurde Ergonovin oder Methergin nach zufälligen Kriterien angewendet.

Die Untergruppe von Patienten mit negativem Provokationstest, also die Patienten ohne KHE und ohne VSAP, bildet das Kontrollkollektiv.

B/ Die Untergruppe von Patienten, bei der sich durch den Provokationstest ein Spasmus auslösen ließ, bildet das Testkollektiv:

Bei der Analyse der Vasoreagibilität der Vergleichsgruppen wurde der Effekt der Testsubstanzen nach seiner proximaler, bzw. distaler Lokalisation betrachtet.

Die proximalen und medialen Teile der RCA, die proximaale LAD und proximale und


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mediale LCX werden als groß bezeichnet.

Alle anderen Gefäße sind als klein zusammengefaßt.

2.2.2 Untersuchungsprotokoll:

Zur Indikation und Durchführung der Intervention darf auf die entsprechenden Abschnitte in Teil 1 verwiesen werden.

Im Rahmen dieser Studie wurde der Test insgesamt 35 mal durchgeführt. Dabei traten keine schwerwiegende Komplikationen (Rhythmusstörungen, Myokardinfarkt) auf. Gelegentlich kamen leichte Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Übelkeit vor.

2.2.3 Quantitative Koronarvermessung (QCA):

Für die quantitativen Auswertungen wurde das am DHZB entwickelte automatische computergestützte Gefäßauswertungsprogramm für Koronarangoigraphien “QANSAD“ benutzt (132).

Von den Koronarangiographiefilmen der Patienten wurden geeignete Einzelaufnahmen folgender Sequenzen über einen Videoframegrabber digitalisiert:

Die folgenden 3 Bilder sind Beispiele für die beschriebenen Aufnahmen mit den Meßergebnissen des Computerprogramms „QANSAD“


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Bild 1: Konrollaufnahme der RCA:


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Bild 2: Aufnahme der RCA nach Provokation mit Vasokonstriktor


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Bild 3: RCA-Aufnahme nach NTG-Applikation


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Diese Cine - Aufnahmen werden folgendermaßen quantitatitativ analysiert:

Die auszuwertenden Bilder werden auf dem Projektor selektiert und über eine Videokette digitalisiert (frame grabber). Der nächste Schritt ist die Kalibrierung des Bildes. Der Kalibrierungsfaktor (Pixel / mm) wird benötigt um Pixelwerte in absolute Größen umzurechnen. Als Kalibrierungsmethode wird in dieser Arbeit der Untersuchungskatheter als Objekt mit bekannter Größe benutzt. Aus der automatischen Bestimmung des Katheterdurchmessers in Pixel und aus dem Vergleich zu seiner bekannten absoluten Größe wird der Umrechnungsfaktor bestimmt.

Die Gefäßerkennung erfolgt nach semi-automatischer Mittellinienverfolgung: mit dem Cursor wird vom Untersucher die ungefähre Mittellinie des Segments markiert. Mit dem automatischen Kantendetektionsalgorithmus des Programms werden die Kanten des Gefäßes erkannt. Eine Korrektur der Kissen-Verzerrung durch die Röntgen-Strahlen (Entzerrung) und der beugungsbedingten Vergrößerung kleiner Strukturen (Punktstreukorrektur) werden durchgeführt. Als Ergebnis wird für das entsprechende Gefäßsegment der mittlere Durchmesser und seine Standardabweichung angegeben.

Diese Studie ist also eine computergestützte monoplane Durchmesseranalyse, die sich an den Gefäßkanten orientiert; ohne Zoom (Vergrößerung des Bildausschnittes), mit Entzerrung, mit Punktstreukorrektur (60, 162, 1, 132).

Das Meßproblem des Untersuchers besteht darin, den Durchmesser der Segmente der Kontrollaufnahme mit dem Durchmesser derselben nach den zwei Pharmakaapplikationen zu vergleichen. Das ist mit folgenden Schwierigkeiten verbunden:

Vermessungen fanden sowohl an größeren proximalen (<3mm), als auch an kleineren Gefäßen (>1,5 mm) statt.

Vermessen wurden insgesamt 942 Segmente.

2.2.4 Meßwerte und Statistik:

Für die Auswertung der Ergebnisse wurden für jedes Segment neben den Rohdaten folgende Differenzen bezogen auf Mittelwerte berechnet:

a/ Dilatation (%): = (N-R)/ [(N+R)/2]

 

R =

Gefäßdurchmesser in der Kontrollaufnahme

 

N =

Durchmesser in der Aufnahme nach NTG-Applikation

b/ Konstriktion (%): = (R-E)/ [(R+E)/2]

 

R =

Gefäßdurchmesser in der Kontrollaufnahme

 

E =

Durchmesser in der Aufnahme nach Anwendung einer der beiden Vasokonstriktoren: Ergonovin, bzw. Methergin

c/ Index für Basaltonus =Dilatation % / Konstriktion %


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Es handelt sich um einen dimensionslosen Parameter, der das Verhältnis der Dilatationsreserve zu Konstriktionsreserve darstellt. Der Index für Basaltonus ist der maximalen Reaktionsbreite nicht gleichzusetzen. Wir betrachten die maximale Reaktionsbreite als konstante Größe für ein bestimmtes Gefäßsegment, die sich aus der Differenz zwischen dem Diameter nach maximaler Dilatation und dem Diameter nach maximaler Konstriktion ergibt. Innerhalb dieser maximalen Reaktionsbreite kann dann die Ratio der dilatatorischen Reaktion zu konstriktorischer Reaktion (beide bezogen auf Ausgangsdurchmesser) zur Beurteilung des Basaltonus dieses Gefäßsegments herangezogen werden. Die Aussagen, die dieser Index an Segmenten mit und ohne Spasmus ermöglicht werden im Folgenden schematisch dargestellt.

 

Schema 1: Segment ohne
erhöhten Basaltonus

Schema 2: Segment mit erhöhtem
Basaltonus (wie bei Spasmusneigung)

max RB = maximale Reaktionsbreite = N - E/ [(N+E)/2] in %

Schema 2 demonstriert einen erhöhten Basaltonus im Segment mit Neigung zu Spasmus durch Steigerung der Ratio Dil / Kon.


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Für die Auswertung der Ergebnisse wurden folgende statistische Verfahren benutzt:


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2.3 Ergebnisse

2.3.1 Ergebnisse der quantitativen Analyse in absoluten Werten

Alle Ergebnisse sind tabellarisch im Anhang präsentiert. Sie zeigen die mittleren Diameter der Segmente in folgenden 3 Aufnahmen: Kontrollaufnahme in Ruhe („Ohne“), Aufnahmen nach Vasokonstriktor („Ergo“) und Vasodilatator-Applikation („NTG“). Die Werte sind eingeteilt in Gruppen und nach Geschlecht.

Die 4 Gruppen sind:

In den 2 Gruppen der Gefäße mit Spastik (MK und EK) wurden zusätzlich die Unterschiede zwischen Segmenten mit diffusem Spasmus, mit lokalem Spasmus und Segmenten mit normaler Reaktion dargestellt.

2.3.2 Ergebnisse der Analyse der Änderungen des Gefäßdiameters nach pharmakologischer Provokation mit graphischer Darstellung der Variablen: Dilatation (%), Konstriktion (%) und Index für Basaltonus.

A/ Graphische Darstellung der ermittelten Konstriktion und Dilatation in % und des Index für Basaltonus in allen Segmenten der Gefäße von Patienten mit VSAP (Graphiken 1, 2, 3 und 4)

Die Gefäße werden unterteilt in Segmente mit lokalem Spasmus, mit diffusem Spasmus und solche mit normaler Reaktion auf konstriktorische Provokation.

Das Testkollektiv besteht aus 17 Patienten; bei 10 von ihnen wurde der Spasmus mit Ergonovin ausgelöst und bei 7 mit Methergin.


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A.1. Effekt der konstriktorischen Provokation mit Ergonovin bzw. Methergin in Segmenten mit diffusem, lokalem Spasmus und ihnen benachbarten normalen Segmenten

Graphik 1: Die Variabilität der Vasokonstriktion in % gruppiert nach Spasmustyp und Testsubstanz

Die Provokation mit dem Vasokonstriktor erzeugt in den Segmenten ohne Spasmen eine milde diffuse Einengung um 11% ohne wesentlichen Unterschied zwischen den 2 Testsubstanzen.

Die prozentuelle Änderung des Gefäßdiameters in Segmenten mit lokalem Spasmus beträgt hier ca 40% und in Segmenten mit diffusem Spasmus um 60%, sowohl bei Provokation mit Ergonovin, als auch mit Methergin.

Statistisch wird kein signifikanter Unterschied zwischen den Testsubstanzen in den 3 Gruppen gefunden (p>0,05).

Der Unterschied zwischen den 3 Segmentgruppen ist signifikant (Varianzanalyse p<0,001).


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A.2. Dilatatorische Reaktion in den 3 Segmentenklassen der VSAP-Gruppe

Graphik 2: Vasodilatatorischer Effekt von NTG an Gefäßen mit Spasmus provoziert mittels Ergonovin, bzw. Methergin

Die mit Ergonovin getesteten spastischen Segmente zeigen eine viel stärkere Dilatationsreaktion (lokale Spasmen: 50%, diffuse Spasmen: 80%) als die benachbarten normalen Segmente (20%). Dieser Untrschied ist signifikant mit p-Wert<0,05.

Während die Provokation mit Methergin bei lokalen Spasmen identische Verhältnisse wie mit Ergonovin zeigt, ergibt sich in der Gruppe mit diffusen Spasmen ein deutlicher Unterschied in der NTG-abhängigen Vasodilatation, je nachdem, ob Methergin oder Ergonovin den Spasmus auslöst.

In der Methergin-Gruppe bewirkt NTG an Segmenten mit diffusen Spasmen nur eine Relaxation von 30 %, die in etwa der der normalen Segmente entspricht.

Der Unterschied zwischen den Testsubstanzen in der Gruppe der diffusen Spasmen ist signifikant (p<0,01).


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Graphik 3: Die Variabilität des Index für Basaltonus in Abhängigkeit vom Spasmustyp und Testsubstanz

Der Index für Basaltonus in den Segmenten ohne Spasmus und Segmenten mit lokalem Spasmus zeigt keine Abhängigkeit von der Testsubstanz.

Der Index für Basaltonus in den Segmenten mit lokalem Spasmus liegt wie erwartet höher (×2) als der der Segmente mit normaler Reaktion (p<0,05).

Die Ratio Dil / Kon der lokalen Spasmen provoziert mit Methergin entspricht in ihrem Ausmaß der der lokalen Spasmen provoziert mit Ergonovin.

Bei den mit Methergin provozierten diffusen Spasmen erscheint der Index für Basaltonus erniedrigt, bedingt durch die verminderte Reaktion auf NTG, im Vergleich zu den mit Ergonovin provozierten.

Die erhobenen Befunde könnten dafür sprechen, daß die Segmente der lokalen und diffusen Spasmen tatsächlich unterschiedlich sind und daß sich Ergonovin und Methergin in ihrem Wirkmechanismus unterscheiden, bzw. die Kombination von Methergin und NTG anders


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als die Kombination von Ergonovin und NTG an diesen Gefäßen wirkt.

Offensichtlich spielt die provozierende Substanz eine untergeordnete Rolle bei der Auslösung lokaler Spasmen, während Segmente mit diffusen Spasmen mit Ergonovin anders reagieren als entsprechende mit Methergin.

Eine mögliche Erklärung für die ausgeprägtere dilatatorische Reaktion der Ergonovin - Gruppe der diffusen Spasmen wäre gegeben, wenn es sich herausstellt, daß diese Gruppe vor allem aus kleinen Segmenten besteht. Im folgenden wird versucht diese Unterschiede näher zu analysieren.

Graphik 4: Darstellung der Gefäßgrößenklassen in der Gruppe der Segmente mit diffusem Spasmus gruppiert nach Provokationssubstanz:

Aus diesen Befunden geht hervor, daß Methergin nur vereinzelt diffuse Spasmen und nur an kleinen Gefäßen auslöst. Während Ergonovin wesentlich mehr diffuse Spasmen und auch an großen Gefäßen provoziert. Dieses Ergebnis spricht dafür, daß diffuse Spasmen relativ typisch für Ergonovin und atypisch für Methergin sind.


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B/ Darstellung der Reaktion der normalen Segmente in der Gruppe mit Vasospasmus und in der Kontrollgruppe

Die folgenden Untersuchungen diennen zur Beurteilung der Änderungen des Lumens der normalen Segmente in den 2 Gruppen von Patienten (mit VSAP und ohne VSAP). Die Befunde werden verglichen und die Unterschiede in der dynamischen vasomotorischen Antwort nach Abhängigkeit von Geschlecht, Gefäßgröße und pharmakologischer Testsubstanz analysiert.

B.1. Konstriktorische und dilatatorische Reaktion der normalen Segmente auf Provokation in Abhängigkeit von Testsubstanz (Graphiken 5 und 6)

Die folgenden 2 Graphiken demonstrieren den konstriktorischen und dilatatorischen Effekt der Provokation in den 2 Untergruppen von normalen Segmenten der Patienten mit und ohne VSAP in Abhängigkeit von der Testsubstanz.

Graphik 5: Die Variabilität der Vasokonstriktion (%) gruppiert nach Testsubstanz (Ergonovin und Methergin) und Diagnose (Test- und Kontrollkollektiv)


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Wie aus dieser Graphik hervorgeht, erweist sich die vasokonstriktorische Reaktion der Gefäße als unabhängig bezüglich der Provokationssubstanz und bezüglich der Diagnosegruppe.

Bei den Ausschlußpatienten ist sie aber etwas niedriger nach Ergonovin bei "normalen" Segmenten von VSAP-Patienten. Der Unterschied ist nicht signifikant und ist möglicherweise als Zufallsbefund zu interpretieren.

Graphik 6: Dilatation in % in Relation von Testsubstanz und Diagnose

Die Dilatationsreaktion nach den beiden Provokationssubstanzen zeigt keine signifikanten Unterschiede in der Ausschlußgruppe.

Bei VSAP zeigt sich jedoch in der Gruppe mit Methergin eine ausgeprägtere Dilatation. Der Unterschied zwischen den Testsubstanzen an normalen Segmenten der Gruppe „VSAP“ ist signifikant (p<0,05).


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B.2. Verhalten der koronaren Reagibilität der normalen Segmente in Abhängigkeit vom Geschlecht (Graphiken 7, 8, 9 und 10)

Graphik 7: Veränderlichkeit der Konstriktion (%) in Abhängigkeit vom Geschlecht in den 2 Vergleichsgruppen

Die Konstriktion der Männer in den 2 Gruppen von Gefäßen beträgt im Mittel 15%

und liegt bei den Frauen um 8%. Diese Differenzen sind signifikant mit p<0,005.

Diese Befunde erweisen sich als unabhängig von Diagnosegruppe (Aussage signifikant).

Die stärkere Konstriktionsreaktion der Männer könnte mit einer schlechteren Endothelfunktion im Vergleich zu Frauen erklärt werden.


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Graphik 8: Die Variable Dilatation (%) gruppiert nach Geschlechtsverteilung in den 2 Vergleichsgruppen

Bei der Betrachtung der Reaktion der Frauen stellt sich heraus, daß die Gefäße aus der Ausschlußgruppe eine bessere Dilatation aufweisen als die aus der VSAP-Gruppe: 24% gegenüber 17%. Dieser Unterschied ist signifikant, p<0,005.

Die Dilatationsreaktion der Koronargefäße der Männer in den 2 Vergleichsgruppen ist gleich hoch und beträgt ca 25%.


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Graphik 9: Darstellung des Index für Basaltonus gruppiert nach Geschlechtsverteilung in den Vergleichsgruppen

Die Männer haben einen höheren Index für Basaltonus als die Frauen. (signifikanter Unterschied mit p-Wert<0,005). Dieser Effekt ist unterschiedlichem Ausmaß in der Gruppe der Gefäße von Patienten mit Spasmusneigung und im Kontrollkollektiv zu beobachten.

Bei den Männern liegt der Basaltonus der gesunden Gruppe und der normalen Segmente der Gruppe „VSAP“ fast gleich hoch.

Die Frauen der VSAP-Gruppe besitzen einen niedrigeren Index für Basaltonus im Vergleich zu den Frauen der Ausschlußgruppe.

Da aus dem 1. Teil dieser Arbeit angenommen werden muß, daß evtl. Unterschiede bezüglich der Provokationssubstanz anzunehmen sind, wurde hier noch eine weitere Subgruppenanalyse bei den Frauen durchgeführt.


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Graphik 10: Index für Basaltonus der normalen Segmente bei Frauen in den Vergleichsgruppen in Abhängigkeit von Testsubstanz

Hierbei zeigte sich, daß der Index für Basaltonus in der mit Ergonovin provozierten Ausschlußgruppe höher ist als in der VSAP-Gruppe und in der mit Methergin provozierten Ausschlußgruppe.

Diese Befunde sind vereinbar mit einer besseren Endothelfunktion in der Gruppe der gesunden Frauen im Verhältnis zu Frauen mit VSAP.

Außerdem folgt daraus, daß der insgesamt niedrige Index für Basaltonus bei den Frauen im Vergleich zu Männern nicht allein durch die Provokationssubstanzen erklärt werden kann und wohl auf eine bessere Endothelfunktion zurückgeführt werden muß.


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B.3. Abhängigkeit der Reaktion der normalen Segmente des Test- und Kontrollkollektivs von der Gefäßgröße

Graphik 11: Index für Basaltonus in Abhängigkeit von der Gefäßgröße in den 2 Vergleichsgruppen

Die normalen großen Segmente der Gefäße der Patienten mit VSAP und der Ausschluß-Patienten zeigen einen um den Faktor 2 niedrigeren Index für Basaltonus als die Segmente der kleinen Gefäße de zwei Vergleichsgruppen (VSAP und Ausschluß VSAP)(p<0,005).

Dieser niedrigere Index für Basaltonus wird durch eine geringere Vasokonstriktion (ersichtlich aus Graphik 12) und eine ausgeprägt verminderte Vasodilatation (Graphik 13) bedingt.


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Graphik 12: Prozentuale Vasokonstriktion gruppiert nach Gefäßgröße in den Vergleichsgruppen

Graphik 13: Dilatation (%) gruppiert nach Gefäßgröße in den Vergleichsgruppen


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Die relativen Änderungen des Koronararteriendiameters in den normalen Segmenten von Patienten mit VSAP und in der Kontrollgruppe der gesunden Patienten sind ausgeprägter in den distalen Abschnitten (Konstriktion 12%, Dilatation: 25%) als in den proximalen (Konstriktion:9%, Dilatation 15%).

Um herauszufinden inwiefern geschlechtspezifische Unterschiede hierbei eine Rolle spielen, werden folgende Subgruppenanalysen durchgeführt.

B.3.1. Beeinflussung der Reagibilität durch die Interaktion von Gefäßgröße und Geschlecht in den Vergleichsgruppen (Graphiken 14 und 15)

Graphik 14: Darstellung des Index für Basaltonus in Abhängigkeit von Gefäßgröße und Geschlecht in den normalen Segmenten der Gruppe von Gefäßen mit VSAP

Der verminderte Basaltonus der "normalen" großen Gefäße der VSAP-Gruppe ist ein vom Geschlecht unabhängiges Phänomen (signifikante Aussage).


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Bei den Frauen wird insgesamt ein niedrigerer Tonus in Verhältnis zu den Männern beobachtet (signifikante Aussage p<0,01).

Graphik 15: Der Index für Basaltonus gruppiert nach Geschlecht und Gefäßgröße in den normalen Segmenten der gesunden Kontrollgruppe

In der Kontollgruppe werden wesentliche geringere (nicht signifikante) Unterschiede zwischen Männern und Frauen gefunden als in der VSAP-Gruppe.

Es bestehen aber statistisch signifikante Gruppenunterschiede im Hinblick auf die Gefäßgröße.


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B.3.2. Abhängigkeit der Reaktion auf Provokation von der Wechselwirkung zwischen der Gefäßgröße und der Testsubstanz in den normalen Segmenten (Graphiken 16, 17, 18 19, 20 und 21)

Graphik 16: Index für Basaltonus in den Segmenten mit normaler Reaktion in der Gruppe „VSAP“

Der Basaltonus unter Provokation mit Ergonovin liegt niedriger als unter Methergin, sowohl an den großen als auch an den kleinen Gefäßen (p<0,05).

Die folgenden 2 Graphiken demonstrieren, daß diese Aussage auf eine verminderte konstriktorische und dilatatorische Antwort der Segmente provoziert mit Ergonovin zurückzuführen ist.


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Graphik 17: Prozentuale vasokonstriktorische Reaktion der „normalen“ Segmente in der Gruppe von Patienten mit einer VSAP

Graphik 18: Vasodilatatorische Antwort in % der Segmente mit normaler Reaktion in der VSAP-Gruppe

Aus den zwei Graphiken geht hervor, daß vor allem die „großen“ Segmente der normalen


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Gefäße provoziert mit Ergonovin aus der VSAP-Gruppe deutliche Einschränkung ihrer Reaktionsbereitschaft haben. Die Aussage erweist sich als signifikant.

Graphik 19: Index für Basaltonus der Gefäße der Ausschluß-Patienten, gruppiert nach Testsubstanz und Gefäßgröße

Die „großen“ Gefäße der Patienten mit Ausschluß einer VSAP haben einen deutlich niedrigeren Index für Basaltonus als die distalen (signifikanter Unterschied).

Dieses Verhalten ist unabhängig von der applizierten Testsubstanz (Ergonovin / Methergin).

Die folgenden 2 Graphiken bestätigen diese Schlußfolgerung, da sie deteiliert die konstriktorische und die dilatatorische Antwort dieser Segmentengruppen darstellen.


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Graphik 20: Vasokonstriktion (%) der Gefäße der Kontrollpatienten, gruppiert nach Testsubstanz und Gefäßgröße

Graphik 21: Vasodilatation (%) der Gefäße der Kontrollpatienten, gruppiert nach Testsubstanz und Gefäßgröße


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2.3.3 Ergebnisse der Multivarianzanalyse

Um zu klären inwieweit einerseits Interaktionen der unterschiedlichen untersuchten Einzeleinflußgrößen eine Rolle bei der Reaktion „normaler“ Segmente spielen und andererseits die bei den Subgruppenanalysen gefundenen Ergebnisse auch bei multivariater Betrachtung signifikant bleiben, wurde eine Analyse der Interaktionen und Bedeutung unterschiedlicher kategorialer Einflußgrößen auf die Meßergebnisse (general factorial design mit dem Programm SPSS) durchgeführt.

Die Modelle waren durchweg signifikant (p<0,001). Die signifikanten F-Werte der kategorialen Einflußgrößen sind in folgender Tabelle dargesttellt.

Tabelle 6:

Meßwert

Ergonovin /

Methergin

Geschlecht

Gefäßgröße

VSAP /

Ausschluß

Reaktionsbreite

n.s.

7,9

45,1

12,7

Index für Basaltonus

n.s.

9,4

50,7

11,1

Konstriktion

n.s.

44,9

11,4

n.s.

Dilatation

n.s.

8,1

46,9

13,3

Signifikante Interaktionen zweiter Ordnung für die maximale Reaktionsbreite, Index für Basaltonus und Dilatation im Modell fanden sich zwischen Provokationssubstanz und Geschlecht. Zudem bestand eine signifikante Interaktion dritter Ordnung zwischen Provokationssubstanz, Diagnosestatus und Geschlecht, die wohl die Ergebnisse des ersten Teils dieser Untersuchung reflektieren. Für die Konstriktion findet sich nur eine signifikante Interaktion zweiter Ordnung zwischen Gefäßgröße und Provokationssubstanz und Geschlecht und Gefäßgröße.

Da Gefäßgröße und Geschlecht sowohl Konstriktion als auch Dilatation normaler Gefäßsegmente beeinflussen und die vasospastische Angina mit einer abnormen Dilatationsreaktion großer normaler Gefäßsegmente assoziiert ist, wurde die Hypothese, daß sich die Patientengruppen anhand der Reaktion normaler großer Gefäßsegmente trennen lassen, mittels logistischer Regression und Diskriminanzanalyse getestet. dabei wurden basierend auf den Werten der Diameterstatistik (vor Intervention, nach Ergonovin / Methergin, nach Nitroglycerin) in der Diskriminanzanalyse und in der logistischen Regression 60 % der normalen Segmente der korrekten Diagnose zugeordnet. Beide Modelle waren signifikant:


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Diskriminanzanalyse: F-Ratio 3,36, Wilkinson‘s Lambda 0,947, p=0,0199

logistische Regression: Chi2=10,1, odds ratio: 2,32, p= 0,0185

Bei Betrachtung der Partialkorrelationen zeigte sich nur für die Diametermessung nach gabe von Nitroglycerin eine signifikante Partialkorrelation (beta=-3,1, beta/SE=-2,85, p=0,004)

Diese Ergebnisse lassen sich zusammenfassen:

  1. Für die Dilatation und den Gefäßtonus normaler Segmente bestehen komplexe Interaktionen zwischen Gefäßgröße, Geschlecht, Diagnosestsatus und Provokationssubstanz.
  2. Die Wahl der Provokationssubstanz für sich zeigt keinen signifikanten Einfluß auf die Konstriktion bzw. dilatierende Wirkung von Nitriglycerin an „normalen“ Segmenten. Allerdings bestehen bzgl. der dilatierenden Wirkung von Nitroglycerin signifikante Interaktionen zwischen der Wahl der vorher applizierten Provokationssubstanz, der Gefäßgröße, dem Geschlecht und dem Diagnosestatus.
  3. Die unterschiedliche konstriktorische Wirkung von Methergin und Ergonovin hinsichtlich großer und kleiner Gefäße, die schon bei der Analyse diffuser Spasmen auffiel, läßt sich bei der Analyse normaler Gefäße im multivarianten Model bestätigen.
  4. Die Reaktion der normalen Gefäße von VSAP-Patienten und Ausschlußpatienten unterscheidet sich nicht in der Konstriktion nach Gabe von Ergotalkaloiden sondern in der nachfolgenden Dilatation nach Gabe von Nitroglycerin.
  5. Gefäßgröße und Geschlecht beeinflussen sowohl Konstriktion als auch Dilatation normaler Gefäßsegmente. Die vasospastische Angina ist mit einer abnormen Reaktion großer normaler Gefäßsegtmente assoziiert, die vor allem die Dilatation betrifft.
  6. Frauen haben einen niedrigeren Basaltonus als Männer und dieses Phänomen ist nicht durch unterschiedliche Wirkung der Provokationssubstanzen allein erklärbar. Insbesondere für die Konstriktion sind die geschlechtspezifischen Unterschiede in Übereinstimmung mit den Ergebnissen der Subgruppenanalysen sehr ausgeprägt (F=44,9).


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2.4 Diskussion

2.4.1 Diskussion über die Ergebnisse

zu A/ Reaktionsbereitschaft in allen Segmenten der Gefäße mit Spasmus (Graphiken 1, 2, 3 und 4)

A.1. In dieser Studie konnte mittels quantitativer koronarer Angiographie bestätigt werden, daß Ergonovin und Methergin zusätzlich zu den lokalen und diffusen Spasmen eine milde und generalisierte Vasokonstriktion in den an Spasmen benachbarten normalen Segmenten auslösen. Diese Einengung des Gefäßes (in Abwesenheit vom Spasmus) beträgt in unserer Arbeit ca 11% (Graphik 1).

Unser Ergebnis ist vergleichbar mit den Resultaten anderer Studien. Einige davon sind in der folgenden Tabelle dargelegt.

Tabelle 7:

Autor

Substanz

Dosis

% Abseichung vom Ruhewert

Lablanche (103)

Methergin

Bolus 0,4 mg

12,3 ± 1,3

Lablanche (103)

Methergin

0,1+0,2+0,3+0,4=1 mg

in 10 min Abständen

18,9 ± 3,1

Brunches (32)

Methergin

Bolus 0,4 mg

12,2 ± 1,1

Curry (51)

Ergonovin

0,05 bis 0,4

18

Cipriano (43)

Ergonovin

0,05 mg

+0,10 = 0,15 mg

+0,15 = 0,40 mg

10 ± 1,5

16 ± 1,4

20 ± 1,3

Hoshio (82)

Ergonovin

0,05 bis 0,2 intraaortal

8 ± 1

Die physiologische Reaktion des Gefäßes auf Provokation mit Vasokonstriktor hängt von der applizierten Substanz und der Dosis ab, überschreitet aber nie 30%.

A.2. Bei der Betrachtung der Dilatationsreaktion der spastischen Gefäße (Graphik 2) fällt auf, daß die Antwort auf NTG in Segmenten mit Spasmus (lokal und diffus) stärker ist als in den benachbarten normalen Segmenten. Die Stärke der Dilatation nach NTG ist also abhängig von der Stärke der vorausgegangenen provozierten Konstriktion und hebt normalerweise diese vollständig auf. Diese Beobachtungen über die überschießende Reagibilität (sowohl


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konstriktorisch als auch dilatatorisch) der spastischen Segmente lassen sich vereinbaren mit einem bestehenden erhöhten Basaltonus (Hyperreagibilität durch hohen Basaltonus).

Diese Ergebnisse entsprechen denen anderer publizierter Studien, wie z. B. in den Arbeiten von Hill et al. (80), Hoshio et al. (82).

Im Gegensatz dazu fanden Kaski et al. (95) eine vergleichbare prozentuale Dilatation nach NTG in spastischen und nichtspastischen Segmenten (Provokation mit Ergonovin). Es ist aber die einzige Arbeit mit diesen Beobachtungen. Eine mögliche Erklärung dafür ist, daß die Gefäße der Patienten in dieser Studie einen sehr niedrigen Basaltonus hatten, evtl. medikamentös bedingt.

Ausgehend von unseren Ergebnissen würde man schlußfolgern, daß die Segmente an denen lokale oder diffuse Spasmen auftreten tatsächlich verschieden sind und daß der diffuse Spasmus möglicherweise eine extreme Ausprägung der auch an normalen Gefäßsegmenten auftretenden Konstriktion darstellt. Die signifikante Interaktion von Gefäßgröße und Provokationssubstanz bei der Konstriktion „normaler“ Gefäßsegmente findet ihr Korrelat darin, daß diffuse Spasmen an "großen" Gefäßen ausschließlich unter Ergonovin auftreten. Diese Beobachtungen können für eine ausgeprägtere Wirkung von Ergonovin insbesondere auf glatte Muskelzellen sprechen.

zu B/ Gefäßfunktion normaler Segmente bei Patienten mit VSAP gegenüber Gefäßen von Patienten mit Ausschluß einer VSAP

Die Untersuchungen haben als Fragestellung, ob sich Unterschiede in der Gefäßfunktion von Segmenten mit "normaler" Reaktion auf konstriktorische und dilatatorische Stimuli aus der Gruppe von Patienten mit VSAP gegenüber einem gesunden Kontrollkollektiv finden lassen.

B.1. Gefäßreaktion in den 2 Vergleichsgruppen (VSAP und Ausschluß VSAP) in Abhängigkeit von der angewandten Testsubstanz (Graphiken 5 und 6)

Das Verhalten der 2 Gruppen auf konstriktorische und dilatatorische Provokation


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unterscheidet sich nur gering. Davon ausgehend könnte man schlußfolgern, daß der Basaltonus in den nichtspastischen Gefäßen der Patienten mit VSAP normal ist und die Neigung zum Spasmus kein generalisierter Prozeß im gesamten Koronararterienbaum eines Patienten ist, sondern Eigenschaft nur bestimmter lokaler hyperaktiver Segmente ist.

Dieser Hypothese, die durch einen Mittelungseffekt der Daten vorgetäuscht wird bzw. nur für kleine Gefäße gilt, widersprechen allerdings die Ergebnisse der genaueren Analyse (Untergruppenanalyse und Multivarianzanalyse). Dabei zeigten sich signifikanten Unterschiede in der Gefäßreaktion insbesondere der Dilatation nach Nitroglycerin zwischen VSAP-Patienten und Ausschluß-Patienten vor allem an großen Gefäßen.

Dies stimmt mit der Hypothese überein, daß sogar die nichtspastischen proximalen Segmente der Patienten mit VSAP eine Gefäßfunktionsstörung aufweisen. Da an diesen Segmenten sowohl die Konstriktion als auch die Dilatation eingeschränkt ist läßt sich daraus nicht unbedingt ein erhöhter Basaltonus für normale Segmente ableiten, wie es in der Arbeit von Hoshio et al. (82) postuliert wurde. Diese Studie findet im Widerspruch zu unserer Untersuchung, daß die „normalen“ Segmente der Arterien ohne Spasmus aus der Gruppe der Patienten mit VSAP eine höhere Vasoreagibilität sowohl nach Ergonovin- als auch nach NTG-Testung besitzen als die des gesunden Kontrollkollektivs. Wie wir zeigen konnten haben u.a. Geschlecht und Gefäßgröße einen signifikanten Einfluß auf die Meßergebnisse und ein solcher muß auch für andere Selektionskriterien (z.B. Einschlußkriterien) und die Definition der Meßparameter postuliert werden. Deshalb sind diese Ergebnisse eigentlich nicht vergleichbar. Die Wahl der Provokationssubstanz an sich (Methergin / Ergonovin) zeigt übrigens keinen von Geschlecht und Gefäßgröße unabhängigen Einfluß auf die Meßergebnisse und kann deshalb nicht als Erklärung für die unterschiedlichen Befunde herangezogen werden.

B.2. Analyse der Reagibilität der 2 Vergleichsgruppen in Abhängigkeit vom Geschlecht (Graphiken 7, 8, 9 und 10)

Die Männer zeigen einen höheren Basaltonus als die Frauen, sowohl in der Gruppe der Patienten mit VSAP als auch in der Ausschlußgruppe. Die prozentuale Konstriktion der Männer in den 2 Vergleichsgruppen beträgt hier 15%. Die der Frauen ist im Mittel 8% und liegt damit signifikant niedriger. Der höhere Basaltonus der Männer in unserer Studie ist vereinbar mit der Hypothese der schlechteren Endothelfunktion der männlichen, verglichen mit weiblichen


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Koronargefäßen (35, 108,110,166). Wir verweisen im übrigen auf die Diskussion im Teil 1 der Arbeit.

Der niedrigere Basaltonus der weiblichen Gefäße erwies sich als weitgehend unabhängig von der angewandten Provokationssubstanz (Graphik 10).

Die normalen Segmente der Frauen mit VSAP zeigen eine geringere Reaktionsbreite und einen geringeren Index für Basaltonus als diese der Ausschlußgruppe.

B.3. Abhängigkeit der Reagibilität von der Gefäßgröße (Graphiken 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21)

Die Änderung des Koronararteriendiameters in den normalen Segmenten der Gefäße mit Spasmus ist sowohl nach Konstriktion als auch Dilatation kleiner in den proximalen Abschnitten (Konstriktion: 8%, Dilatation: 14%) als in den distalen (Konstriktion: 11%, Dilatation: 25%). Die scheinbar "normalen" großen Gefäßabschnitte der VSAP-Gruppe erweisen sich also als deutlich funktionseingeschränkt und mit einem verminderten vasomotorischen Potential gegenüber den distalen Gefäßsegmenten. Als Erklärung dafür können Unterschiede in der endothelialen Funktion oder unterschiedliche Rezeptorsensitivität und damit differentes Verhalten der glatten Muskulatur der Segmente in Frage kommen. Die Ergebnisse stimmen mit den Befunden der Studie von Maseri et al. (159), Auch-Schwelk (6) überein.

Die Hypothese einer möglicherweise z.T. endothelvermittelten Einschränkung der Gefäßfunktion zumindest an den großen "normalen" Gefäßsegmenten der Patienten mit VSAP wird auch dadurch gestützt, daß bei der Gruppe der gesunden Patienten der Effekt der pharmakologischen Provokation an großen und kleinen Segmenten gleich ist.

Die Untersuchung der Abhängigkeit der Reaktion von der Wechselwirkung Gefäßgröße und Geschlecht zeigte, daß der verminderte Basaltonus der "normalen" großen Gefäße der VSAP-Gruppe ein vom Geschlecht zumindest partiel unabhängiges Phänomen ist (Graphik 14 und Multivarianzanalyse).

Die weitere Analyse der Abhängigkeit der Gefäßreaktion von der Interaktion Gefäßgröße und Testsubstanz zeigte auch einen zusätzlichen interessanten Zusammenhang: Die mit Ergonovin provozierten großen "normalen" Gefäße der VSAP-Gruppe haben eine


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niedrigere Reaktionsbreite als die mit Methergin provozierten (Graphik 17). Dieser Befund stützt die Hypothese, daß endotheliale Serotoninrezeptoren, insbesondere 5-HT1B zu den festgestellten Differenzen der Gefäßregulation "normaler" Gefäßsegmente zwischen Patienten mit und ohne VSAP wesentlich beitragen.

2.4.2 Diskussion über Limitationen der Methodik:

Der Vergleich von Ergonovin und Methergin sollte unter möglichst gleichen Bedingungen durchgeführt werden. Eine randomisierte prospektive Crossover -Testung von Ergonovin und Methergin wäre ideal gewesen. Aus ethischen und logistischen Gründen war dies allerdings nicht durchführbar. Man hätte bei einer Crossover -Testung die pharmakodynamische Wirkungsdauer von mindestens 45 Minuten bei i.v.- Applikation jeder der 2 Substanzen beachten (Harrison's 14thEdition, Drug information for the health care professional) und eine nicht unerhebliche Gefährgung der Patienten in Kauf nehmen müssen.

Die Untersuchungskollektive sind aber vergleichbar bezüglich Alter, Geschlecht und Koronarrisikokonstellation, was eine verläßliche Aussage über die Provokationseigenschaften der pharmakologischen Substanzen ermöglicht.

Die lange Wirkungsdauer der i.v. applizierten Ergotalkaloide impliziert auch, daß bei Gabe des Antagonisten Nitroglycerin die Wirkung dieser Substanzen noch vorhanden ist und erklärt möglicherweise die unterschiedliche Dilatation nach i.c. Applikation von Nitroglycerin je nachdem ob vorher Ergonovin oder Methergin i.v. verabreicht wurde. Grundsätzlich ist die maximale Dilatation nach i.c. Gabe von Nitroglycerin deshalb moduliert und die Beurteilung von Reaktionsbreite und Tonus problematisch.

Die Definition der Parameter Konstriktion, Dilatation, maximale Reaktionsbreite und Index für Basaltonus weicht etwas von üblichen Definitionen aus der medizinischen Literatur ab; hat aber bewährte statistische Vorbilder und beeinträchtigt die Ergebnisse nicht grundsätzlich.

Die Definition „großes“ Gefäß wurde bewußt abhängig von der Koronartopographie und


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nicht basierend auf Gefäßdiametermessungen gewählt. Dadurch werden Probleme wie z.B. systematisch kleinere Gefäße bei Frauen bzw. eine Interaktion von Gefäßgröße und Geschlecht vermieden. Das Konzept der Definition geht davon aus, daß Gefäßbäume selbstähnliche Strukturen sind und Conduitgefäße und Versorgungsgefäße bei epikardialen Koronargefäßen unterschieden werden können.

Das benutzte quantitative Analyseprogramm für Gefäßdurchmesser (QANSAD) zeichnet sich durch hohe Meßgenauigkeit aus. In einer Studie, die dieses Programm überprüft (1), konnte festgestellt werden, daß QANSAD bezüglich seiner Meßgenauigkeit gut für pharmakologische Studien z.B. zur Untersuchung der Gefäßreaktion auf Dilatatoren oder Konstringentien geeignet ist. Besonders geringe Durchmesseränderungen werden bis zu einer Differenz (zweier Durchmesserwerte) von 0,125 mm (in vivo Meßgenauigkeit) genau und verläßlich nachgewiesen. Die möglichen Fehlerquellen bei der Arbeit mit diesem Programm wurden im Teil 2 dieser Arbeit (Methodik) genannt.


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Thu Sep 26 9:54:14 2002