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4  Diskussion

Der Status epilepticus ist durch eine verlängert anhaltende oder rasch wiederkehrende epileptische Aktivität gekennzeichnet. Im Falle wiederholter generalisiert-konvulsiver oder komplex-fokaler Anfälle ist das Bewusstsein zwischen den Anfällen gestört. Ein Status epilepticus kann, abhängig von seiner Dauer, der Anfallsform und der zugrunde liegenden Ursache, einen lebensbedrohlichen Notfall darstellen (Towne et al., 1994; Waterhouse et al., 1998). Als langfristige Folge des Krankheitsbildes wird unter anderem die Entwicklung einer chronischen Epilepsie diskutiert. Hierbei geht man davon aus, dass durch die massive epileptische Aktivität des Status epilepticus pathophysiologische Prozesse in Gang gesetzt werden, die schließlich in einen chronisch epileptischen Zustand münden. Die Gesamtheit dieser strukturellen und funktionellen Veränderungen wird als Epileptogenese bezeichnet. Prinzipiell geht man davon aus, dass es im Zuge der Epileptogenese zu einer Verschiebung der unter physiologischen Bedingungen gewährleisteten Balance exzitatorischer und inhibitorischer Neurotransmission kommt. Die Untersuchung inhibitorischer Funktionen wurde bei Patienten bislang nur in der Phase der chronischen Epilepsie durchgeführt, hierbei liefern die einzelnen Studien unter Verwendung verschiedener methodischer Ansätze uneinheitliche Ergebnisse: In Untersuchungen an Hirnschnitten von Patienten mit einer Temporallappenepilepsie fand sich in Körnerzellen des Gyrus dentatus eine Beeinträchtigung der Inhibition in Form einer verringerten Leitfähigkeit von IPSPs (Williamson et al., 1999). Eine mittels transkranieller Magnetstimulation durchgeführte Paired pulse-Untersuchung an Patienten mit einem Tumor-assoziierten epileptischen Ereignis zeigte innerhalb des Focus einen Verlust der intrakortikalen Inhibition (Irlbacher et al., 2002). In einer an Patienten mit einer Temporallappenepilepsie durchgeführten Studie war die Paired pulse-Inhibition, die mittels Tiefenelektroden in verschiedenen hippocampalen Strukturen gemessen wurde, hingegen gesteigert (Wilson et al., 1998). Um zu beurteilen, ob Veränderungen der Inhibition bei der Entwicklung einer chronischen Epilepsie eine Rolle spielen, ist es sinnvoll, inhibitorische Funktionen während der Epileptogenese zu untersuchen. Ein besse[Seite 89↓]res Verständnis der während der Epileptogenese ablaufenden pathophysiologischen Veränderungen eröffnet die Möglichkeit, neue therapeutische Ansätze zu entwickeln, die direkt in den Krankheitsprozess eingreifen, statt das Symptom, den epileptischen Anfall, zu unterdrücken. Untersuchungen während der Phase der Epileptogenese sind beim Menschen jedoch aus ethischen und praktischen Gründen nur sehr eingeschränkt möglich. Hingegen bieten Tiermodelle des Status epilepticus, in denen Versuchstiere mit großer Zuverlässigkeit nach einer gewissen Latenz eine chronische Epilepsie entwickeln, die Möglichkeit, den Prozess der Epileptogenese unter standardisierten Bedingungen und mit verschiedensten Methoden zu untersuchen. In der vorliegenden Arbeit wurde dieser experimentelle Ansatz genutzt, um während der Phasen der Epileptogenese und der chronischen Epilepsie mittels elektrophysiologischer Methoden Funktionen der Inhibition und der Exzitabilität in einer für die Epileptogenese relevanten Hirnstruktur, dem Gyrus dentatus, zu untersuchen. Ein besonderes Interesse galt hierbei der Frage nach Unterschieden in Abhängigkeit von der Dauer des Status epilepticus. Aus den verschiedenen zur Verfügung stehenden Modellen des Status epilepticus wurde für diese Arbeit das elektrische Stimulationsmodell ausgewählt. Bei Verwendung von Kainat oder Pilocarpin ist es schlecht möglich, zwischen Effekten, die durch die Neurotoxizität der Substanz bedingt sind und solchen, die durch den Status epilepticus an sich verursacht wurden, zu unterscheiden. Hingegen besteht im elektrischen Stimulationsmodell die Möglichkeit, Auswirkungen der intrazerebral verweilenden Elektroden, der Stimulation und des Status epilepticus an sich durch Vergleich entsprechender Kontrollgruppen zu untersuchen.

4.1 Induktion eines Status epilepticus durch elektrische Stimulation

In der vorliegenden Arbeit entwickelten 80 Prozent der elektrisch stimulierten Tiere einen Status epilepticus. Eine denkbare Ursache für das Ausbleiben eines SSSE in einem Teil der Tiere wäre eine ungenaue Position der Stimulationselektrode im Tractus perforans, was in einem kleinamplitudigen SAP vor der Stimulation zum Ausdruck käme. In den Tieren, bei denen durch Stimulation kein Status epilepticus induziert werden konnte, war ein SAP im unteren Bereich des Spektrums (2-4 mV) vor der Stimulation aber nicht häufiger als in den mit der Folge eines SSSE stimulierten Tieren. Daher ist anzunehmen, dass bei diesen Tieren [Seite 90↓]die individuelle Schwelle für die Auslösung epileptischer Aktivität höher liegt. Mit 70 bis 94 Prozent liegt der Anteil erfolgreich stimulierter Tiere bei anderen Autoren in einem vergleichbaren Bereich (Vicedomini und Nadler, 1987; Lothman et al., 1989; Bertram und Cornett, 1993; Gorter et al., 2001). Mit der Ausnahme einer Arbeit von Gruenthal (Gruenthal, 1998), in der iktale Aktivität nur stimulusabhängig auftrat, wird der elektrisch induzierte Status epilepticus übereinstimmend als selbsterhaltend, d.h. über die Dauer der Stimulation hinausgehend, beschrieben. In der vorliegenden Studie zeigten die Tiere während des Status epilepticus ein stereotypes Verhalten im Wechsel mit ausgedehnteren motorischen Anfällen, begleitet von hochamplitudigen spontanen Entladungen im intrazerebral abgeleiteten EEG. Diese klinischen und elektrographischen Eigenschaften des elektrisch induzierten SSSE werden auch von anderen Autoren so oder sehr ähnlich beschrieben, unabhängig davon, ob ein SSSE durch elektrische Stimulation des Tractus perforans (Lothman et al., 1989; Mazarati et al., 1998; Gorter et al., 2001), des ventralen Hippocampus (Bertram und Cornett, 1993) oder der prähippocampal gelegenen Amygdala (Handforth und Ackermann, 1992; Nissinen et al., 2000) induziert wurde. Daraus ergibt sich, dass die elektrische Stimulation afferenter limbischer Strukturen ein zuverlässiges und gut reproduzierbares Modell zur Erzeugung eines Status epilepticus darstellt. Die in der vorliegenden Arbeit beobachteten Verhaltensauffälligkeiten und das elektrographische Muster können als charakteristisch für dieses Statusmodell angesehen werden.

4.2 Entwicklung einer Epilepsie in Folge des Status epilepticus

In der vorliegenden Studie traten in der Folge eines elektrisch induzierten Status epilepticus bei einem überwiegenden Teil der untersuchten Tiere spontane epileptische Anfälle auf. Diese waren generalisiert-motorisch mit einer durchschnittlichen Dauer unterhalb einer Minute. Das zufällige Auftreten einer spontanen Epilepsie unabhängig vom stattgehabten Status epilepticus in diesen Tieren ist unwahrscheinlich, da Versuchstiere selbst nach Elektrodenimplantation und auch nach Scheinstimulation keine Anfälle zeigten. Da Stimulationskontrolltiere, die unter medikamentöser Unterdrückung der epileptischen Aktivität stimuliert wurden, anfallsfrei waren, wird zudem gezeigt, dass die Aktivität des Status epilepticus, und nicht eine etwaige Schädigung durch die Stimulation den Prozess [Seite 91↓]der Epileptogenese in Gang setzen. Dies legen bereits die Ergebnisse anderer Studien nahe, in denen Anfälle nach elektrisch induziertem SSSE mit gleicher Häufigkeit von der unstimulierten wie von der stimulierten Hemisphäre generiert wurden (Mazarati et al., 2002), oder Tiere, die nach elektrischer Stimulation keinen SSSE entwickelten, anfallsfrei blieben (Bertram und Cornett, 1993). Letzteres ist jedoch kein klarer Beweis, da in den betreffenden Tieren sowohl die fehlende Auslösbarkeit eines SSSE als auch das Ausbleiben von Anfällen durch eine höhere individuelle Schwelle für die Auslösung epileptischer Aktivität verursacht sein kann. Die Tatsache, dass in der vorliegenden Untersuchung Tiere, die zufällig einer Stimulation in Barbituratnarkose zugeteilt wurden, keine Anfälle entwickelten, liefert einen methodisch einwandfreieren Beweis für die Entwicklung von Anfällen in Folge der epileptischen Aktivität des Status epilepticus und nicht der Stimulation.

Die Entwicklung einer chronischen Epilepsie in Form von spontanen, rekurrenten Anfällen nach einem Status epilepticus wird durch die Ergebnisse anderer tierexperimenteller Studien bestätigt. Lothman et al. fanden spontane Anfälle mittels EEG-Kontrolle in drei von sechs Tieren vier bis acht Wochen nach Status epilepticus (Lothman et al., 1990).Die Anfallshäufigkeit von einem bis zu vier Anfällen innerhalb von 24 Stunden ähnelt der in der vorliegenden Studie beobachteten Frequenz von einem bis zu sieben Anfällen innerhalb von 48 Stunden. In einer Arbeit von Mathern et al. hatten zwei Drittel der Ratten während einer kontinuierlichen elektrographischen Überwachung acht bis zwölf Wochen nach elektrisch induziertem SSSE Anfälle (Mathern et al., 1997). Von den insgesamt acht epileptischen Tieren hatte eine Hälfte maximal acht, die andere Hälfte mindestens 50 Anfälle innerhalb von vier Wochen. Gorter et al. beobachteten, ebenfalls mit Hilfe einer kontinuierlichen EEG-Kontrolle, über drei bis sechs Monate nach SSSE durch elektrische Stimulation sogar in 100 Prozent der Tiere Anfälle (Gorter et al., 2001). Auch hier variierte die Anfallsfrequenz zwischen den Tieren deutlich, es wurden zwei Gruppen benannt mit einer Anfallshäufigkeit von durchschnittlich 4,1 bzw. 0,24 Anfällen pro Tag. Es ist anzunehmen, dass der unterschiedliche Anteil epileptischer Tiere in den einzelnen Arbeiten sich darauf begründet, wie lange und auch wie engmaschig die Tiere überwacht wurden und mit welchem zeitlichen [Seite 92↓]Abstand nach SSSE die Überwachung stattfand. So wurden die Tiere in der Studie von Lothman et al. in 14 24-Stunden-Perioden überwacht, was etwa jedem zweiten Tag entspricht, zudem relativ früh nach SSSE. Dagegen unterzogen sowohl Mathern et al. als auch Gorter et al. die Tiere einer kontinuierlichen Beobachtung, letztere sogar über insgesamt sechs Monate nach SSSE. Trotz der in der vorliegenden Studie relativ niedrigen Beobachtungsfrequenz von dreimal 48 Stunden innerhalb von acht Wochen nach SSSE stimmt der Anteil epileptischer Tiere mit 50 bzw. 78 Prozent zum spätesten Beobachtungszeitpunkt gut mit den vorangehenden Studien überein. Es besteht allerdings die Möglichkeit, dass der Anteil epileptischer Tiere in Wahrheit etwas höher liegt. Tiere, bei denen Anfälle mit niedriger Frequenz, z.B. nur einmal alle paar Tage, auftraten, wurden eventuell nicht als epileptisch erfasst.

4.2.1 Auswirkung der Dauer des Status epilepticus

Zu der Frage, ob die Dauer eines Status epilepticus die Entwicklung einer chronischen Epilepsie beeinflusst, gibt es bislang nur wenige klinische und experimentelle Daten. Allerdings legen Studien zur Morbidität und Mortalität nach Status epilepticus nahe, dass eine verlängerte Dauer des Status epilepticus mit schwerwiegenderen Folgen assoziiert ist.

Mit dem Zusammenhang zwischen der Dauer eines Status epilepticus und der Mortalität beschäftigten sich Towne et al. in einer retrospektiven Studie an 253 Patienten. In einer einmonatigen Folgeuntersuchung ergab sich nach einem nicht prolongierten Status epilepticus (Dauer 30 bis 59 Minuten) mit 2,7 Prozent eine signifikant niedrigere Sterblichkeitsrate als nach prolongiertem Status epilepticus (Dauer mindestens eine Stunde) mit 32 Prozent (Towne et al., 1994). Unter Verwendung derselben zeitlichen Einteilung fanden auch Sagduyu et al. einen signifikanten Zusammenhang zwischen einem prolongierten Status epilepticus und einer erhöhten Letalität (Sagduyu et al., 1998). Allerdings kamen Logroscino et al. in einer Untersuchung zur Langzeitmortalität nach Status epilepticus zu einem differenzierteren Ergebnis: Eine erhöhte Dauer eines Status epilepticus war nur in der Gruppe der Patienten mit akut symptomatischem Status epilepticus mit gesteigerter Mortalität assoziiert, nicht jedoch nach einem Status epilepticus ohne akute [Seite 93↓]Ursache (Logroscino et al., 2002).

Zur Frage des Einflusses der Dauer des Status epilepticus auf die Morbidität fanden Aminoff und Simon in einer Untersuchung an 98 Patienten mit generalisiert-konvulsivem Status epilepticus nach langanhaltendem Status eine tendenziell erhöhte Wahrscheinlichkeit für schwerwiegende Folgekomplikationen (Aminoff und Simon, 1980). Aufgrund insuffizienter Daten in einem Grossteil der Patienten, v.a. bezüglich der exakten Statusdauer, konnte jedoch keine eindeutige Aussage gemacht werden. Claassen et al. identifizierten mehrere Merkmale eines Status epilepticus, die mit einer nachfolgend erhöhten funktionellen Beeinträchtigung, d.h. einem niedrigeren Punktwert im Glasgow-Outcome-Scale, assoziiert waren, darunter auch eine verlängerte Statusdauer. Diese erwies sich nach Schichtung der Daten nach der Statusursache jedoch nicht als unabhängiger Prädiktor (Claassen et al., 2002).

Bei der Untersuchung von Folgen eines Status epilepticus in Abhängigkeit von der Dauer bieten Tiermodelle den uneingeschränkten Vorteil einer einheitlichen Ursache des Status epilepticus. Ausserdem können Beginn und Ende des Status epilepticus sowie die Schwere des Status besser gesteuert bzw. dokumentiert werden. Allerdings sind bezüglich der beiden letztgenannten Punkte auch hier der Standardisierbarkeit Grenzen gesetzt, insofern als ein standardisiertes Stimulationsprotokoll in den einzelnen Tieren ein unterschiedliches Ausmaß an epileptischer Aktivität auslöst. In der vorliegenden Untersuchung ist dieser Umstand jedoch ohne Einfluss auf das Ergebnis, da Tiere mit überwiegend limbischem und solche mit überwiegend motorischem SSSE in beiden SSSE-Gruppen annähernd gleich häufig waren.

In der 3 Stunden-SSSE-Gruppe zeigten 55 Prozent der Tiere nach vier Wochen bzw. 78 Prozent der Tiere nach acht Wochen spontane Anfälle, in der 5 Minuten-SSSE-Gruppe 31 Prozent bzw. 50 Prozent. Demnach hatte nach einer Dauer des SSSE von 3 Stunden nach Stimulationsende ein höherer Prozentsatz der beobachteten Tiere epileptische Anfälle als nach einer Dauer des SSSE von 5 Minuten nach Stimulationsende. Der Unterschied erreichte jedoch vermutlich aufgrund der niedrigen Anzahl untersuchter Tiere kein signifikantes Niveau. Lemos und Ca[Seite 94↓]valheiro fanden im Pilocarpin-Modell der Ratte einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Dauer eines Status epilepticus und der nachfolgenden Entwicklung einer Epilepsie. Das Auftreten spontaner Anfälle wurde in dieser Studie mittels kontinuierlicher Videoüberwachung über 60 Tage nach Status epilepticus dokumentiert. Verglichen mit Tieren, bei denen ein Status epilepticus nach sechs Stunden Dauer beendet worden war, bzw. solchen mit spontan nach acht bis zwölf Stunden remittierendem Status epilepticus, hatte von Tieren mit einer Statusdauer von einer und zwei Stunden ein signifikant niedrigerer Anteil spontane Anfälle. Zudem traten die Anfälle in den Tieren mit relativ kurz anhaltendem Status epilepticus mit signifikant längerer Latenz auf als in den Tieren mit lang anhaltendem Status epilepticus. Tiere mit einer Statusdauer von 30 Minuten blieben in dieser Studie anfallsfrei (Lemos und Cavalheiro, 1995). Auch in einer Untersuchung von Klitgaard et al. wurde, ebenfalls im Pilocarpin-Modell der Ratte, das Auftreten von Anfällen in Abhängigkeit von der Dauer des Status epilepticus untersucht. Unter Einsatz einer kombinierten Video- und EEG-Überwachung über jeweils 72 Stunden wurden zwei bzw. sechs von acht Tieren drei bzw. neun Wochen nach 120minütigem Status als epileptisch identifiziert (Klitgaard et al., 2002). Im Gegensatz zur Untersuchung von Lemos und Cavalheiro hatten in dieser Studie nach 30minütiger Statusdauer vier bzw. fünf von acht Tieren nach drei bzw. neun Wochen spontane Anfälle. Die Autoren konnten also keinen Zusammenhang zwischen der Dauer eines Status epilepticus und dem Ausmaß einer nachfolgenden Entwicklung einer Epilepsie nachweisen. Da Tiere mit einer Statusdauer von 7,5 Minuten zu beiden Zeitpunkten anfallsfrei waren, postulierten sie aber, dass für die spätere Entstehung einer Epilepsieeine Mindestdauer des Status epilepticus erforderlich ist. In der vorliegenden Untersuchung hatten auch Tiere mit einer kurzen Statusdauer von fünf Minuten nach Stimulationsende zu einem erheblichen Prozentsatz Anfälle, was zunächst im Widerspruch zum Ergebnis von Klitgaard et al. zu stehen scheint. Es muss jedoch daran erinnert werden, dass die elektrische Stimulationsdauer in der vorliegenden Studie auf zwei Stunden normiert war, unabhängig davon, wann im einzelnen Tier schon während des Stimulationsprozesses Statusaktivität auftrat. Bei einer durchschnittlichen Latenz von 48 Minuten bis zum Erreichen eines Status epilepticus unter der Stimulation waren demnach Tie[Seite 95↓]re mit einem SSSE von fünf Minuten insgesamt im Mittel 77 Minuten, Tiere mit einem SSSE von drei Stunden insgesamt im Mittel 252 Minuten im Status epilepticus.

In der vorliegenden Arbeit wurden drei Parameter ausgewertet, anhand derer sich die Schwere einer Epilepsie beurteilen lässt: Der Schweregrad der Anfälle nach der Einteilung von Racine, die Häufigkeit des Auftretens von Anfällen und die durchschnittliche Dauer der einzelnen Anfälle.

Bezüglich des Schweregrades der aufgetretenen Anfälle bestanden zwischen den beiden Gruppen mit unterschiedlicher Statusdauer keine Unterschiede, mit der Einschränkung, dass es mit Hilfe der angewandten Zeitraffervideomethode nicht möglich war zu beurteilen, ob fokale Anfälle der Schweregrade 1 und 2 nach Racine auftraten. Allerdings zeigte in der Studie von Klitgaard et al., in der das Auftreten von Anfällen anhand der sensitiveren Methode des EEG-Monitoring beurteilt wurde, nur ein Tier von insgesamt 11 epileptischen Tieren in einer von zwei Beobachtungsperioden ausschließlich fokale Anfälle der Schweregrade 1 und 2 nach Racine. Alle übrigen epileptischen Tiere zeigten alle Anfallsschweregrade (Klitgaard et al., 2002). Auch in der Studie von Bertram und Cornett war unter den nach elektrischer Hippocampusstimulation epileptisch gewordenen Tieren keines, das ausschließlich Anfälle des Schweregrades 1-2 zeigte (Bertram und Cornett, 1994). Somit ist es nicht wahrscheinlich, dass in der vorliegenden Studie eine entscheidende Anzahl von Tieren ausschließlich fokale Anfälle hatte und fälschlich als anfallsfrei eingestuft wurde.

Hinsichtlich der Dauer und der Frequenz der Anfälle bestanden zwischen den beiden Versuchsgruppen mit unterschiedlicher Statusdauer ebenfalls keine erheblichen Unterschiede. Nach acht Wochen hatten Tiere nach dreistündigem SSSE zwar im Durchschnitt häufiger Anfälle als Tiere nach fünfminütigem SSSE, der Unterschied war jedoch nicht von signifikantem Ausmaß. Aus der vorliegenden Arbeit geht somit hervor, dass die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Epilepsie mit zunehmender Statusdauer leicht anstieg. Wenn eine Epilepsie auftrat, war diese nach einem langanhaltenden Status epilepticus jedoch nicht erheblich schwerer als nach einem kurzanhaltenden.


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4.2.2  Zeitlicher Verlauf

Ob eine chronische Epilepsie, die sich nach einem Status epilepticus entwickelt, im zeitlichen Verlauf progredient ist, ist eine weitere vieldiskutierte Frage. Lange vor der Einführung von Antiepileptika machte Gowers 1881 die Beobachtung, dass das Auftreten von Anfällen von vermehrten Anfällen gefolgt war („seizures beget seizures“) (Gowers, 1881). Er postulierte somit erstmals einen progredienten Charakter bestimmter menschlicher Epilepsieformen. Die Richtigkeit dieser Hypothese konnte bis dato nicht eindeutig geklärt werden. Heute ist es, angesichts der breiten Verfügbarkeit von Antiepileptika, ethisch nicht mehr vertretbar, den zeitlichen Verlauf einer unbehandelten Epilepsie am Menschen prospektiv zu beobachten. In einer retrospektiven Untersuchung an 183 Patienten mit zwei bis fünf unbehandelten Anfällen fanden Elwes et al., dass in der Mehrzahl der Patienten die Abstände zwischen aufeinanderfolgenden Anfällen mit der Zeit deutlich kürzer wurden, was für einen sich selbst verstärkenden Krankheitsprozess in der frühen Phase der Epilepsie spricht (Elwes et al., 1988). Für die Progredienz einer Epilepsie sprechen auch Studien, die besagen, dass die Langzeitprognose einer chronischen Epilepsie umso schlechter ist, je länger die Krankheit besteht bzw. je mehr Anfälle vor Einsetzen einer medikamentösen Therapie aufgetreten waren (Shorvon, 1984; Di Mascio et al., 1986; Reynolds, 1987; Beghi und Tognoni, 1988).

Andererseits zeigte eine der wenigen Studien, die an einer Population von Patienten mit einer unbehandelten Epilepsie durchgeführt wurde, dass eine Epilepsie trotz ausbleibender medikamentöser Therapie nicht unbedingt progredient verläuft (Placencia et al., 1994). Zudem konnte in dieser Studie, die in einer ländlichen Gegend in Ecuador durchgeführt wurde, in einigen Fällen auch eine seit langem unbehandelt bestehende Epilepsie erfolgreich medikamentös therapiert werden. Demnach kann die Frage, ob eine chronische Epilepsie pogredient verläuft, offensichtlich nicht für alle Patienten und alle Epilepsieformen einheitlich beantwortet werden.

Mit den in der vorliegenden Arbeit angewandten Methoden ist eine Aggravation der Epilepsie nach Status epilepticus über den untersuchten Zeitraum allenfalls [Seite 97↓]tendenziell auszumachen. Tiere der 5 Minuten-SSSE-Gruppe hatten acht Wochen nach Status epilepticus signifikant längere Anfälle als nach vier Wochen. Andere Veränderungen, eine leichte Verlängerung der Anfallsdauer in der 3 Stunden-SSSE-Gruppe sowie eine geringfügige Zunahme der Schweregrad 5-Anfälle in beiden SSSE-Gruppen, waren nicht von signifikantem Ausmaß. Bei der Betrachtung anderer diesbezüglicher experimenteller Daten in der Literatur überwiegt jedoch der Eindruck eines, zumindest im frühen Stadium, progredienten Verlaufs der Epilepsie nach experimentellem Status epilepticus. Ähnlich den Ergebnissen der 5 Minuten-SSSE-Gruppe in der vorliegenden Arbeit fanden Bertram und Cornett in den ersten zwölf Wochen nach elektrisch induziertem SSSE einen graduellen Anstieg der Anfallsdauer mit zunehmendem zeitlichen Abstand vom Status epilepticus (Bertram und Cornett, 1994). Schweregrad und Frequenz der Anfälle zeigten den gleichen progredienten Verlauf. Nach den ersten zwölf Wochen erreichten jedoch alle drei Anfallsparameter ein Plateau und blieben bis zu sechs Monate nach SSSE stabil. Zu einem sehr ähnlichen Ergebnis kamen Hellier et al. unter Anwendung des Kainat-Modells (Hellier et al., 1998). Im zeitlichen Verlauf nach Status epilepticus stieg die Anfallsfrequenz zunächst an, um nach vier bis sieben Monaten ein stabiles Niveau zu erreichen. Ein ähnlicher zeitlicher Verlauf konnte auch im Pilocarpin-Modell nachvollzogen werden, hier fanden Arida et al. eine Zunahme der Anfallsfrequenz bis zum Eintritt einer Stagnation 60 Tage nach der Pilocarpin-Behandlung (Arida et al., 1999).

4.2.2.1 Latenzperiode

In allen bisherigen experimentellen Untersuchungen traten erste Anfälle nach Status epilepticus nicht sofort, sondern mit einer Verzögerung von einigen Tagen bis Wochen auf. Eine solche als Latenzperiode bezeichnete anfallsfreie Phase im Anschluss an den Status epilepticus fand sich auch in der vorliegenden Arbeit. Dies ist aus der Tatsache abzuleiten, dass der Anteil epileptischer Tiere mit zunehmendem zeitlichem Abstand vom Status epilepticus zunahm. Da die Versuchstiere jedoch nicht kontinuierlich auf das Auftreten von Anfällen überwacht wurden, können zur Länge der Latenzperiode keine detaillierten Angaben gemacht werden. Einzelne Tiere zeigten bereits zum ersten Beobachtungszeitpunkt, [Seite 98↓]nach einer Woche, Anfälle, nach vier Wochen war die Anzahl epileptischer Tiere deutlich und nach acht Wochen noch einmal leicht angestiegen. Demnach war die Dauer der anfallsfreien Phase zwischen den einzelnen Tieren sehr unterschiedlich und variierte zwischen wenigen Tagen und mehr als einem Monat. Dies entspricht den Ergebnissen anderer Studien, in denen die Dauer der Latenzperiode eine ähnlich breite Streuung zeigte. So berichten andere Autoren von einer Varianz der Länge der Latenzphase zwischen einem und 47 Tagen (Bertram und Cornett, 1994), vier und 44 Tagen (Cavalheiro et al., 1991), oder sogar zwischen sechs und 84 Tagen (Nissinen et al., 2000). Die Länge der Latenzperiode im einzelnen Tier scheint keine Vorhersage auf die Schwere der später entwickelten Epilepsie zu erlauben (Arida et al., 1999).

4.2.3 Tageszeitliche Verteilung der Anfälle

Bei einigen Epilepsieformen des Menschen besteht ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Anfällen und dem Schlaf-Wach-Rhythmus (Meierkord, 1994; Dinner, 2002). Es gibt Epilepsiesyndrome, wie z.B. die benigne fokale Epilepsie des Kindesalters, bei denen Anfälle häufiger aus dem Schlaf heraus auftreten (Beaussart, 1972; Gregory und Wong, 1984). Die chronische Epilepsie, die bei Ratten nach Status epilepticus entsteht, entspricht nach klinischen und histologischen Kriterien am ehesten der menschlichen Temporallappenepilepsie (Lothman et al. 1990, Nissinen et al. 2000, Gorter et al. 2001). Bei dieser häufigen Epilepsieform treten Anfälle vermehrt bei Tage auf (Quigg et al., 1998; Crespel et al., 2000). In ähnlicher Weise traten bei den Versuchstieren der vorliegenden Arbeit Anfälle mit annähernd 90 Prozent hochsignifikant häufiger während des Tages auf. Dieses Ergebnis steht im Einklang mit anderen diesbezüglichen tierexperimentellen Studien. In einer Untersuchung von Bertram und Cornett traten nach elektrisch induziertem Status epilepticus 67 Prozent aller Anfälle zwischen 7 und 19 Uhr bei Helligkeit auf (Bertram und Cornett, 1994). Arida et al. fanden im Pilocarpin-Modell ebenfalls eine hochsignifikante Häufung der Anfälle während der beleuchteten Tageshälfte (Arida et al., 1999). Das übereinstimmende tageszeitliche Auftreten von Anfällen bei Menschen mit einer Temporallappenepilepsie und Ratten nach Status epilepticus ist insofern überraschend, als der Schlaf-Wach-Zyklus der beiden Spezies genau entgegengesetzt verläuft. Tageszeitliche Schwankungen der [Seite 99↓]Anfallsfrequenz scheinen daher nicht vom Zustand des Schlafens oder Wachseins abhängig zu sein. Der übergeordnete Schrittmacher für die Regulation circadianer Rhythmen befindet sich bei Säugetieren in den suprachiasmatischen Nuclei im mittleren Hypothalamus (zur Übersicht siehe Murphy und Campbell, 1996). Verschiedene Studien geben Anlass zu der Annahme, dass dieses übergeordnete Zentrum neuroendokrine Signale unabhängig vom Schlaf-Wach-Rhythmus steuern kann (Nadal, 1996; Waldstreicher et al., 1996). Es ist also auch denkbar, dass die neuronale Erregbarkeit durch das suprachiasmatische Kerngebiet oder durch von diesem Zentrum regulierte sekundäre Rhythmen unabhängig vom Schlaf-Wach-Rhythmus beeinflusst wird. Messungen von Feldpotenzialen im Gyrus dentatus der Ratte im halbstündigen Abstand über 24 Stunden zeigten, dass diese eine von der Tageszeit abhängige Amplitudenschwankung aufweisen (Barnes et al., 1977). Die Amplitude des Feldpotenzials zeigte nachts, also während der Wachphase der Ratte, ein Maximum und nahm während des Tages ab. Bislang ist nicht untersucht worden, ob diese circadianen Amplitudenschwankungen in epileptischen Tieren verändert sind.

4.3 Veränderungen der Inhibition und Exzitabilität im Gyrus dentatus

4.3.1 Charakterisierung der verwendeten elektrophysiologischen Parameter

In der vorliegenden Arbeit wurden Feldpotenziale in der Körnerzellschicht des Gyrus dentatus in Antwort auf im Tractus perforans applizierte Einzel- und Doppelstimuli gemessen. Der Tractus perforans, der aus Axonen in der Schicht II des entorhinalen Kortex liegender Neurone besteht, bildet den größten afferenten Eingang zur hippocampalen Formation. Am sogenannten Angular bundle durchlaufen die Fasern des Tractus perforans eine Engstelle. Eine Stimulation an dieser Stelle, wie sie in der vorliegenden Arbeit durchgeführt wurde, erregt annähernd alle Körnerzellen des Gyrus dentatus (Lomo, 1971a). Daher ist es wahrscheinlich, dass die an umschriebener Stelle gemessenen Veränderungen für den gesamten Gyrus dentatus repräsentativ sind. Die Exzitation der Körnerzellen durch den Tractus perforans erfolgt monosynaptisch. Das in der Körnerzellschicht abgeleitete Summenaktionspotenzial ist Ausdruck einer nahezu synchronen Entladung einer Population von Körnerzellen, die Amplitude des Potenzials ist hierbei der Anzahl [Seite 100↓]entladender Neurone proportional (Andersen et al., 1971b). Hieraus ist zu folgern, dass eine Zunahme der gleichzeitig entladenden Neurone zu einer Vergrößerung der Amplitude des Summenaktionspotenzials führt. Daher wurde in dieser Arbeit die SAP-Amplitude als Maß für eine gesteigerte Synchronisation von Körnerzellen verwandt. Zur Beurteilung der Erregbarkeit der Körnerzellen wurde die SAP-Latenz herangezogen. Die Latenz, mit der nach Reizgabe ein Summenaktionspotenzial generiert wird, hängt u.a. von der Erregbarkeitsschwelle der Körnerzellen ab. Eine Erhöhung der Schwelle führt zu einer Verlängerung, eine Erniedrigung zu einer Verkürzung der SAP-Latenz. Sowohl die maximal evozierbare SAP-Amplitude als auch eine beschleunigte oder verlangsamte Entladung der Zellen werden in vielen Studien zur Beurteilung der Exzitabilität im gemessenen Neuronenverband herangezogen (Haas und Ryall, 1980; Lacaille und Harley, 1985; Buckmaster und Wong, 2002; Santhakumar et al., 2003).

Neben einer Erregung der Körnerzellen führt eine Stimulation des Tractus perforans über Axonkollateralen aber auch zu einer Erregung von Interneuronen, die auf die Körnerzellen inhibitorisch wirken (Vorwärtshemmung) (Zipp et al., 1989). Demnach ist das Feldpotenzial im Gyrus dentatus Ausdruck einer Überlagerung inhibitorischer und exzitatorischer synaptischer Einflüsse. Zusätzlich zur Vorwärtshemmung existiert im Gyrus dentatus eine sehr stark ausgeprägte rekurrente Hemmung, indem Körnerzellen exzitatorisch auf Interneurone wirken, die wiederum eine inhibitorische Wirkung auf die Körnerzelle ausüben (Andersen et al., 1963). Da das inhibitorische Interneuron der Körnerzelle nachgeschaltet ist, kommt die rekurrente Hemmung erst bei Applikation eines Doppelreizes zum Ausdruck. Die Paired pulse-Messung ist eine gängige und etablierte Methode zur Einschätzung der Inhibition und Potenzierung von Prinzipalzellen. Das Ausmaß der Inhibition bzw. Fazilitierung wird hierbei als das Verhältnis der Summenaktionspotenzial-Amplitude der zweiten Reizantwort zur Summenaktionspotenzial-Amplitude der ersten Reizantwort ausgedrückt. Paired pulse-Messungen im Gyrus dentatus unter Einfluss des GABAA-Agonisten Muscimol, des GABAA-Antagonisten Bicucullin sowie des GABAB-Agonisten Baclofen haben gezeigt, dass eine Paired pulse-Inhibition, ausgedrückt als ein Verhältnis der zweiten zur ersten Reizantwort kleiner als eins, durch GABAA-Rezeptoren vermittelt ist (Kapur et al., 1989; Steffen[Seite 101↓]sen und Henriksen, 1991; Sloviter, 1991a). Die Fazilitierung bei mittleren Reizabständen ist wahrscheinlich unter anderem der Aktivierung von präsynaptischen GABAB-Rezeptoren zuzuschreiben (Brucato et al., 1992; Mott et al., 1993). Unter Normalbedingungen ist das Ausmaß der Paired pulse-Inhibition von zwei Parametern abhängig, der Stimulusintensität und dem Interpulsintervall. Bei gleichbleibendem Interpulsintervall verstärkt sich die Paired pulse-Inhibition mit zunehmender Reizintensität und erreicht ab Überschreiten eines Schwellenwertes ein konstantes Maximum. Dieser Schwellenwert entspricht der Reizstärke, die ein Summenaktionspotenzial von 60 Prozent des maximal auslösbaren Summenaktionspotenzials hervorruft (Kapur und Lothman, 1989). Wird die Reizstärke, wie in der vorliegenden Studie, oberhalb dieses Schwellenwertes konstant gehalten, und das Interpulsintervall variiert, so liegt die Paired pulse-Inhibition bei sehr kurzen Interpulsintervallen, wie in der vorliegenden Studie 20 ms, bei Werten nahe Null. Das bedeutet, dass GABAerge Interneurone die Entladung der Prinzipalzellen in Antwort auf den zweiten Stimulus komplett unterdrücken. Mit zunehmendem Interpulsintervall nimmt die Paired pulse-Inhibition kontinuierlich ab, um bei Interpulsintervallen zwischen 80 und 200 ms in eine unterschiedlich stark ausgeprägte Fazilitierung überzugehen. Mit weiter zunehmendem Reizabstand kommt es erneut zu einer Inhibition, diese ist jedoch geringer ausgeprägt als bei kurzen Interpulsintervallen. Bei graphischer Auftragung der Paired pulse-Ratio gegen das Interpulsintervall ergibt sich demnach eine dreiphasige Kurve. Dieser Kurvenverlauf ist sehr gut reproduzierbar, die in dieser Studie unter Kontrollbedingungen erhaltene Kurve stimmt mit den Ergebnissen anderer in vivo durchgeführter Untersuchungen überein (Kapur und Lothman, 1989; Steffensen und Henriksen, 1991; Joy und Albertson, 1993).

4.3.2 Einordnung der Ergebnisse

In der vorliegenden Arbeit kam es nach Status epilepticus zu einem Verlust der Paired pulse-Inhibition im Gyrus dentatus. Das Maximum der Beeinträchtigung fand sich eine Woche nach SSSE. Insgesamt war der Inhibitionsverlust bei der Mehrzahl der Tiere innerhalb des untersuchten Zeitraums von acht Wochen nach Status epilepticus rückläufig. Bei gesonderter Betrachtung der beiden SSSE-Gruppen zeigt sich, dass der zeitliche Verlauf der Inhibition innerhalb der 5 Minu[Seite 102↓]ten-SSSE-Gruppe weniger homogen war als innerhalb der 3 Stunden-SSSE-Gruppe. Während in der 3 Stunden-SSSE-Gruppe -abgesehen von einer Ausnahme- bei allen Tieren ein reversibler Inhibitionsverlust vorlag, zeigte in der 5 Minuten-SSSE-Gruppe ein Teil der Tiere (zwei von sechs) einen initial vergleichsweise gering ausgeprägten, über die Zeit jedoch zunehmenden Inhibitionsverlust. Bei einem Tier dieser Gruppe blieb die Inhibition nach SSSE völlig unbeeinträchtigt. In den beiden Kontrollgruppen war die Inhibition in der überwiegenden Mehrheit der Tiere unbeeinträchtigt, mit der Ausnahme zweier Tiere in der Stimulationskontrollgruppe und eines Tieres in der Elektrodenkontrollgruppe.

Die Amplitude des Summenaktionspotenzials veränderte sich im zeitlichen Verlauf in keiner der Versuchsgruppen in signifikanter Weise. Es fällt jedoch auf, dass in der 5 Minuten-SSSE-Gruppe acht Wochen nach Status epilepticus bei über der Hälfte der Tiere eine ausgeprägte Zunahme der SAP-Amplitude vorlag. Im gleichen Zeitraum kam es in dieser Versuchsgruppe zu einer signifikanten Verkürzung der SAP-Latenz, diese betraf mit einer Ausnahme alle Tiere. In der 3 Stunden-SSSE-Gruppe ergaben sich keine signifikanten Veränderungen der SAP-Latenz und -Amplitude. Im Gegensatz zur 5 Minuten-SSSE-Gruppe kam es jedoch in der Mehrheit der Tiere zu einer Zunahme der Latenz und einer Abnahme der Amplitude des Summenaktionspotenzials. Es ist unwahrscheinlich, dass es in den beiden Versuchsgruppen mit unterschiedlicher Dauer des SSSE zu gegensätzlichen pathophysiologischen Veränderungen kommt. Vielmehr ist zu vermuten, dass die Reduktion der SAP-Amplitude sowie die verlangsamte Erregung artefaktbedingt sind. Die langanhaltende epileptische Aktivität zusätzlich zu einer durch die Stimulation verursachten Schwellung der Zellen im frühen Stadium und eine Schrumpfung des Hilus im späteren Stadium nach SSSE (Sloviter, 1983) könnte zu einer Verschiebung der Elektroden geführt haben. In den beiden Kontrollgruppen gab es weder bezüglich der SAP-Amplitude noch der -Latenz signifikante Veränderungen. Allerdings waren beide Parameter in der Stimulationskontrollgruppe weniger konstant als in der Elektrodenkontrollgruppe.

Veränderungen der Exzitabilität und Inhibition im Gyrus dentatus nach Status epilepticus wurden auch in anderen Studien gezeigt. Doherty und Dingledine fanden [Seite 103↓]in Hirnschnitten von Ratten während der Latenzphase nach Pilocarpin-induziertem Status epilepticus einen Verlust der rekurrenten Hemmung im Gyrus dentatus (Doherty und Dingledine, 2001). Einen bis acht Tage nach Status epilepticus trat bei der Paired pulse-Messung von Feldpotenzialen im Gyrus Dentatus bei den kurzen Interpulsintervallen von 10 bis 30 ms eine Fazilitierung statt einer Inhibition auf. Der im Vergleich zu in vivo Untersuchungen ausgeprägtere Verlust der Inhibition ist durch den Wegfall großer Anteile inhibitorischer Fasern in der Schnittpräparation zu erklären (Buckmaster und Schwartzkroin, 1995). Verlaufsuntersuchungen wurden in dieser Studie nicht durchgeführt. In einer in vivo Untersuchung fand Sloviter unmittelbar nach Stimulation des Tractus perforans über 24 Stunden eine stark reduzierte bis gänzlich aufgehobene Paired pulse-Inhibition bei Interpulsintervallen von 15 bis 80 ms (Sloviter, 1991b). Wiederholte Messungen über eine Dauer von bis zu 466 Tagen nach Stimulation zeigten, dass der Inhibitionsverlust über den gesamten untersuchten Zeitraum unverändert anhielt. Daneben fand sich eine Vergrösserung der Amplitude der ersten Reizantwort, die ebenfalls anhaltend war. Dagegen zeigt eine neuere, ebenfalls in vivo durchgeführte Untersuchung nach elektrisch induziertem Status epilepticus einen vorübergehenden Inhibitionsverlust im Gyrus dentatus (Gorter et al., 2002). Eine direkt im Anschluss an einen vier Stunden anhaltenden SSSE durchgeführte Paired pulse-Messung ergab einen kompletten Inhibitionsverlust bei 20 ms Interpulsintervall, bereits einige Tage nach SSSE war jedoch eine Normalisierung der Inhibition eingetreten. Daneben fand sich in dieser Studie eine über sechs Wochen nach SSSE anhaltende Verbreiterung, d.h. eine längere Dauer, des fEPSPs, die sich nach spezifischer Antagonisierung als NMDA-Rezeptor-abhängig erwies. Einen reversiblen Verlust der bei kurzen Reizintervallen auftretenden Paired pulse-Inhibition zeigten auch Untersuchungen an Hirnschnitten von Ratten bzw. in vivo nach 24-stündiger Stimulation des Tractus perforans (Shirasaka und Wasterlain, 1994; Wasterlain et al., 1996). Kurz nach der Stimulation war die Inhibition sowohl bei kurzen Reizabständen von 10 bis 60 ms als auch bei langen Reizabständen von 200 bis 1000 ms signifikant reduziert. Vier Wochen später hatte die Inhibition bei den kurzen Intervallen annähernd Ausgangswerte erreicht, wohingegen bei den langen Intervallen immer noch eine signifikante Reduzierung bestand. Aufgrund dieser Ergeb[Seite 104↓]nisse zogen die Autoren eine persistierende Beeinträchtigung der langsamen GABAB-vermittelten Inhibition als Ursache des Auftretens von Anfällen in Betracht. Ein anhaltender Verlust der Paired pulse-Inhibition bei langen Reizabständen konnte in der vorliegenden in vivo Studie nicht bestätigt werden. Es kam anfangs, d.h. eine Woche nach SSSE, zu einer signifikanten Reduktion der Paired pulse-Inhibition bei 300 ms und 1000 ms (3 Stunden-SSSE-Gruppe) bzw. 300 ms und 500 ms (5 Minuten-SSSE-Gruppe). Bereits vier Wochen nach SSSE war das Ausgangsniveau für die betreffenden Intervalle jedoch in beiden Gruppen wieder erreicht. Zudem war in einer Untersuchung von Steffensen und Hendriksen die Paired pulse-Inhibition im Gyrus dentatus sowohl bei kurzen, als auch bei langen Interpulsintervallen GABAA-abhängig (Steffensen und Henriksen, 1991). Der GABAB-Agonist Baclofen hob die Inhibition bei kurzen und langen Intervallen in gleichem Maße auf wie der GABAA-Antagonist Bicucullin. Dies ist durch die Hemmung der GABA-Freisetzung durch Aktivierung präsynaptischer GABAB-Rezeptoren durch Baclofen zu erklären. Dagegen zeigte der GABAB-Antagonist Phaclofen keinerlei Wirkung auf das Paired pulse-Verhalten. In einer neueren Untersuchung zu dieser Frage war die Paired pulse-Inhibition bei langen Reizabständen nur durch lokale und hochdosierte Applikation des GABAB-Antagonisten CGP35348 beeinflussbar, niedrigere lokale Dosierungen und auch hochdosierte intraventrikuläre Applikation des Antagonisten zeigten keine Wirkung (Canning und Leung, 2000). Diese Ergebnisse sprechen dagegen, dass postsynaptische GABAB-Rezeptoren eine wichtige Rolle bei der Regulation der Erregbarkeit von Körnerzellen im Gyrus dentatus spielen. Es ist denkbar, dass die Paired pulse-Inhibition bei langen Reizabständen von mehr als 200 ms durch eine polysynaptisch übertragene Inhibition der Körnerzellen verursacht wird. Hierfür kommt eine Übertragung durch zwischen Körnerzellen und inhibitorische Korbzellen geschaltete exzitatorische Mooszellen in Frage.

4.3.3 Interpretation der Ergebnisse anhand der Literatur

4.3.3.1 Veränderungen der Exzitabilität der Körnerzellen

Als Ursache für die Veränderungen der Exzitabilität der Körnerzellen in der 5 Minuten-SSSE-Gruppe kommt sowohl eine durch Moosfasersprossung be[Seite 105↓]dingte Zunahme der exzitatorischen Vernetzung der Körnerzellen untereinander als auch eine Zunahme der Anzahl der Körnerzellen in Frage. Desweiteren sind auch Veränderungen auf der Ebene exzitatorischer Glutamatrezeptoren denkbar (zur Übersicht siehe Meldrum et al., 1999). Eine Verbreiterung der Körnerzellschicht aufgrund einer Zunahme der Zellzahl ist ein häufiger histologischer Befund in epileptischen Tieren nach Status epilepticus (Mello et al., 1993; Parent et al., 1997; Ribak und Dashtipour, 2002). Außerdem kann auch eine Beeinträchtigung der Vorwärtshemmung, wie sie von Sloviter nach Tractus perforans-Stimulation gefunden wurde, der beschleunigten Entladung der Körnerzellen zugrunde liegen (Sloviter, 1991a). Unter dem Begriff Moosfasersprossung, englisch „mossy fiber sprouting“, wird das Auswachsen von Kollateralen der Körnerzellaxone, der Moosfasern, in die innere Molekularschicht verstanden. Hier bilden die Moosfaserendigungen exzitatorische Synapsen mit den Dendriten der Körnerzellen, wodurch rekurrente Erregungskreisläufe und eine Zunahme der Erregbarkeit der Körnerzellen entstehen (Okazaki et al., 1999; Lynch und Sutula, 2000; Scharfman et al., 2003). Eine solche aberrante Sprossung von Moosfasern tritt unter normalen Bedingungen bei Menschen (Houser, 1990) und bei Ratten (Lorente de Nó, 1934; Claiborne et al., 1986) nicht oder nur in sehr geringem Maße auf, ist aber ein regelmäßiger Befund im Gyrus dentatus von epileptischen Versuchstieren. Durch die massive und zeitlich ausgedehnte epileptische Aktivität während des Status epilepticus kommt es zu einem Untergang von ursprünglichen Zielzellen der Körnerzellaxone, der Pyramidenzellen in CA3 und der Mooszellen im Hilus des Gyrus dentatus. Der Verlust von Zielzellen ist ein typischer Anreiz für das Aussprossen von Axonen. Es ist jedoch noch ungeklärt, warum die Axone der Körnerzellen im Rahmen des epileptischen Geschehens in eine andere Region einwachsen als unter physiologischen Bedingungen. Eine aberrante Sprossung von Moosfaserkollateralen im Zusammenhang mit einer Epilepsie nach experimentellem Status epilepticus wurde zunächst im Kainat-Modell (Tauck und Nadler, 1985; Cronin und Dudek, 1988; Represa et al., 1993) und im Pilocarpin-Modell (Mello et al., 1993; Okazaki et al., 1995) nachgewiesen. Auch in resezierten Hippocampi von Patienten mit Temporallappenepilepsie wurde das Phänomen der aberranten Moosfasersprossung gezeigt (Sutula et al., 1989; Babb et al., 1991). Wie jüngere Studien [Seite 106↓]zeigen, kommt es auch nach elektrisch induziertem Status epilepticuszu einer ausgeprägten Sprossung von Moosfaserkollateralen in die innere Molekularschicht (Mathern et al., 1997;Gorter et al., 2001; Holtmaat et al., 2003). Bezüglich des Zeitpunktes des ersten Auftretens und der weiteren Entwicklung der Moosfasersprossung zeigendie Ergebnisse in den verschiedenen Modellen weitgehende Übereinstimmung:Das Aussprossen der Fasern beginnt einige Tage bis wenige Wochen nach dem Status epilepticus und nimmt bis zum Erreichen eines stabilen Niveaus etwa drei Monate nach Status epilepticus stetig zu (Represa et al., 1993; Mello et al., 1993; Okazaki et al., 1995; Mikuni et al., 2000).Eine gesteigerte exzitatorische Vernetzung der Körnerzellen durch Moosfasersprossung kann demnach durchaus die Ursache der in der vorliegenden Untersuchung zwei Monate nach fünfminütigem SSSE aufgetretenen Exzitabilitätssteigerung sein. Trotz des regelhaften Auftretens von Moosfasersprossung in Verbindung mit einer Epilepsie ist unklar, ob die aberrante Sprossung in einem ursächlichen Zusammenhang mit dem Auftreten von Anfällen steht. Zwar überwiegen Studien, in denen Versuchstiere mit einer hohen Anfallsfrequenz einen signifikant höheren Grad an Moosfasersprossung zeigten als Tiere mit einer niedrigen Anfallsfrequenz (Cronin und Dudek, 1988; Mazarati und Wasterlain, 1997; Wenzel et al., 2000;Mazarati et al., 2002), es existieren aber auch widersprüchliche Befunde. Pitkanen et al. fanden weder bei Ratten nach elektrisch induziertem Status epilepticus, noch bei Patienten mit einer Temporallappenepilepsie einen Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der Moosfasersprossung und der Anfallsfrequenz (Pitkanen et al., 2000). In einer weiteren nach elektrisch induziertem Status epilepticus durchgeführten Untersuchung bestand zwar in Tieren mit einer progressiven Zunahme der Anfallshäufigkeit eine Korrelation mit dem Grad der Ausprägung der Moosfasersprossung, andererseits trat eine starke Sprossung auch in einigen Tieren mit wenigen Anfällen auf (Gorter et al., 2001). In Untersuchungen von Longo und Mello im Pilocarpin- und Kainat-Modell hatte eine komplette Unterbindung der Moosfasersprossung durch Gabe des Proteinsyntheseinhibitors Cycloheximid keinen Einfluss auf das Auftreten von Anfällen (Longo und Mello, 1997; Longo und Mello, 1998). Diese Ergebnisse stellen in Zweifel, ob die Ausbildung rekurrenter Erregungskreisläufe eine notwendige Voraussetzung für die Generierung von Anfällen [Seite 107↓]ist. Möglicherweise handelt es sich bei der Moosfasersprossung um ein Epiphänomen.

4.3.3.2 Verlust der Inhibition nach Status epilepticus

Als Ursache einer gestörten Paired pulse-Inhibition nach Status epilepticus kommen verschiedene strukturelle und funktionelle Veränderungen in Frage, die zu einer verminderten GABA-vermittelten Inhibition der Körnerzellen durch Korbzellen führen. Es erscheint zunächst logisch, dass ein Inhibitionsverlust auch durch eine Steigerung exzitatorischer Mechanismen verursacht sein kann. Da jedoch die Paired pulse-Inhibition hauptsächlich auf einer rekurrenten Hemmung der Körnerzellen beruht (Sloviter, 1991a), würde eine gesteigerte Erregbarkeit der Körnerzellen auch zu einer vermehrten Erregung der nachgeschalteten Korbzellen führen, was eine gesteigerte, und nicht verminderte, Paired pulse-Inhibition zur Folge hätte (Chagnac-Amitai und Connors, 1989). Prinzipiell können einem Inhibitionsverlust die folgenden Mechanismen zugrunde liegen: 1) Ein Untergang inhibitorischer Interneurone, 2) Eine Deafferenzierung der inhibitorischen Interneurone, 3) Veränderungen der GABAergen Transmission durch prä- oder postsynaptische Mechanismen.

4.3.3.2.1 Veränderungen auf zellulärer bzw. Netzwerkebene

Nach experimentellem Status epilepticus kommt es in den hippokampalen Regionen CA3 und CA1, vor allem aber im Hilus des Gyrus dentatus zu einem ausgeprägten Zellverlust. Eine verminderte Zellzahl im Hilus, der neben exzitatorischen Mooszellen hauptsächlich inhibitorische Interneurone enthält, wird sowohl in den Chemokonvulsionsmodellen (Mello et al., 1993; Buckmaster und Dudek, 1997) als auch nach elektrischer Stimulation (Sloviter und Damiano, 1981; Mathern et al., 1997) übereinstimmend gefunden. Allerdings liefern immunhistochemische Untersuchungen zur Charakterisierung der zerstörten bzw. erhaltenen Zelltypen uneinheitliche Ergebnisse. Obenaus et al. fanden bis zu acht Wochen nach Pilocarpin-induziertem SSSE eine signifikante Abnahme von Glutamatdecarboxylase-mRNA enthaltenden Neuronen (entsprechend GABAergen Neuronen) im Hilus, inhibitorische Interneurone vom Korbzelltyp waren jedoch weitgehend erhalten geblieben (Obenaus et al., 1993). Zu einem ähnlichen Ergebnis kamen Buck[Seite 108↓]master und Jongen-Relo nach Kainat-induziertem Status epilepticus: Von der Gesamtheit der zerstörten GABAergen Interneurone im Hilus waren 87 Prozent Somatostatin-positiv, und damit nicht mit Korbzellen identisch (Buckmaster und Jongen-Relo, 1999).

Eine mögliche Erklärung für den offensichtlichen Widerspruch eines Inhibitionsverlustes trotz des Erhalts inhibitorischer Korbzellen liefert die sogenannte „dormant basket cell“ Hypothese. Sloviter beobachtete nach 24stündiger Stimulation des Tractus perforans einen anhaltenden Verlust der Paired pulse-Inhibition im Gyrus dentatus (siehe auch Kapitel 4.3.3.) (Sloviter, 1987; Sloviter, 1991b). Weiterführende Untersuchungen an Hirnschnitten der stimulierten Tiere ergaben, dass GABA-immunreaktive Korbzellen im Hilus des Gyrus dentatus zu einem großen Teil erhalten waren, andere hiläre Zellen hingegen, neben Somatostatin-positiven Interneuronen vor allem Mooszellen, weitestgehend zerstört worden waren. Sloviter postulierte daraufhin, dass der Verlust der Inhibition der Körnerzellen auf einem Untergang der die inhibitorischen Korbzellen erregenden Mooszellen beruhe. Inhibitorische Interneurone wären somit zwar erhalten und funktionell intakt, jedoch aufgrund des Verlustes der sie erregenden Afferenzen „schlafend“. Bekenstein und Lothman kamen durch elektrophysiologische Messungen zu Ergebnissen, die mit der „dormant basket cell“ Hypothese vereinbar sind, allerdings in der CA1-Region des Hippocampus (Bekenstein und Lothman, 1993). In Hirnschnitten von Ratten nach elektrisch induziertem SSSE verglichen sie intrazellulär abgeleitete Potenziale in Pyramidenzellen der CA1 in Antwort auf in direkter Nähe (≤ 200 µm) oder weiterer Entfernung (> 1 mm) von der betreffenden Zelle applizierte Reize. In Schnitten von Kontrolltieren erzeugten nah wie entfernt applizierte Stimuli exzitatorische (EPSPs) und schnelle und langsame inhibitorische Potenziale (IPSPs). Dagegen wurden IPSPs in epileptischen Tieren nur durch nahe, nicht jedoch durch weiter entfernt applizierte Stimuli ausgelöst. Hieraus folgerten die Autoren, dass in den Hirnschnitten der epileptischen Tiere inhibitorische Interneurone, die bei Stimulation nah an der Pyramidenzelle direkt gereizt wurden, vorhanden und funktionsfähig waren. Eine Exzitation der inhibitorischen Interneurone durch Afferenzen, die bei weiter entfernter Reizung erregt werden, war jedoch nicht möglich, was durch einen Verlust dieser Afferenzen erklärbar ist.


[Seite 109↓]

Im Gegensatz zu den oben genannten Studien, in denen ähnlich den Ergebnissen von Sloviter ein Erhalt der Parvalbumin-positiven Zellen gefunden wurde, zeigen neuere Untersuchungen einen ausgeprägten Verlust dieses Zelltyps nach experimentellem Status epilepticus. In einer Studie von Gorter et al. zeigte sich drei bis sechs Wochen nach elektrisch induziertem SSSE eine Reduzierung des Gehalts Parvalbumin-positiver Zellen in der Körnerzellschicht und im Hilus auf 8 bis 16 Prozent der Kontrollen (Gorter et al., 2001). Sechs und zwölf Tage nach Pilocarpin-induziertem SSSE fanden Andre et al. eine Reduktion hilärer Zellen um bis zu 87 Prozent verglichen mit Kontrolltieren (Andre et al., 2001). Der Gehalt Parvalbumin-positiver Interneurone war zu diesen Zeitpunkten in der Körnerzellschicht um bis zu 47 Prozent und im Hilus um 60 Prozent verringert. Untersuchungen von Kobayashi und Buckmaster ergaben in Hirnschnitten von epileptischen Tieren vier Wochen nach Pilocarpin-induziertem Status epilepticus eine Reduzierung GAD-mRNA-haltiger Zellen im Gyrus dentatus auf 66 Prozent der Kontrollwerte. Die Anzahl sowohl der Somatostatin- als auch der Parvalbumin-positiven Zellen war im Durchschnitt auf 46-48 Prozent reduziert (Kobayashi und Buckmaster, 2003). Untersuchungen an epileptischen mongolischen Wüstenrennmäusen haben gezeigt, dass Anfallsaktivität eine Verminderung der Darstellbarkeit Parvalbumin-haltiger Interneurone mittels Immunhistochemie bewirken kann (Scotti et al., 1997). Demnachkann eineverminderte Parvalbumin-Immunreaktivitätnach Status epilepticus nicht nur auf einem Verlust, sondern auch auf einer verringerten Darstellbarkeit der betreffenden Zellen beruhen. Kobayashi und Buckmaster zeigten jedoch im Zusammenhang mit der Abnahme Parvalbumin-positiver Zellen im Hilus auch eine Reduktion von IPSCs in Körnerzellen in Antwort auf eine somanahe Reizung (Kobayashi und Buckmaster, 2003). Da eine somanahe synaptische Inhibition von Korbzellen ausgeht, spricht dies für einen tatsächlichen Verlust dieses Zelltyps.Gegen die Annahme, dass Parvalbumin-haltige Zellen durch Anfallsaktivität nur scheinbar reduziert sind, spricht auch, dass Andre et al. in chronisch epileptischen Tieren mehr Parvalbumin-positive Zellen fanden als während der anfallsfreien Latenzperiode (Andre et al., 2001).In Anbetracht dieser neueren Ergebnisse ist es also durchaus möglich, dass ein Verlust, und nicht eine Deafferenzierung von Korbzellen die Ursache der Aufhebung der Paired pulse-Inhibition [Seite 110↓]nach Status epilepticus ist. Zum anderen ist es sehr fraglich, ob ein Verlust von Mooszellen bei erhaltenen Korbzellen überhaupt zu einer Aufhebung der rekurrenten Inhibition führen kann, da Mooszellen nur einen kleinen Anteil der exzitatorischen Afferenzen auf Korbzellen ausmachen. Die hauptsächlichen glutamatergen Afferenzen auf Korbzellen stammen von CA3-Pyramidenzellen, aus dem entorhinalen Kortex über den Tractus perforans und von Körnerzellen. Für die mit der Paired pulse-Messung erfasste rekurrente Hemmung der Körnerzellen ist die Exzitation der Korbzellen durch die Körnerzellen selbst, und nicht durch Mooszellen, entscheidend.

Zudem geht die „dormant basket cell“-Hypothese davon aus, dass ein Verlust Somatostatin-positiver Interneurone nicht die Ursache einer beeinträchtigten rekurrenten Inhibition sein kann. Für Korbzellen wurde gezeigt, dass diese die anatomischen Voraussetzungen für eine Vorwärts-, vor allem aber für eine rekurrente Inhibition der Körnerzellen aufweisen (Seress et al., 2001). Diese beiden inhibitorischen Funktionsweisen wurden für diesen Zelltyp auch durch elektrophysiologische Messungen bestätigt (Kneisler und Dingledine, 1995). Für Somatostatin-positive Interneurone liegen derartige elektrophysiologische Untersuchungen nicht vor. Der Zelltyp der dendritischen inhibitorischen Zellen, der einen Großteil der Somatostatin-immunreaktiven Interneurone ausmacht, zeigt jedoch ebenfalls die anatomischen Voraussetzungen für eine Inhibition sowohl in Vorwärts- als auch in Rückwärtsrichtung (Leranth et al., 1990). Somit kann nicht ausgeschlossen werden, dass auch ein Verlust Somatostatin-positiver Interneurone eine Beeinträchtigung der rekurrenten Inhibition verursachen kann.

4.3.3.2.2 Veränderungen auf synaptischer Ebene

Theoretisch sind verschiede Mechanismen denkbar, die auf der Ebene der GABAergen Synapse zu einer gestörten Inhibition der Körnerzellen führen können. Auf präsynaptischer Seite sind hier beispielsweise eine Verminderung der Entladungsrate der Interneurone oder eine verminderte GABA-Freisetzung aus den synaptischen Endigungen zu nennen, auf postsynaptischer Seitekommen Membranveränderungen, die eine verminderte Hyperpolarisation der Körnerzelle bewirken, als Ursache eines Inhibitionsverlustes in Frage.In der Literatur existie[Seite 111↓]ren jedoch kaum Arbeiten, in denen die genannten Aspekte während der Latenzphase nach Status epilepticus im Gyrus dentatus untersucht wurden. Cohen et al. führten sechs bis acht Tage nach Pilocarpin-induziertem Status epilepticus, vor dem Auftreten spontaner Anfälle, Einzelzellableitungen an Körnerzellen des Gyrus dentatus durch. Sie zeigten, dass die Amplitude von mIPSCs (miniatureIPSCs) im Vergleich zu Kontrollwerten signifikant kleiner war (Cohen et al., 2003). Diese spontan auftretenden hyperpolarisierenden Ströme sind zwar nicht direkt mit Stimulus-induzierter synaptischer Aktivität, mit der in der vorliegenden Studie gearbeitet wurde, in Verbindung zu bringen, sprechen aber für eine Veränderung postsynaptischer Ionenkanäle während der Latenzphase (Otis et al., 1994).

4.3.3.3 Erholung der Inhibition im weiteren Verlauf

In der vorliegenden Studie kam es nach Status epilepticus zu einem nur vorübergehenden Verlust der rekurrenten Inhibition im Gyrus dentatus. Für eine Wiederherstellung der initial verlorenen Inhibition kommen verschiedene kompensatorische Mechanismen in Frage.

Verschiedene Autoren fanden Hinweise, dass es in der Phase der chronischen Epilepsie zu einem Aussprossen der Axone von GABAergen Interneuronen kommt. So zeigte sich im Gyrus dentatus von epileptischen Ratten 14 bis 120 Tage nach Kainat-induziertem Status epilepticus eine im Vergleich zu Kontrollen signifikant gesteigerte Immunreaktivität des GABA-Syntheseenzyms Glutamatdecarboxylase (GAD). Dieser Befund war in der inneren Molekularschicht am ausgeprägtesten (Davenport et al., 1990). Zu einem ähnlichen Ergebnis kamen andere Autoren bei der immunhistochemischen Untersuchung des GAD-Gehalts im Gyrus dentatus chronisch epileptischer Ratten nach elektrisch induziertem und Pilocarpin-induziertem SSSE (Mathern et al., 1997; Esclapez und Houser, 1999). In der letztgenannten Arbeit fand sich eine verstärkte Anfärbung von Axonterminalen in der äußeren Molekular- und in der Körnerzellschicht, wobei letztere Region dem Zielgebiet der Axone von Korbzellen entspricht. Die genannten Daten sprechen entweder für eine Zunahme der Menge des GABA-Syntheseenzyms in den Axonterminalen, oder für eine Zunahme der Axonterminalen selbst. Es ist anzunehmen, wenn auch bisher für den Gyrus dentatus nicht dezidiert nachgewiesen, dass mit [Seite 112↓]der gesteigerten Menge des Syntheseenzyms auch eine gesteigerte GABA-Freisetzung verbunden ist.

Eine weitere mögliche Ursache für die in der vorliegenden Arbeit beobachtete Wiederherstellung der Inhibition ist eine Zunahme der Sensitivität der GABA-Rezeptoren von Körnerzellen im Stadium der chronischen Epilepsie. In Körnerzellen des Gyrus dentatus von Ratten nach Pilocarpin-induziertem Status epilepticus wurde eine signifikante Zunahme der Amplitude monosynaptisch übertragener IPSCs gezeigt (Bausch und Chavkin, 1997). Untersucht wurden Hirnschnitte von chronisch epileptischen Ratten 13 Tage bis sechs Wochen nach SSSE. Ähnliche Ergebnisse ergab die Einzelzellableitung von Körnerzellen unter GABA-Applikation: In den Zellen von chronisch epileptischen Tieren 3 bis 17 Wochen nach Pilocarpin-induziertem SSSE war die Amplitude GABA-evozierter Potenziale bei gleichen GABA-Konzentrationen annähernd 90 Prozent größer als in Zellen von Kontrolltieren (Gibbs, III et al., 1997). Brooks-Kayal et al. verglichen die Eigenschaften isolierter Körnerzellen von Ratten zu verschiedenen Zeitpunkten nach Pilocarpin-induziertem Status epilepticus. Auch in dieser Studie fand sich in Körnerzellen von chronisch epileptischen Tieren einen bis vier Monate nach SSSE eine ausgeprägte Verstärkung GABA-induzierter Antwortpotenziale. Hingegen war in Körnerzellen von Tieren in der anfallsfreien Latenzphase keine verstärkte GABA-Wirkung nachzuweisen (Brooks-Kayal et al., 1998). Diese Ergebnisse sprechen für eine kompensatorische Verstärkung der Sensitivität der GABA-Rezeptoren während der chronisch epileptischen Phase. Wahrscheinlich liegt der gesteigerten Effizienz der GABA-Wirkung eine Umstrukturierung des GABA-Rezeptors zugrunde. Hierfür spricht, dass Brooks-Kayal et al. im Zusammenhang mit der veränderten Antwort auf GABA signifikante Veränderungen der Zusammensetzung der für die GABA-Rezeptoruntereinheiten codierenden mRNA fanden. Aber auch eine Zunahme der Anzahl postsynaptischer GABA-Rezeptoren kommt als Ursache der genannten Veränderungen in Frage (Fritschy et al., 1999).

In der vorliegenden Studie war die Inhibition zu einem Zeitpunkt wieder normalisiert, als bei einem Großteil der Tiere spontane Anfälle auftraten, sich also eine chronische Epilepsie entwickelt hatte. Wenn man davon ausgeht, dass der initiale [Seite 113↓]Inhibitionsverlust durch einen Untergang inhibitorischer Neurone verursacht war, könnten die geschilderten reaktiven Veränderungen, eine Vermehrung GABA-haltiger Axone, die Zunahme der Sensitivität verbleibender GABA-Rezeptoren bzw. eine Hochregulation der Anzahl von GABA-Rezeptoren, der Wiederherstellung der Inhibition zugrunde liegen. Da die genannten Veränderungen mit großer Übereinstimmung erst während der chronisch epileptischen Phase auftreten, werden sie als reparative Mechanismen für einen initialen Inhibitionsverlust verstanden. Die Restitution der Inhibition ist jedoch nicht ausreichend, um das Auftreten von Anfällen zu verhindern.

4.4 Vergleich der zeitlichen Entwicklung der Epilepsie und der elektrophysiologischen Messdaten

In der vorliegenden Arbeit traten Anfälle nicht zum Zeitpunkt des größten Inhibitionsverlustes im Gyrus dentatus auf. Im Gegenteil, der Inhibitionsverlust war eine Woche nach Status epilepticus, als sich der überwiegende Teil der Tiere noch in der anfallsfreien Latenzphase befand, maximal. Im weiteren Verlauf kam es zu einer zunehmenden Wiederherstellung der Inhibition. Acht Wochen nach Status epilepticus, als der Großteil der Tiere eine chronische Epilepsie entwickelt hatte, waren die Paired pulse-Werte annähernd auf das Ausgangsniveau zurückgekehrt. Aus den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit lässt sich demnach kein direkter Zusammenhang zwischen einem Inhibitionsverlust im Gyrus dentatus und dem Auftreten epileptischer Anfälle ableiten. Eine bessere zeitliche Übereinstimmung fand sich zwischen dem Auftreten von Anfällen und der beschleunigten Entladung von Körnerzellen in der 5 Minuten-SSSE-Gruppe. Die Latenzverkürzung als Ausdruck einer gesteigerten Erregbarkeit der Körnerzellen hatte acht Wochen nach Status epilepticus ein signifikantes Niveau erreicht.

Für den entgegengerichteten Verlauf der rekurrenten Inhibition im Gyrus dentatus und der Entwicklung einer Epilepsie gibt es verschiedene Erklärungsmöglichkeiten: 1) In der direkten Folge des Status epilepticus, während der anfallsfreien Latenzphase, kommt es zu einem Inhibitionsverlust, der wahrscheinlich durch den Untergang von Interneuronen verursacht ist. Dieser Inhibitionsverlust per se ist nicht ausreichend, um Anfälle auszulösen. Gleichzeitig führen aber verschiedene [Seite 114↓]Mechanismen, unter anderem ein Aussprossen von Moosfasern, zu einer Steigerung der Exzitabilität der Körnerzellen. Zum Ausgleich des Inhibitionsverlustes kommt es zu reaktiven Veränderungen (siehe vorangehendes Kapitel), die zwar die rekurrente Inhibition wiederherstellen, jedoch nicht ausreichen, um die gesteigerte Erregbarkeit der Körnerzellen zu kontrollieren, so dass Anfälle entstehen.
2) Ein alternativer Erklärungsansatz beruht auf der Theorie, dass der Gyrus dentatus in seiner Lokalisation am Eingang zur hippocampalen Formation eine Filterfunktion ausübt, die bei einer Aufhebung der GABAergen Inhibition nicht aufrechterhalten werden kann (Heinemann et al., 1992; Lothman et al., 1992). Auf der Basis dieser Theorie ist es denkbar, dass ein vorübergehender Zusammenbruch der Filterfunktion in nachgeschalteten limbischen Kortexarealen, die in dieser Arbeit nicht untersucht wurden, zu epileptogenen Veränderungen geführt hat.

4.5 Zusammenfassende Betrachtung der vier Versuchsgruppen

In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, inwieweit die Dauer eines experimentellen Status epilepticus die Entwicklung von Anfällen und das Ausmaß elektrophysiologischer Veränderungen beeinflusst. Die beiden Versuchsgruppen mit unterschiedlicher Dauer des SSSE unterschieden sich weder bezüglich des Ausmaßes der Beeinträchtigung der rekurrenten Inhibition, noch bezüglich der Schwere der entwickelten Epilepsie in signifikantem Maße voneinander. Zwar entwickelte nach dreistündigem SSSE ein deutlich höherer Prozentsatz der Tiere eine chronische Epilepsie, auch dieser Unterschied erreichte jedoch kein signifikantes Niveau, vermutlich aufgrund der niedrigen Anzahl untersuchter Tiere.

4.5.1  Einführung einer Stimulationskontrollgruppe

In anderen Studien wurden neben Elektrodenkontrollen meist Tiere, die nach Stimulation im wachen Zustand keinen Status epilepticus entwickelten, als Kontrollen herangezogen (z.B. Bertram und Cornett, 1993; Gorter et al., 2001). Es wurde jedoch bisher noch nicht untersucht, inwieweit die Entwicklung einer Epilepsie und elektrophysiologische Veränderungen nach Status epilepticus durch die Stimulation verursacht sind. Zur Klärung dieses Zusammenhangs wurde daher in der vorliegenden Arbeit neben Elektrodenkontrolltieren zusätzlich Stimulationskontrolltiere untersucht, in denen eine Stimulation unter völliger Unterdrückung sowohl [Seite 115↓]der elektrographischen als auch der klinischen epileptischen Aktivität durchgeführt wurde. Bei keinem der Tiere kam es in Folge der alleinigen Stimulation zum Auftreten von Anfällen. Bei Betrachtung der elektrophysiologischen Parameter ergibt sich in keiner der beiden Kontrollgruppen Anhalt für eine Erregbarkeitssteigerung, da sich weder die Amplitude, noch die Latenz des Summenaktionspotenzials in signifikanter Weise veränderte. Allerdings war die Paired pulse-Inhibition in der Stimulationskontrollgruppe bei immerhin zwei von sechs Tieren beeinträchtigt, wenn auch in deutlich geringerem Maße als in den beiden SSSE-Gruppen. In der Elektrodenkontrollgruppe trat dagegen nur bei einem von acht Tieren eine leichte Beeinträchtigung der Inhibition auf. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass in wenigen, wahrscheinlich vulnerableren, Tieren allein durch Stimulation geringgradige Veränderungen des Hirngewebes ausgelöst werden können. Diese erreichen jedoch nicht den Schweregrad der durch Status epilepticus induzierten Veränderungen und sind in keinem der beobachteten Fälle epileptogen.


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17.01.2005