Bierlich, Anke: Fehlbildungen und Hinweiszeichen bei fetalen Chromosomenanomalien in der pränatalen Ultraschalldiagnostik an der Universitätsfrauenklinik der Charité

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Kapitel 2. LITERATURSTUDIUM

2.1. Chromosomenstörungen und ihre Entstehung

Bei Veränderungen der Chromosomen unterscheidet man zwischen numerischen und strukturellen Abweichungen vom normalen Chromosomengehalt der Zelle.

Bei Fehlverteilung eines Chromosoms bei der Zellteilung entsteht eine Tochterzelle mit einem überzähligen und eine mit einem fehlenden Chromosom. Findet sich ein überzähliges Chromosom in der Zygote, spricht man von einer Trisomie. Bei einem fehlendem Chromosom wird demzufolge von einer Monosomie gesprochen. Klinische Bedeutung haben vor allem die Trisomien der autosomalen Chromosomen 13; 18 und 21, sowie die Monosomie des Gonosoms X und die Geschlechtschromosomenkonstellation XXY. Liegt der haploide Chromosomensatz dreifach vor, spricht man von einer Triploidie. Die häufigste Ursache für numerische Chromosomenaberrationen als Spontanmutation ist das Nichtauseinanderweichen (Nondisjunction) zweier homologer Chromosomen in der Anaphase der ersten oder zweiten meiotischen Teilung. Durch die Fehlverteilung von Chromosomen während der elterlichen Keimzellreifung kommt es zur Bildung aneuploider Keimzellen und nach der Befruchtung zur Bildung einer aneuploiden Zygote. Die Ursache für das meiotische Nondisjunction ist bisher nicht geklärt. Es ist jedoch bekannt, daß das mütterliche Alter in hohem Maße mit einem erhöhten Risiko für numerische Aberrationen korreliert. Das väterliche Alter konnte nur bei der Entstehung des Klinefelter Syndroms (47,XXY) als Risikofaktor bestätigt werden. Kommt es während der ersten mitotischen postzygotischen Teilungen in einer der Zellen zum Nondisjunction, entsteht ein Mosaik gesunder und aneuploider Zellen. Die Proportion der Zellklone untereinander ist abhängig vom Zeitpunkt des Ereignisses nach der Zygotenbildung. Je später das Nondisjunction erfolgt, desto geringer ist der Anteil aneuploider Zellen am Mosaik, und um so geringer ist die Ausprägung des pathologischen Phänotyps (Murken, Cleve 1993) [ siehe ].

Strukturelle Aberrationen sind intrachromosomale oder interchromosomale Umbauten. Dabei kann es zum Verlust bzw. zur Vervielfachung von Genmaterial kommen (unbalancierte Aberration), was mit der Manifestation eines pathologischen Phänotyps einhergeht. Die wichtigsten Strukturveränderungen sind Translokation, Inversion, Deletion, Insertion, Duplikation, Ringchromosom und Isochromosom. Liegt in den elterlichen Keimzellen eine balancierte chromosomale Translokation vor, kann es beim Feten zu einer unbalancierten Form der Chromosomenanomalie und damit zu morphologischen Veränderungen kommen. Etwa die Hälfte der strukturellen Aberrationen entsteht jedoch durch Neumutation (de novo).

2.1.1. Ursachen von Chromosomenstörungen

Während in vitro durch chemische Noxen (DNA-, RNA-Analoga, alkylierende Substanzen, Akridin-Farbstoffe, Karzinogene) sowie ionisierende Strahlung (Roentgenstrahlung, gamma-Strahlung) Veränderungen an genetischem Material induziert und damit deren mutagene Wirkung nachgewiesen werden konnte, gibt es bisher keinen Hinweis dafür, daß bei fetalen Chromosomenaberrationen chemische Noxen oder Strahlen die Auslöser waren.Die häufigste Ursache chromosomaler Anomalien sind Spontanmutationen ohne erkennbare Ursache. Numerische Aberrationen (Genommutationen) treten etwa mit einer Rate von 1 auf 100 Zellteilungen auf. Die Mutationsrate für strukturelle Veränderungen beträgt etwa 1 auf 1500 Zellteilungen. Ein Versagen der nucleären Reparationsmechanismen kann zum Persistieren von strukturellen Aberrationen führen. Für einzelne Gene (Genmutation) wird in Abhängigkeit vom Genort eine Mutationsrate zwischen 1:10000 und 1:100000 angenommen (Murken, Cleve 1993) [ siehe ].

Eine signifikante Korrelation wurde zwischen erhöhtem mütterlichen Alter und der Häufung numerischer Mutationen gefunden. Es besteht die Vermutung, daß es einen Zusammenhang zwischen erhöhtem Alter und nachlassender natürlicher Selektion der Keimzellen gibt. Bei erhöhtem väterlichen Alter wurden dagegen häufiger Genmutationen in Zusammenhang mit verschiedenen Syndromen gefunden.


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2.2. Pränatale Diagnostik

2.2.1. Wer hat ein erhöhtes Risiko für Chromosomenstörungen ?

Die pränatale Chromosomenanalyse muß aufgrund der ihr innewohnenden Risiken und der anfallenden Kosten bisher noch bestimmten Risikogruppen vorbehalten bleiben. Dazu gehören Schwangere, die älter als 35 Jahre sind oder, die in der Anamnese ein Kind mit Aneuploidie aufweisen; beziehungsweise, wenn bei den Eltern eine balancierte Translokation oder andere Chromosomenveränderungen bekannt sind. Eine weitere Indikation stellen ein erhöhter oder erniedrigter mütterlicher Serumalphafetoproteinspiegel, sowie abweichende Serumspiegel für HCG und Östriol dar. Sonographische Auffälligkeiten des Feten und der Secundinae sind häufig Ausdruck einer chromosomalen Störung und damit Indikation zur Karyotypisierung.

2.2.2. Altersbezogenes Screening

Das mütterliche Alter korreliert in hohem Maße mit der Häufigkeit chromosomaler Abweichungen wie Trisomie 18, Trisomie 13 und Trisomie 21, Triplo X-Syndrom und Klinefelter Syndrom (Ferguson-Smith et al.1984) [ siehe ]. Für die Monosomie X konnte dieser Zusammenhang nicht festgestellt werden. Mütterliches Alter und die Wahrscheinlichkeit einer Aneuploidie stehen in exponentiellem Verhältnis (Simpson et al.1982) [ siehe ]. So beträgt das spezifische Risiko für Trisomie 21 einer Frau mit 35 Jahren im zweiten Trimester 1 zu 274, während es bei einer Frau im Alter von 48 Jahren bereits 1 zu 10 beträgt. Der Trend der letzten Jahrzehnte hin zu kleineren Familien hat die Zahl der Schwangeren über 35 Jahre deutlich reduziert. Der Effekt davon ist eine Veränderung der Inzidenz beispielsweise für Down Syndrom von 1,3 pro 1000 im Jahr 1960 auf 0,99 pro 1000 Lebendgeborene im Jahr 1978. Diese demographischen Veränderungen haben die Effizienz des altersabhängigen Screenings vermindert. Nur noch 5% der Schwangeren haben ein erhöhtes Alter; nur 20% der erkrankten Kinder werden von Müttern über 35 Jahren geboren (Adams M.1981) [ siehe ]. Das bedeutet, daß 80% der Kinder aus der Gruppe der Schwangerschaften mit einem niedrigen a priori Risiko stammen und so mit einem auf dem Alter basierenden Screening nicht erfaßt werden.

Abbildung 1: Risiko für Aneuploidie bei Amniocentese im 2.Trimenon und mütterliches Alter. Das Risiko zeigt ein exponentielles Verhältnis zum mütterlichen Alter. (Nach: Simpson et al.: Genetics in Obstetrics and Gynecology, Philadelphia, Grune & Stratton, 1982) [siehe]


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2.2.3. Serum-Screening

Der Zusammenhang zwischen erniedrigten mütterlichen Serum-Alphafetoprotein-Werten (MS-AFP) und einem Morbus Down wurde 1984 erstmals beschrieben (Merkatz et al.1984) [ siehe ], nachdem die Bestimmung des Alphafetoproteins vorher ausschließlich zur Entdeckung von Neuralrohrdefekten genutzt wurde. In den 80er Jahren konnte gezeigt werden, daß mit Hilfe der Parameter Alphafetoprotein (AFP), humanes Choriongonadotropin (HCG) und unkonjugiertes Östriol (uE3) eine wesentlich bessere Risikoabschätzung für das Auftreten eines Down Syndroms möglich ist als anhand des mütterlichen Alters allein. Daraufhin wurde in Deutschland und anderen Ländern das Serum-Screenig (Triple-Diagnostik) eingeführt. Im zweiten Trimenon finden sich im Serum einer Schwangeren mit fetaler Trisomie 21 erniedrigte Konzentrationen für AFP und uE3 sowie eine erhöhte Konzentration des HCG, wobei der HCG-Spiegel die höchste Sensitivität und Spezifität aufweist. Bei Feten mit Trisomie 18 fielen extrem erniedrigte Werte für HCG und uE3 im mütterlichen Serum auf. Das individuelle Risiko für das Vorliegen einer Chromosomenstörung wird errechnet, indem das altersspezifische Risiko je nach Höhe der Serumkonzentrationen modifiziert wird (Bartels, Caesar 1992/93) [ siehe ].

Die Konzentrationen der drei Parameter werden in der 16.-18.SSW. radioimmunologisch im mütterlichen Serum bzw. Plasma bestimmt. Voraussetzung für eine korrekte Risikoabschätzung ist die genaue Angabe des Schwagerschaftsalters, möglichst nach Ultraschallbestimmung um die 10.SSW. sowie die Korrektur bezogen auf das Körpergewicht, eventuellen Zigarettenkonsum und Diabetes mellitus. Bei Bestehen von Mehrlingsgravidiäten sowie bei stattgefundener fetomaternaler Transfusion ist keine Risikoabschätzung möglich. Das Risiko für das Vorliegen eines Down Syndroms wird als erhöht betrachtet, wenn das individuelle Risiko größer als 1:380 ist oder die HCG-Konzentration über 3,5 MoM liegt. Bei einer HCG-Konzentration unter 0,25 MoM liegt ein erhöhtes Trisomie 18-Risiko vor. Unter 51 Schwangeren mit erhöhtem individuellen Risiko findet sich eine Schwangerschaft mit Trisomie 21 (Metaanalyse, Bartels, Caesar 1992/93) [ siehe ].

Unter optimalen Voraussetzungen können durch die Kombination von mütterlichem Alter und Triple-Diagnostik bis zu 60% aller Schwangerschaften mit Trisomie identifiziert werden (Wald, Cuckle et al. 1988) [ siehe ]. Interessanterweise nehmen jedoch nicht alle Schwangeren das Angebot der invasiven Diagnostik in Anspruch. In der Gruppe der Frauen mit einem Risiko von 1:200 bis 1:400 entschieden sich nur zwei Drittel der Schwangeren für die Amniocentese, während es bei einem Risiko von 1:50 immerhin 97% waren (Holzgreve W. et al.1992) [ siehe ].

Weitere Parameter im mütterlichen Serum und Urin im ersten und zweiten Trimenon werden derzeit untersucht, um die Treffsicherheit der Diagnostik zu erhöhen und so früh wie möglich die Diagnose stellen zu können. Für die Urin-Marker beta-Core, freies beta-HCG und Gesamtöstriol konnten in der 10.-14.SSW. jedoch nur 34%, 36% bzw. 32% Entdeckungsrate gefunden werden, so daß das optimale Screening-Programm im ersten Trimenon voraussichtlich aus Serum-beta-HCG, Schwangerschaftsassoziiertem Plasmaprotein A (PAPP-A) und Nackenödem bestehen könnte (Spencer et al.1997) [ siehe ].

2.2.4. Invasive Diagnostik

Amniocentese

Nachdem 1966 von Steele und Breg die Möglichkeit der Kultur und Karyotypisierung von Amnionzellen demonstriert worden war, wurden in den 60er Jahren die ersten transvaginalen, bald darauf transabdominalen Amniocentesen durchgeführt. Diese erfolgten ”blind“; erst in den 1970-er, 80-er Jahren ging man dazu über, mit Ultraschall ein plazentafreies Areal auf dem Abdomen zu markieren, welches dann später punktiert wurde. Heute erfolgt die Amniocentese unter kontinuierlicher Real-time-Ultraschallkontrolle, bei der ständig die Lokalisation der Nadelspitze überwacht wird.

Die genetische Amniocentese ist derzeit die gebräuchlichste Methode zur Materialgewinnung für die Chromosomenanalyse. Ihre Hauptvorteile liegen in ihrer einfachen Durchführbarkeit und Sicherheit. Die Abortrate, die der Amniocentese zugeschrieben wird, liegt etwa 1% über dem Risiko der normalen Schwangerschaft (Tabor et al. 1986) [ siehe ]. Ein Vorteil ist die gleichzeitige Beurteilung möglicherweise erhöhter AFP-Spiegel im Fruchtwasser, die einen Hinweis auf das Vorliegen einer Spaltbildung geben können. Der Nachteil liegt im relativ späten Zeitpunkt, zu dem die Amniocentese durchgeführt wird (15.-20. SSW p.m.). Hinzu kommt die Zeit, die für das Kultivieren der fetalen Zellen nötig ist (10-14 Tage). Die Frühamniocentese in der 10.-13. SSW erwies sich im Vergleich zur Chorionzottenbiopsie als ungünstiger, da sie bei gleicher Erfolgsrate bei der Diagnosestellung ein 2-3% höheres Abortrisiko birgt.


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Chorionbiopsie

Seit den 80-er Jahren hat sich die Chorionzottenbiopsie (CVS) zu einer alternativen Methode der Chomosomenanalyse entwickelt. Der entscheidende Vorteil ist die Möglichkeit der Karyotypisierung bereits in der 8.-12. SSW. und die zudem kürzere Zeit zur Zellanalyse. Eine höhere technische Versagerquote (10%) und das Auftreten von Mosaiken in der Plazenta; die beide nachfolgend eine Kontrollamniocentese erfordern; sind Nachteile der Methode. Das Abortrisiko bei der Chorionbiopsie im ersten Trimester ist das gleiche wie bei der Amniocentese im zweiten Trimester. Crombach und Mitarbeiter (1992) [ siehe ] berichten über eine ”fetal loss“-Rate von 4% bei Feten mit unauffälligem Ultraschallbefund und 10% bei pathologischem Sonogramm im zweiten und dritten Trimenon. Die Biopsie wird im ersten Trimester transzervikal durchgeführt. Nachdem auch im zweiten und dritten Trimenon ausreichend mitotische Aktivität der Chorionzotten nachgewiesen wurde, wird der Einsatz der transabdominalen Plazentabiopsie als zusätzliche Methoder neben der Amniocentese diskutiert. (Crombach et al.1992) Mit dieser Methode ist die schnelle Karyotypisierung innerhalb von 1-3 Tagen möglich. Da über Schädigungen der Extremitäten durch Trauma bei CVS vor der 10.SSW. berichtet wurde, wird empfohlen, die Biopsie erst nach Abschluß der Extremitäten-entwicklung in der 11. Woche durchzuführen.

Cordocentese

Die Cordocentese, die direkte Entnahme von fetalem Blut aus der Nabelschnurvene (ab der 20.SSW.) im zweiten und dritten Trimester, ist eine weitere Möglichkeit zur schnellen und sicheren Karyotypisierung. Außer der Chromosomenanalyse mit Hilfe von Direktpräparation peripherer Lymphocyten können hiermit gleichzeitig wichtige Informationen über den Feten, wie fetaler Hämatokrit, Hämoglobin, Protein- und Antikörperspiegel sowie Viruskulturen gewonnen werden. Nach Maxwell und Mitarbeitern (1991) [ siehe ] lag die Abortrate innerhalb von 2 Wochen nach Cordocentese bei morphologisch unauffälligen Feten bei 1%, bei Feten mit strukturellen Anomalien bei 7%, bei Wachstumsretardierung bei 14% und bei Feten mit Hydrops bei 25%.

2.2.5. Ultraschall

Neben dem Verfolgen des fetalen Wachstums und der Überwachung invasiver Eingriffe spielt die Sonographie die zentrale Rolle bei der Erkennung von Fehlbildungen. Obwohl die Sonographie nicht direkt den aneuploiden Feten ”diagnostizieren" kann, ist das Entdecken von Fehlbildungen beim Ultraschall-Screening derzeit die wichtigste Indikation zur pränatalen genetischen Diagnostik, denn die meisten Feten mit chromosomalen Störungen stammen von Patientinnen ohne bekannte Risikofaktoren. Um bei Auffälligkeiten entscheiden zu können, ob eine Chromosomenanalyse indiziert ist, müssen Häufigkeit von Chromosomenaberrationen sowie charakteristische Hinweise und assoziierte Fehlbildungen bekannt sein. Bei auffälligem Befund schließt sich automatisch die Suche nach möglichen weiteren Anomalien an.

Um die Sensitivität der Sonographie bei der Entdeckung der autosomalen Trisomien zu erhöhen, führten Benacerraf und Mitarbeiter (1994) [ siehe ] einen Sonographischen Scoring Index ein. Nackenödem (Os occipitale-Hautoberfläche ge 6mm) und größere Fehlbildungen erhalten in der Skala 2 Punkte, alle weiteren Befunde, wie relativ verkürzter Femur (FL gemessen/FL erwartet le 0,9), Pyelectasie (ap ge 4mm), hyperechogener Darm (Echogenität wie umgebende Knochen) und Plexus choroideus Zysten erhalten jeweils einen Punkt. Bei einem Score von 2 und darüber wird die Karyotypisierung empfohlen. Mit diesem Vorgehen war es in einer prospektiven Studie bei Risiko-Schwangerschaften (erhöhtes mütterliches Alter, erniedrigte MS-AFP-Werte oder sonographische Auffälligkeiten) zwischen 14 und 21 SSW. möglich, 73% der Feten mit Down Syndrom (n=33), 85% der Feten mit Trisomie 18 (n=11) und 100% der Feten mit Trisomie 13 (n=2) zu identifizieren. Die Sensitivität und Spezifität für das Entdecken einer Trisomie 21 lag bei 73% bzw. 96%. Der Test hatte für Schwangere mit einem altersspezifischen Risiko von 1:250; 1:500 und 1:1000 einen positiven prädiktiven Wert von 7,2%, 3,7% bzw. 1,9% (Benacerraf et al.1994).


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Tabelle 1: Scoring Index nach Benacerraf und Mitarbeitern (1994) [siehe]

Major Anomalie

2

Relativ verkürzte Femurlänge

1

Nackenödem

2

Pyelectasie

1

Hyperechogener Darm

1

Plexus choroideus-Zysten

1

2.3. Fehlbildungen

2.3.1. Fehlbildungen des ZNS

2.3.1.1. Holoprosencephalie

Die Häufigkeit der Holoprosencephalie liegt in den verschiedenen Studien zwischen 1 zu 2500 und 1 zu 16000 Neugeborenen (DeMeyer W 1977). Da die intrauterine Letalität der Feten mit Holoprosencephalie erhöht ist, wird die Diagnose pränatal mit 1 zu 1000 häufiger als zur Geburt gestellt (Snijders, Nicolaides 1996) [ siehe ]. Oft liegen Chromosomenaberrationen oder genetische Erkrankungen mit autosomal dominantem oder rezessivem Erbgang zugrunde, in den meisten Fällen ist die Ursache jedoch unbekannt.

In 7 Studien mit insgesamt 132 Fällen, zusammengetragen von Snijders und Nicolaides, fanden sich bei 33% der Feten mit Holoprosencephalie chromosomale Anomalien. Bei isoliert aufgetretener Holoprosencephalie waren es nur 4%, während unter den Fällen mit multiplen Fehlbildungen 39% eine Chromosomenstörung aufwiesen. Nyberg und Mitarbeiter (1990b) [ siehe ] fanden unter den Feten mit alobärer oder semilibärer Holoprosencephalie 40-60% Chromosomenstörungen, vor allem Trisomie 13, Trisomie 18, Triploidie und strukturelle Defekte.

Häufig tritt Holoprosencephalie assoziiert mit anderen Fehlbildungen, wie Omphalozele und Zystennieren auf. Während Nyberg und Kollegen (1988) [ siehe ] berichten, daß die Anwesenheit von Gesichtsdysmorphien die Wahrscheinlichkeit einer zugrundeliegenden Chromosomenanomalie erhöht, fanden Berry und Mitarbeiter (1990) [ siehe ] unter den Feten mit assoziierten Gesichts-fehlbildungen keine Chromosomenabweichungen.

2.3.1.2. Agenesie des Corpus Callosum

Eine Agenesie des Corpus callosum wurde in Zusammenhang mit Trisomie 13, 18 und Triploidie sowie Translokationen beobachtet. Snijders und Nicolaides (1996a) [ siehe ] fanden bei 7% von 137 Feten mit Trisomie 18 eine Corpus callosum-Agenesie. Alle Fälle waren mit zusätzlichen Fehlbildungen assoziiert. Aufgrund der geringen Anzahl der in utero diagnostizierten Fälle bleibt die Frequenz von Chromosomenanomalien bei Corpus callosum-Agenesie insgesamt jedoch unklar.

2.3.1.3. Hydrocephalus , Spina bifida

Hydrocephalus und Spina bifida werden mit verschiedenen Chromosomenanomalien, insbesondere mit Trisomie 18, 13 und Triploidie in Verbindung gebracht. Chervenak et al. (1984) [ siehe ] berichteten von 5 Chromosomenanomalien unter 53 Fällen (9%) mit fetalem Hydrocephalus. Nyberg et al.(1988) [ siehe ] fanden in einer Studie von 107 Feten mit ZNS-Fehlbildungen eine Häufigkeit chromosomaler Aberrationen von 3% unter den Feten mit Hydrocephalus, 8% unter den Feten mit Hydrocephalus und Spina bifida und 33% unter den Feten mit Spina bifida. Es ist jedoch unklar, ob die relativ hohe Rate an Chromosomenstörungen unter den Feten mit Spina bifida ohne Ventrikelerweiterung repräsentativ für das reale Risiko ist, oder ob sie aufgrund der geringen Fallzahlen nur einen Zufall wiederspiegelt.


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2.3.1.4. Dandy-Walker-Malformation

Die zystische Erweiterung in der Region der Cisterna magna findet man bei genetischen Erkrankungen, wie dem Meckel-Gruber-Syndrom, und bei Chromosomendefekten. Auch Faktoren wie Diabetes mellitus, virale Infektionen sowie Alkohol stehen in Verdacht, an der Entstehung beteiligt zu sein. In der Mehrzahl der Fälle ist die Ätiologie unbekannt.

Beim Dandy-Walker-Syndrom, das gekennzeichnet ist durch zystische Erweiterung des vierten Ventrikels, Aplasie bzw. Hypoplasie des Kleinhirnwurms und obstruktiven Hydrocephalus, findet man sonographisch in der hinteren Schädelgrube eine zentrale Zyste, die mit dem vierten Ventrikel in Verbindung steht, Vermisagenesie oder -hypoplasie und abgeschrägte, anterolateral verlagerte Kleinhirnhemisphären. Es wurden Zystendurchmesser von 7-45mm gemessen (Russ et al.1989) [ siehe ]. Nicht immer liegt pränatal ein Hydrocephalus (53%; Romero et al.1988) [ siehe ] vor. Differentialdiagnostisch sollten eine Arachnoidalzyste bzw. die Dilatation der Cisterna magna (Normalwert nicht >10mm) abgegrenzt werden.

Die Inzidenz chromosomaler Störungen bei Dandy-Walker-Malformation liegt zwischen 33% und 44% (Russ et al. 1989 [ siehe ], Snijders, Nicolaides 1996a [ siehe ]), hauptsächlich Trisomie 18 sowie verschiedene strukturelle Aberrationen. In seltenen Fällen wurde außerdem über Trisomie 21, Turner Syndrom und Triploidie berichtet.

Es treten zusätzlich sowohl intrakranielle (60%) als auch extrakranielle (25%) Fehlbildungen auf: Ventrikulomegalie, Corpus callosum Agenesie, ostruktive Uropathie, Genital-fehlbildungen, Ventrikelseptumdefekt, persistierender Ductus arteriosus und persistierendes Foramen ovale sowie Gesichtsdysmorphien und Fingeranomalien. Die assoziierten Fehl-bildungen bei Dandy-Walker-Malformation und Chromosomenanomalie sind jedoch nicht explizit dargestellt.

2.3.2. Schädel- und Gesichtsdysmorphien

2.3.2.1. Lippenkiefergaumenspalten

Spaltbildungen im Bereich des Gesichtes gehören zu den häufigsten angeborenen Anomalien und sind postnatal in 99% der Fälle mit normalem Chromosomensatz assoziiert. (Nicolaides et al.1993) [ siehe ] Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten werden mit einer Frequenz von 1:700 Neugeborenen beobachtet und enstehen sowohl bei genetischen als auch bei entwicklungsbedingten Ursachen (Jones et al.1988, Buyse et al.1990). Sie wurden vor allem dann im Zusammenhang mit Chromosomenaberrationen gesehen, wenn gleichzeitig ZNS-Fehlbildungen oder andere Anomalien vorlagen (Berry et al.1990) [ siehe ]. In keinem Fall von Chromosomenanomalie wurde eine isolierte Gesichtsspalte beobachtet.

Nicolaides und Mitarbeiter (1993) [ siehe ] fanden in ihrer Studie in 48% chromosomale Defekte. Am häufigsten befanden sich unter den Chromosomenanomalien Trisomie 13 (48%) und 18 (12%). Bei Spaltbildungen aufgrund von Chromosomendefekten entsprachen die zusätzlichen Anomalien dem typischen Bild der jeweiligen Aneuploidie.

2.3.2.2. Gesichtsfehlbildungen und Gesichtsdysmorphie

Chromosomenanomalien können mit Mikrognathie, Makroglossie und mit einer Vielzahl von Augen- und Nasenfehlbildungen, wie Hypo- und Hypertelorismus, Zyklopie, Proboscis und einfach angelegtem Nasenloch einhergehen. Bei der Diagnose von weiteren Fehlbildungen erhöht sich die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Chromosomenstörung. Gesichtsfehlbildungen wurden bei 14% der Feten mit Trisomie 21, bei 36% der Feten mit Trisomie 18 und 71% der Feten mit Trisomie 13 gefunden (Nicolaides et al. 1993) [ siehe ].

In einer Studie über Orbitamessungen fanden Trout et al. (1994) [ siehe ] unter 11 Feten mit abweichenden Orbitaabständen 3 Fälle von Aneuploidie (Trisomie 13, Strukturaberrationen). Bei allen drei Feten war der Hypotelorismus assoziiert mit weiteren Fehlbildungen wie Holoprosencephalie, kardiovaskulären Fehlbildungen und Gesichtsspalten. Hypotelorismus und Zyklopie waren auch bei den Untersuchungen von Nicolaides und Mitarbeitern (1993) [ siehe ] in 45% der Fälle mit Aneuploidie verbunden. Nasen- und Augenfehlbildungen wurden meist zusammen mit Holoprosencephalie beobachtet.

Mikrognathie, gekennzeichnet durch eine kleine Mandibula und ein fliehendes Kinn, findet man regelmäßig zusammen mit weiteren Anomalien bzw. mit Wachstumsretardierung. Nicolaides et al.


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(1993) [ siehe ] fanden in der von ihnen studierten Hochrisiko-Population bei 66% der Feten mit Mikrognathie chromosomale Störungen, vor allem Trisomie 18 und Triploidie. Die zusätzlichen Anomalien entsprachen jeweils dem typischen Bild der zugrundeliegenden Aneuploidie. Bromley und Benacerraf (1994) fanden unter 20 Feten mit Mikrognathie fünf Chromosomenaberrationen: drei mal Trisomie 18, ein mal Trisomie 13 und eine Trisomie 9. In den meisten Fällen fiel leichte bis schwere Polyhydramnie auf, was möglicherweise auf Schluckstörungen, bedingt durch die Mikrognathie, zurückgeführt werden könnte.

Flaches Profil und Makroglossie zählen beim Kind mit Down-Syndrom zu den typischen Stigmata. Diese Zeichen sind insbesondere bei Trisomie 21 (10-50%), aber auch bei Beckwith-Wiedemann-Syndrom zu sehen. (Nicolaides et al.1993) [ siehe ] Die Häufigkeit der Makroglossie nimmt mit dem Gesamtwachstum im Verlauf der Schwangerschaft zu, weshalb die Inzidenz zum Zeitpunkt der Geburt höher liegt, als im zweiten Trimenon.

Im Profil kann bei Feten mit Trisomie 18 ein prominentes Occiput auffallen. Im Zusammen-hang mit Trisomie 18, Trisomie 13 und Trisomie 21 wurden häufiger kleine, deformierte Ohren gesehen.

2.3.2.3. Zystische Hygromata

Das zystische Hygrom ist eine Entwicklungsfehlbildung des lymphatischen Systems, bei der der Anschluß des jugularen Lymphsacks an die venösen Gefäße verspätet erfolgt oder gestört ist bzw. bei der die Lymphgefäße insgesamt fehlgebildet oder in ihrer Zahl reduziert sind. Flüssigkeit akkumuliert unter der Haut und entlang der Lymphbahnen. Es resultieren große zystische Hygrome, die vom Kopf bis zur Lumbalregion reichen können. Die Proteinkonzentrationen in der Flüssigkeitsansammlung können hoch sein, was zur Hypoproteinämie beiträgt und die Entstehung eines generalisierten Ödems und eines nichtimmunologischen Hydrops fetalis begünstigt. Obwohl das zystische Hygrom auch isoliert vorkommt, tritt es oft assoziiert mit generalisiertem Hydrops auf (Johnson et al.1993) [ siehe ].

Zystische Hygromata gehören zu den Zeichen, die bereits im ersten Trimester mit 10-13 Wochen Gestationsalter gesehen werden können und sind daher geeignet, frühzeitig einen Hinweis auf eine chromosomale Störung zu geben (Cullen et al.1995) [ siehe ]. Der Grad der zystischen Veränderung ist noch nicht so ausgeprägt, Septierungen werden noch selten gesehen. Die pränatale Diagnose basiert im ersten Trimester auf der Darstellung einer erhabenen, deutlich vom Weichteilgewebe abgehobenen membranartigen Verdickung mit Flüssigkeitsansammlung, in der späteren Schwangerschaft auf dem Nachweis uni- oder bilateraler, septierter, zystischer Strukturen in der Occipito-cervikal-Region (Johnson et al.1993) [ siehe ].

In einer Studie von Johnson und Mitarbeitern (1993) fanden sich unter allen Feten mit zystischem Hygroma colli 40% Feten mit normalem Karyotyp, bei denen in 85% der Fälle der Befund nach 4 Wochen zurückgegangen war. Im zweiten Trimester lag der Anteil der Feten mit normalem Karyotyp nur noch bei 25%. Auch die Verteilung der einzelnen Chromosomenanomalien differiert zwischen erstem und zweitem Trimester erheblich. Während im ersten Trimester das Turner Syndrom 22% der Aneuploidien ausmacht, liegt der Anteil im zweiten Trimester mit fast 67% wesentlich höher. Der Anteil der Trisomien geht von 60% auf 28% zurück (Machin G.1997) [ siehe ]. Diese verschiedenen Verteilungen resultieren aus unterschiedlichen Mechanismen der Entstehung. Eine andere Erklärung ist die wesentlich höhere Abortrate unter den Feten mit autosomalen Aneuploidien in der 16.-20.SSW, so daß ein größerer Anteil Monosomien X zurückbleibt (Johnson et al.1993) [ siehe ].

Tabelle 2: Chromosomenanomalie bei 900 Feten mit zystischem Hygrom, Anteil der Feten mit zyst. Hygrom (%) an der Zahl der jeweiligen Aneuploidie im I. bzw. II. Trimenon (Nach Metaanalyse. Machin 1997) [siehe]

 

Monosomie X

Trisomie 21

Trisomie 18

Trisomie 13

Andere

I.Trimester

22%

30%

25%

5%

9%

II.Trimester

67%

18%

6%

4%

5%

Die Prognose des zystischen Hygroms ist, besonders wenn es im zweiten Trimester diagnostiziert wird, schlecht. Septierungen innerhalb des Hygroms gelten auch bei normalem Karyotyp als prognostisch ungünstiger Faktor, da sie für das Vorliegen eines eher generalisierten Syndroms angesehen werden. Doch auch die Rückbildung eines Hygroma colli ist kein Hinweis auf einen normalen Chromosomensatz.


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Es wird von einigen Trisomie-21- und Trisomie-18-Fällen berichtet, deren Hygrome sich im Verlauf der Schwangerschaft zurückgebildet haben. (Machin 1989) [ siehe ] Daraus ergibt sich die Frage, ob einige Nackenödeme bei Trisomie 21 und 18 im zweiten Trimester Residuen zystischer Hygromata darstellen könnten (Johnson et al.1993) [ siehe ].

In einer aktuellen Studie (Miyabara et al.1997) [ siehe ] zum kardiovaskulären System bei Feten mit zystischem Hygrom und Monosomie X wurde in 12 von 13 Fällen eine tubuläre Hypoplasie des Aortenbogens gefunden. Im Zusammenhang mit weiteren Befunden (Thymushypoplasie, Anomalie der Gl. parathyroideae) vermuten Miyabara und Mitarbeiter eine hypoplastische Entwicklung des IV. Kiemenbogens und der IV. Schlundtasche bei Feten mit Turner Syndrom.

2.3.3. Thorax- und Abdomenfehlbildungen

2.3.3.1. Nicht immunologischer Hydrops , Hydrothorax

Der Begriff Hydrops fetalis beschreibt eine pathologische Flüssigkeitsansammlung im fetalen Weichteilgewbe und in serösen Höhlen. Der Nichtimmunologische Hydrops fetalis (NIHF) bezieht sich auf die Fälle, in denen keine Blutgruppenunverträglichkeit vorliegt. 1967 konnte der NIHF zum ersten Mal sonographisch dargestellt werden (Hoffmann et al.1967) [ siehe ]. Nach Ein-führung der Anti-D-Prophylaxe und der Abnahme des immunologisch bedingten Hydrops kommt dem Hydrops nichtimmunologischer Genese zunehmend größere Bedeutung zu. (Hansman ,Arabin 1993) [ siehe ] Die Inzidenz liegt bei etwa 1 zu 2500 bis 1 zu 3500 Schwangerschaf-ten (Hutchinson et al.1982, Maidman et al.1980).

Die Zeichen des NIHF sind generalisiertes Hautödem (>5mm), Aszites, Perikard- und Pleuraerguß sowie hydropische Plazenta (>6cm). In 50-75% der Fälle liegt gleichzeitig ein Polyhydramnion vor, wobei auch über Oligohydramnion berichtet wird (Hoffmann et al.1967 [ siehe ], Macafee et al.1970, Holzgreve et al.1984 [ siehe ]). Von einem NIHF spricht man, wenn mindestens 2 Kompartimente betroffen sind. Dabei ist jedoch zu beachten, daß ein einzelnes der aufgeführten Symptome auch den Beginn einer hydropischen Entwicklung darstellen kann. In Abhängigkeit von der zugrundeliegenden Pathogenese kann sich der NIHF sehr unterschiedlich manifestieren. Bei einem Feten mit Monosomie X wurde beispielsweise über einen isolierten Aszites berichtet (Wax et al.1992) [ siehe ].

Neben Herzfehlern, Arrhythmien und hämatologischen Erkrankungen ist die Chromosomenanomalie mit einem Anteil von etwa 10% eine der häufigsten Ursachen. Da bei Chromosomenaberrationen die Zahl der Herz-und Gefäßfehlbildungen hoch ist und in dieser Angabe die Feten ausgeschlossen sind, bei denen primär eine kardiovaskuläre Fehlbildung die Ursache des Hydrops war, dürfte der Anteil der Chromosomenanomalien noch höher liegen. Die einzelnen Aneuploidien verteilen sich in der Gruppe wie folgt : Turner Syndrom 42%, Down Syndrom 34%, Edwards Syndrom 9%, Triploidie 5% und andere Chromosomen-störungen 10% (Machin 1989) [ siehe ].

Tabelle 3: Nichtimmunologischer Hydrops fetalis (NIHF) und Aneuploidie (Machin G 1989, Literature review of 1414 cases) [siehe]

Chromosomenanomalie

Verteilung

Monosomie X

42%

Trisomie 21

34%

Trisomie 18

9%

Triploidie

5%

Andere

10%

Beim Turner Syndrom, oft assoziiert mit zystischen Hygromata, wurden zusätzlich zum Hydrops auch Lymphödeme der Hände und Füße, Chylothoraces und Lymphangiectasien beobachtet, was auf eine fehlerhaft ausgebildete Kommunikation zwischen lymphatischem und venösem System zurückzuführen ist (Johnson et al.1993 [ siehe ], Jones et al.1988 [ siehe ]). Als weiterere Ursache für die Ausbildung eines fetalen Hydrops bei Monosomie X ist die Aortenisthmusstenose zu nennen. Auch bei den Trisomien kommt neben Fehlbildungen des Herzens und der Gefäße ein verzögerter oder gestörter Anschluß des


11

Lymphsystems an den venösen Abfluß als Ursache des Hydrops in Frage (Machin G.1997) [ siehe ]. Als weitere Ursachen werden Hypoxie aufgrund von Plazentamalformation mit nachfolgend pathologisch erhöhter Kapillarpermeabilität (Jauniaux et al.1990) bzw. transiente myeloproliferative Erkrankungen bei Fällen schwerer Anämie mit Hepatosplenomegalie (Hendricks et al.1993) bei chromosomalen Störungen mit NIHF erwähnt.

Hydrothorax ist gelegentlich in Zusammenhang mit Chomosomenanomalien beobachtet worden, insbesondere mit Turner Syndrom und Trisomie 21. Nicolaides berichtete von einem von drei Feten mit massiven unilateralen Pleuraergüssen, der eine Trisomie 21 hatte und gleichzeitig Zeichen eines Atrioventrikularseptum-Defektes zeigte. Weitere Autoren berichteten von einem von 11 (Blott et al.1988) bzw. einem von 8 (Rodeck et al.1988) Feten mit Down-Syndrom und Hydrothorax.

2.3.3.2. Kardiovaskuläre Fehlbildungen

Fehlbildungen des Herzens und der großen Gefäße sind mit einer Prävalenz von 4-8 auf 1000 Lebendgeborene und der zehnfachen Frequenz unter den Totgeborenen eine der häufigsten kongenitalen Fehlbildungen (Ferencz et al. 1993 [ siehe ], Hoffmann u. Christianson 1978 [ siehe ]). Der Anteil chromosomaler Aberrationen unter den Lebendgeborenen mit kardiovaskulären Anomalien (CHD) betrug in der größten Untersuchung zur Epidemiologie der kongenitalen Herzfehler, der Baltimore-Washington Infant Study (BWIS), 12% (Ferencz et al. 1993). Die Rate chromosomaler Anomalien unter Feten mit sonographisch diagnostiziertem Herzfehler liegt pränatal mit 16%-32% aufgrund der hohen Spontanabortrate in dieser Gruppe wesentlich höher als postnatal (Allan et al.1991 [ siehe ], Copel et al.1988 [ siehe ]). In einer Auswertung von 203 in der Echocardiographie der Abteilung Pränate Diagnostik und Therapie der Charité Berlin diagnostizierten Herzfehlern lag die Assoziation der CHD mit chromosomalen Störungen bei 22,7%. (Chaoui et al.1996) [ siehe ] Die Häufigkeit von Chromosomenanomalien bei isoliertem Herzfehler beträgt ca.16%, bei zusätzlichen extrakardialen Fehlbildungen ca. 65% (Snijders, Nicolaides 1996a) [ siehe ].

Das Spektrum der Anomalien unterscheidet sich prä- und postnatal voneinander (Allan et al.1985) [ siehe ]. Auch innerhalb der Gruppe der Aneuploidien zeigen sich Unterschiede in der Häufigkeit von kardiovaskulären Defekten sowie in der Verteilung der einzelnen Arten von Fehlbildungen. Während beim Down Syndrom häufig Endokardkissendefekte (AVSD, VSD, ASD) vorliegen, findet man bei der Trisomie 18 vor allem konotrunkale Anomalien (DORV), VSD sowie Fallot´sche Tetralogie. Bei der Trisomie 13 dominieren atriale und ventrikuläre Septumdefekte sowie linksventrikuläre Obstruktionen. Bei der Monosomie X finden sich vorwiegend linksseitige Anomalien, wie Aortenisthmusstenose, Aortenklappenfehlbildungen und hypoplastisches Linksherz-Syndrom. In der heterogenen Gruppe der strukturellen Aberrationen findet man häufig Aortenisthmusstenosen und Septumdefekte, aber auch eine Vielzahl anderer Fehlbildungen. Ein häufiger Befund bei allen Chromosomendefekten, vor allem aber bei Trisomie 18, sind verdickte, dysplastische Klappen zusätzlich zu den primär diagnostizierten Herzfehlern (Allan et al.1991) [ siehe ]. (Tab.4)

Tabelle 4: Aneuploidie und Herzfehler (modifiziert nach Burn 1987, Keck et al.1989, Allan et al.1991, Rose u. Clark 1992)

Chromosomenanomalie

Inzidenz kardiovask. Fehlbild.

Häufigste Anomalien

Trisomie 21

50 %

AVSD, VSD, ASD

Trisomie 18

99 %

VSD, DORV

Trisomie 13

90 %

VSD, ASD, LVO

Monosomie X

40 %

ISTA, AS, HLHS

Klinefelter Syndrom (XXY)

50 %

TOF, VSD

Strukturdefekte

?

VSD, AVSD, AIST

partielle Trisomie 22

50 %

TAPVD, TOF, VSD, TAC


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Mit der Art der Herzfehlbildung variiert gleichzeitig das Risiko für das Vorliegen einer Chromosomenstörung. Crawford und Mitarbeiter (1988) [ siehe ] berichteten über Chromosomen-anomalien bei 7/18 (39%) Feten mit Atrioventrikularseptumdefekt, 3/19 (16%) Feten mit Ventrikelseptumdefekt und 5/18 (28%) Feten mit linksseitigen Defekten im Vergleich zu nur 1/19 (5%) Feten mit anderen Fehlbildungen des Herzens. Man nimmt an, daß bestimmte Herzfehler, wie AVSD, VSD, DORV und TOF eher typisch für Chromosomenanomalien sind als einfache Gefäßobstruktionen (PS, AS) oder Transpositionen der großen Arterien (TGA). (Allan et al.1991 [ siehe ], Chaoui et al.1996) [ siehe ]

Jüngste Untersuchungen haben gezeigt, daß ein Zusammmenhang zwischen Septumdefekten bzw. Aortenisthmusverengung und Nackenödem besteht. Dabei korrelierte die Dicke des Nackenödems mit dem Grad der Isthmusverengung. Damit wurde die kardiovaskuläre Fehlbildung als eine der Ursachen des fetalen Nackenödems bei Chromosomenanomalien identifiziert (Hyett et al.1995, 1997) [ siehe ]. Bei Feten mit Turner Syndrom konnte außerdem eine Assoziation zwischen tubulärer Hypoplasie des Aortenbogens und zystischem Hygrom nachgewiesen werden (Miyabara et al.1997) [ siehe ].

2.3.3.3. Zwerchfellhernie

Die pränatale Diagnose einer Zwerchfellhernie wird anhand direkter Zeichen, wie abdominale Organe im Thoraxbereich, sowie indirekter Zeichen, wie Polyhydramnion, Verschiebung von Herz und Mediastinum zur kontralateralen Seite sowie ungewöhnliche Strukturen im oberen Abdomen, gestellt. Sekundäre Komplikationen der Hernie sind Lungenhypoplasie, Malrotation des Gastrointestinaltrakts und postnatal der persistierende Ductus arteriosus und das persistierende Foramen ovale.

Die Angaben zur Inzidenz chromosomaler Störungen bei pränatal diagnostizierter Zwerchfellhernie liegen bei 29% (Bollmann et al.1995) [ siehe ] bzw. 31% (Thorpe-Beeston et al. 1989) [ siehe ]. Dabei handelt es sich vor allem um Feten mit Trisomie 18, aber auch Turner Syndrom, Trisomie 13 und Trisomie 21 sowie strukturelle Aberrationen.

2.3.3.4. Gastroschisis

Bei der Gastroschisis findet sich ein Bauchwanddefekt neben der intakten Nabelschnurinsertion. Der eviscerierte Darm flottiert frei in der Amnionflüssigkeit. Eine Gastroschisis findet sich sehr selten in Zusammenhang mit Chromosomenstörungen (Snijders, Nicolaides 1996a) [ siehe ]. Da grundlegende Unterschiede zwischen Gastroschisis und Omphalocele hinsichtlich der Inzidenz chromosomaler Anomalien, assoziierter Fehlbildungen und Prognose bestehen, ist die Unterscheidung essentiell.

2.3.3.5. Omphalocele

Die Diagnose einer Omphalocele ist zu stellen bei einer Hernie in der Mittellinie der vorderen Bauchwand mit Viscera im Omphalocelensack und der Nabelschnurinsertion an der Spitze. Als isolierte Fehlbildung bei normalem Chromosomensatz ist sie der chirurgischen Intervention zugängig und hat mit einer Überlebensrate von über 90% eine gute Prognose (Snijders et al.1995a) [ siehe ].

Die Inzidenz ist in der frühen Schwangerschaft höher als im zweiten Trimenon bzw. zum Zeitpunkt der Geburt, da die Omphalocele häufig mit letalen Fehlbildungen und Chromosomenanomalien und damit mit einer hohen intrauterinen Mortalität assoziiert ist (Snijders et al.1995) [ siehe ]. Eine chromosomale Aberration findet sich durchschnittlich bei 36% der Feten mit Omphalocele, wobei der Anteil bei isolierter Omphalocele mit nur 3% wesentlich niedriger ist als bei Vorhandensein zusätzlicher Fehlbildungen mit 48%. Betroffen sind vor allem Feten mit Trisomie 18 (22% aller Fälle) und Trisomie 13 (5%), selten auch Triploidie (0,6%). Bei Feten mit Down Syndrom wurde bisher nur in vereinzelten Fällen eine Omphalocele gefunden. Die Häufigkeit von Chromosomenanomalien ist doppelt so hoch (57%) bei Feten, bei denen sich nur Darmschlingen im Omphalocelensack befinden im Vergleich zu denen mit zusätzlichen Leberanteilen, Herz oder Gallenblase (24%) (Nicolaides et al.1992c) [ siehe ]. Ein weiterer Hinweis auf Aneuploidie bei der Diagnose in der Früh-schwangerschaft.ist eine geringe Größe des Omphalocelensackes im Vergleich zum Abdomenumfang (Van Zalen-Sprock et al.1997) [ siehe ].


13

2.3.3.6. Duodenalatresie

In 20-43% der Fälle mit Duodenalatresie liegt eine Trisomie 21 zugrunde. (Nyberg et al.1990b [ siehe ], Nicolaides et al. 1992c [ siehe ]) Die Stenose kann Folge eines Pancreas annulare ode einer echten Darmatresie sein. Die charakteristischen sonographischen Hinweise, wie das ”double bubble“-Phänomen als Zeichen des dilatierten Magens und oberen Duodenum sowie Polyhydramnion aufgrund des gestörten Schluckaktes, zeigen sich jedoch meist nicht vor dem dritten Trimenon. Gelegentlich kann eine Duodenalatresie vor der 24. Woche als leichte Dilatation des Duodenums erkannt werden.

2.3.4. Nierenfehlbildungen

Die Häufigkeit von Aneuploidien ist sowohl bei den verschiedenen Graden der Pyelectasie bis hin zur schweren NBKS-Erweiterung, bei multizystischer Nierendegeneration, Nierenagensie und Ureter-/Urethralobstruktion als auch bei erhöhter oder erniedrigter Fruchtwassermenge mit etwa 12% ähnlich. Während bei isolierten renalen Fehlbildungen das Risiko 3 mal höher als das altersspezifische Risiko ist, findet sich bei zusätzlichen Anomalien anderer Organsysteme eine 30-fache Erhöhung. Es liegt kein Unterschied zwischen unilateraler und bilateraler Beteiligung vor. Obwohl von urogenitalen Fehlbildungen wesentlich häufiger männliche Feten betroffen sind, ist das Risiko für eine Chromosomenstörung bei weiblichen Feten mit Nierenanomalien (18%) fast doppelt so hoch wie bei männlichen (10%). Die verschiedenen Chromosomenaberrationen gehen mit unterschiedlichen Arten renaler Fehlbildungen einher. So finden sich bei Trisomie 18 und Trisomie 13 mittlere bis schwere NBKS-Erweiterung, zystische Degeneration und Nierenagenesie. Bei Feten mit Down Syndrom liegt häufiger eine leichtgradige Pyelectasie vor. (Siehe Hinweiszeichen 2.4.4.) Die asoziierten Fehlbildungen entsprechen den für das jeweilige Syndrom typischen (Nicolaides et al.1992a) [ siehe ].

2.3.5. Extremitäten

Anomalien der Extremitäten werden im Rahmen genetischer Syndrome, bei Einwirken exogener Noxen oder auch bei chromosomalen Aberrationen beobachtet. Besonders Trisomie 18 und 13 gehen häufig mit Extremitätenfehlbildungen einher.

Syndaktylie ist häufig assoziiert mit Triploidie. Klinodaktylie und Sandalenlücke findet man bei Trisomie 21; Polydaktylie bei Trisomie 13 und überlappende Finger, Radiusaplasie, Tintenlöscherfüße und Klumpfuß bei Trisomie 18 (Snijders, Nicolaides 1996a) [ siehe ].

Der Klumpfuß ist eine häufige Fehlbildung mit 1-2 zu 1000 Lebendgeburten. Häufig ist die Ätiologie unklar; in einigen Familien wurde ein autosomal-rezessiver Erbgang beschrieben. Nur 22% der im Harris Birthright Research Centre for Fetal Medicine London (Snijders, Nicolaides 1996a) [ siehe ] insgesamt diagnostizierten Fälle mit Pes equinovarus waren isoliert aufgetreten. Der Anteil chromosomaler Störungen beträgt etwa 33%, am häufigsten lag eine Trisomie 18 zugrunde. Klumpfuß bei Aneuploidie wurde stets in Zusammenhang mit weiteren Fehlbildungen beobachtet (Jeanty et al.1985 [ siehe ], Benacerraf 1986 [ siehe ], Nicolaides et al.1992b [ siehe ]).

2.3.6. Plazenta, Fruchtwasser

Eine Vielzahl von Feten mit Chromosomenanomalien weist eine erhöhte oder erniedrigte Fruchtwassermenge auf.

Ein schweres Polyhydramnion sowie der Nachweis weiterer Anomalien bzw. von IUGR erhöht das Risiko einer autosomalen Trisomie. Bei 11% der Feten mit starker Vermehrung des Fruchtwassers liegt eine Aneuploidie zugrunde (Barkin et al.1987) [ siehe ]. Unter Feten mit idiopathischem Polyhydramnion ohne zusätzliche sonographisch diagnostizierbare Anomalien beträgt die Inzidenz chromosomaler Aberrationen 1,7-3,2% (Landy et al.1987 [ siehe ], Brady et al.1992) [ siehe ].

Oligohydramnion kann, vor allem im Zusammenhang mit IUGR oder einer Nierenfehlbildung, Hinweis auf eine Chromosomenanomalie sein. Aufgrund der geringen Fallzahlen ist jedoch das exakte Risiko nicht bekannt.

Plazentaanomalien, wie vakuolige Veränderungen oder Verdickung, können insbesondere bei Triploidie auftreten. Sie kommen jedoch auch bei anderen Chromosomenaberrationen vor.


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2.3.7. Wachstumsretardierung

Es ist bekannt, daß chromosomale Störungen häufig mit einer intrauterinen Wachstumsretardierung (IUGR) assoziiert sind. Die Rate der Chromosomenstörungen unter den small for gestational age-Kindern ist zwar gering (1-2%, Khuory et al.1988) [ siehe ], aber gerade bei Feten mit schweren Chromosomenanomalien ist die Tendenz zu Spontanaborten und intrauterinem Tod hoch, so daß die postnatale Statistik für die pränatale Diagnostik nicht aussagekräftig ist.

In einer retrospektiven Studie (Schemmer et al.1997) [ siehe ] wurden Feten mit Chromosomen-aberration einer Kontrollgruppe von Feten mit unauffälligem Chromosomensatz im ersten Trimester gegenübergestellt. Während bei der Untersuchung mit 8 SSW. nur die Feten mit Trisomie 18 eine signifikant niedrigere Scheitel-Steiß-Länge (SSL) zeigten, wurden bei der zweiten Untersuchung in der 11. SSW. auch die Feten mit Trisomie 13 und Triploidie wegen deutlich erniedrigter SSL-Werte auffällig. Die SSL und Wachstumsraten bei Trisomie 21 und Geschlechtschromosomenanomalie differierten nicht von den Normalwerten. Am Ende des ersten Trimesters lagen 29% der Trisomien 18, 11% der Trisomien 13 und 13% der Triploidien unter der 5. Perzentile für die SSL.

Trotz der signifikanten Ergebnisse der Studie kamen die Autoren zu dem Standpunkt, daß aufgrund der Überlappungen mit chromosomal gesunden Feten und der relativ geringen Häufigkeit dieser Aneuploidien der klinische Nutzen dieser frühen Befunde begrenzt ist, zumal die unsichere Angabe der letzten Menstruation viel häufiger die Ursache von Termindiskrepanzen ist. Zumindest sollte aber eine frühe Wachstumsretardierung in Kombination mit weiteren sonographischen Befunden, wie Nackenödem oder Oligohydramnion, oder mit erniedrigtem Alphafetoprotein, Anlaß zu einer Chromosomen-analyse und einer gezielten Suche nach Fehlbildungen sein.

Snijders und Mitarbeiter (1993) [ siehe ] berichteten, daß bei 19% der Feten mit Mangelentwicklung (Abdomenumfang <5.Perzentile) im zweiten und dritten Trimester eine Chromosomenanomalie vorlag. In der Gruppe der Feten mit Wachstumsretardierung war vor der 26. SSW der Anteil von Aneuploidie (vorwiegend Triploidie) wesentlich höher als im dritten Trimenon (vorwiegend Trisomie 18). Die Inzidenz der Chromosomenanomalien bei isolierter IUGR ist wesentlich niedriger (2%) als bei gleichzeitig assoziierten Fehlbildungen (40%). Das Risiko für Aneuploidie erhöht sich bei Vorliegen von Fehlbilungen, normalem bzw. vermehrtem Fruchtwasser sowie mit dem Nachweis einer ungestörten uteroplazentaren und fetoplazentaren Perfusion. Dies zeigt, daß sich die Wachstumsretardierung aufgrund von Chromosomen-defekten anders darstellt, als die bei Plazentainsuffizienz. Feten mit Triploidie zeigen häufig eine schwere, frühe asymmetrische Retardierung mit erhöhtem Kopf-/ Abdomenumfang, während die der anderen Chromosomenanomalien symmetrisch sind. Mit dem Fortschreiten der Schwangerschaft erhöhen sich Grad der Retardierung und der Asymmetrie (Snijders et al.1993) [ siehe ].

2.4. Hinweiszeichen

2.4.1. Hinweiszeichen des ZNS

2.4.1.1. Plexus choroideus-Zysten

Zysten des Plexus choroideus (PCZ) im Ventrikelsystem des menschlichen Gehirns sind im Allgemeinen asymptomatisch und relativ häufige Befunde bei der Autopsie in allen Altersgruppen (Shuangshoti, Netzky 1966) [ siehe ]. Die sonographische Entdeckung solcher Zysten im fetalen Gehirn hat beträchtliches Interesse und kontroverse Diskussionen in der Fachliteratur hervorgerufen.

Verschiedene Autoren betrachten Zysten im Plexus choroideus als benigne, transiente Normvariante der intracraniellen Entwicklung, die sich zu 80% bis zur 24.SSW. und zu 90% bis zur 28.SSW. spontan resorbieren (Chitkara et al.1988 [ siehe ], Chan et al.1989 [ siehe ]). Andere hingegen beobachteten eine Assoziation zu Chromosomenstörungen, insbesondere zum Edwards Syndrom.

Während die Prävalenz in der Gesamtpopulation bei 0,6-1,4% lag (Achiron et al.1991 [ siehe ], Bromley et al.1996 [ siehe ]), fanden sich unter Feten mit Trisomie 18 bei 29-66% der Fälle Plexus choroideus-Zysten. (Benacerraf et al.1990 [ siehe ], Nyberg et al.1993 [ siehe ], Snijders et al.1994 [ siehe ]) In einer post mortem Ultraschall-Studie von FitzSimmons (1989) [ siehe ] wurden sogar bei 71% der Feten mit Trisomie 18 (5/7) aus dem zweiten Trimenon Zysten im Plexus choroideus nachgewiesen. Für Feten mit Trisomie 21 konnte mit einer Prävalenz von 1,4% kein signifikanter Unterschied zur Normalpopulation festgestellt werden (Bromley et al.1996).


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Die Zystengröße liegt zwischen 3-10mm, im Durchschnitt bei 6mm (Chan et al.1989) [ siehe ]. Obwohl bei einigen Feten mit Trisomie 18 über große Zysten >1cm berichtet wurde (Ostlere et al.1990) [ siehe ], konnte kein Zusammenhang zwischen Größe, Zahl und Lokalisation nachgewiesen werden (Achiron et al.1991) [ siehe ].

Es wurde immer wieder über Fälle isolierter Zysten bei Trisomie 18 berichtet. In einer Metaanalyse von 986 Fällen mit Plexus choroideus-Zysten fanden sich unter 39 Feten mit Edwards Syndrom 12 Feten ohne Fehlbildungen oder andere Hinweise zum Zeitpunkt der Untersuchung (Walkingshaw et al.1994) [ siehe ].

Aus dieser Tatsache heraus resultiert die Frage, ob isolierte Befunde als Indikation zur Karyotypisierung betrachtet werden sollten. Einige Autoren empfehlen aufgrund des Risikos von 1-2,4% für das Auftreten einer Trisomie 18 bei isolierten Plexuszysten die Chromosomenuntersuchung (Achiron et al.1991 [ siehe ], Zeres et al.1992 [ siehe ], Shields et al.1996 [ siehe ]). Benacerraf und Mitarbeiter (1990) [ siehe ] schätzten jedoch ein, daß bei der Amniocentese aller Feten mit isolierten Zysten des Plexus choroideus eine Trisomie 18 zusätzlich identifiziert werden könnte, während gleichzeitig zwei gesunde Feten aufgrund des Eingriffsrisikos verloren würden. Plexuszysten ohne zusätzliche Fehlbildungen rechtfertigen auch nach Meinung anderer Autoren (Nadel et al.1992 [ siehe ], Kilby et al.1997) nicht das Risiko der invasiven Diagnostik. Entscheidend ist jedoch, daß von einem erfahrenen Untersucher mit bester gerätetechnischer Ausstattung das Vorliegen weiterer Anomalien ausgeschlossen wird.

Um betroffene Schwangere beraten zu können, wurde das altersspezifische Risiko für Trisomie 21 oder Trisomie 18 bei Diagnose von isolierten Plexus choroideus-Zysten auf der Grundlage der neuesten Erkenntnisse berechnet (Snijders R.J.1996) [ siehe ].

Tabelle 5: Altersspezifisches Risiko für Trisomie 21 oder Trisomie 18 in der 20.SSW. und korrigiertes Risiko bei isolierten Plexus choroideus-Zysten (PCZ), (Snijders R.J. 1996) [siehe]

Mütterliches Alter (Jahre)

Altersspezifisches Risiko für Trisomie 21 oder Trisomie 18

Korrigiertes Risiko bei isolierter PCZ für Trisomie 21 oder Trisomie 18

20

1:950

1:635

25

1:850

1:575

30

1:550

1:375

35

1:220

1:150

40

1:60

1:40

45

1:15

1:10

2.4.1.2. Dilatierte Cisterna Magna

Fehlbildungen des Cerebellums sind häufig mit Chromosomenanomalien assoziiert und gehen mit einer vergrößerten Cisterna magna einher. Die fetale Cisterna magna ist im späten ersten und im zweiten Trimenon bei etwa 90%-97% der Feten darstellbar (Rosati, Guariglia 1996, Filly et al.1989).

Bei Trisomie 18 sind Fälle mit Cerebellumhypoplasie bekannt. Diese ist bei etwa 10% der betroffenen Feten zu finden. Nyberg et al. (1991) [ siehe ] berichten über 18 Fälle von Chromosomenstörungen bei 33 Feten mit dilatierter Cisterna magna. In den vom Harris Birthright Research Centre for Fetal Medicine London aufgestellten Normkurven für den Cisterna magna-Durchmesser lagen Feten mit Trisomie 21, 18 und 13 jeweils in 7%; 16% bzw. 25% über der 95. Perzentile (Snijders, Nicolaides 1996a) [ siehe ].

Andere Autoren (Rosati, Guariglia 1996, Watson et al.1992) konnten jedoch bei keinem von 23 bzw. 28 untersuchten Feten mit Chromosomenanomalie eine Abweichung der Maße für die Cisterna magna von der Norm feststellen.


16

2.4.1.3. Dilatierte Lateralventrikel

Ventrikulomegalie, mit einer Prävalenz von 0,5-2,5 zu 1000 Geburten, tritt auf bei genetischen und chromosomalen Defekten, intrauterinen Blutungen, infolge von Infektionen und idiopathisch. Als Ventrikulomegalie wird ein Ventrikel/Hemisphären-Index über der 97,5. Perzentile bzw. ab dem frühen dritten Trimenon eine Entfernung zwischen Mittelecho und lateraler Ventrikelwand >1/3 der Hemisphärenbreite bezeichnet. Snijders und Nicolaides (1996a) [ siehe ] fanden in einer Metaanalyse von 13 Studien mit insgesamt 690 Fällen mit Ventrikulomegalie in 13% Chromosomendefekte, vor allem Trisomie 18, außerdem Triploidie, Trisomie 21 und Trisomie 13. Chromosomale Störungen lagen wesentlich häufiger zugrunde, wenn zusätzliche Fehlbildungen diagnostiziert wurden (17%) als bei isolierter Ventrikelerweiterung (2%). Der Grad der Dilatation ist bei Chromosomenanomalien eher leicht bis mittelstark; die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Aneuploidie wird geringer, je größer die Abweichung der Ventrikelweite vom Normalwert ist (Tab.6).

Tabelle 6: Prävalenz chromosomaler Defekte bei Feten mit Ventrikulomegalie in Abhängigkeit vom Grad der Abweichung vom Normalwert (Standarddeviation, SD) bei Anwesenheit bzw. Abwesenheit anderer Anomalien (Snijders u. Nicolaides 1996a) [siehe]

Ventrikel / Hemisphären-Index (SD über Norm)

Prävalenz, gesamt

Prävalenz bei isoliertem Befund

Prävalenz bei multiplen Anomalien

2,0-3,9

22%

2% (1/45)

27% (52/196)

4,0-5,9

21%

9% (3/35)

27% (17/62)

6,0-7,9

8%

6% (1/16)

8% (3/37)

ge 8,0

3%

0% (0/10)

5% (1/19)

2.4.2. Nackenödem

Benacerraf und Mitarbeiter berichteten 1985 erstmals über die Häufung chromosomaler Anomalien bei Feten mit verdickter Weichteilschicht (nuchal translucency) im Mediansagittalschnitt des Nackens. Diese verdickte Nackenfalte findet man in der unselektierten Population im ersten Trimenon in der 10.-14.SSW. bei etwa 4,5% der Feten (Nicolaides et al.1994) [ siehe ]. Im zweiten und dritten Trimester muß bei Flüssigkeitsansammlungen im Nacken differenziert werden zwischen zystischen Hygromata, die eine hohe Inzidenz für das Turner Syndrom aufweisen, und dem eigentlichen Nackenödem unterschiedlicher Genese wie Trisomien, kardiovaskuläre und pulmonale Fehlbildungen, Skelettdysplasien, Infektionen und metabolische sowie hämatologische Erkrankungen.

In einer Metaanalyse aus 20 Studien mit 1698 Patientinnen lag der Anteil chromosomaler Störungen bei 29%, wobei die Ergebnisse der einzelnen Untersuchungen zwischen 19-88% schwankten. Der Vergleich der verschiedenen Studien ist jedoch problematisch, da sowohl in der Altersverteilung als auch in der Definition des Nackenödems (Grenzwert von 2 bis 10mm) große Unterschiede bestanden. In einer späteren Studie mit 1273 Schwangeren im ersten Trimenon fand sich bei 80% der Feten mit Trisomie 21 eine Nackendicke über der 95.Perzentile (Nicolaides et al.1992b, 1994) [ siehe ].

Zur Bestimmung der Nackenfalte wird die maximale Dicke des subcutanen Gewebes zwischen Hautoberfläche und Halswirbelsäule gemessen. Während im ersten Trimenon die Nackendicke am sichersten im Sagittalschnitt wie bei der Bestimmung der SSL gemessen wird, eignet sich im zweiten und dritten Trimenon ein Transversalschnitt in Höhe der Schädelbasis (occipito-bregmatischer Schnitt). In der frühen Schwangerschaft muß sorgfältig differenziert werden zwischen Haut und Amnion, das sich bis zur 14.SSW. noch als dünne Membran darstellen kann.

Für die Definiton des Nackenödems existieren drei Skalen, die sich in ihrer Sensitivität und falsch positiv Rate unterscheiden. Borrell und Mitarbeiter (1997) [ siehe ] untersuchten im Vergleich die 2-Schritt-Methode mit Grenzwerten von 3mm im ersten Trimester und 6mm im zweiten Trimester, welche von Benacerraf et al. (1994) [ siehe ] und Nicolaides et al. (1994) [ siehe ] benutzt wurde, die parametrische Methode mit 2,5 Standardabweichungen und die 95.Perzentile als Grenzwert. Dabei wurde für die parametrische Methode in der 12.-18.SSW mit 62% die höchste Sensitivität und niedrigste falsch positiv Rate von 0,7% für die


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Vorhersage der Trisomie 21 sowie 86% bzw. 1,9% für die Trisomie 18 in der 10.-13.SSW gefunden.

In normalen Schwangerschaften wächst die Dicke des Nackens mit dem Gestationsalter, wobei Feten mit Aneuploidie über dem entsprechenden Mittelwert liegen. In der aus mütterlichem Alter und erhöhter Nackendicke ermittelten Risikogruppe (Risiko 1:100) fanden sich im ersten Trimenon 80% der Trisomien 21 und 77% der anderen Chromosomenanomalien (Pandya et al. 1995) [ siehe ]. Damit ist das Nackenödem bzw. die Nackentransluzenz (nuchal translucency) derzeit der sensitivste Marker für Trisomie 21 in der Frühschwangerschaft.

Im Vergleich zum altersspezifischen Risiko war die Anzahl der Trisomien bei Feten mit Nackenödemen von 3, 4, 5 und 6mm etwa 3-fach, 18-fach, 28-fach bzw. 36-fach erhöht. (Pandya et al. 1995b [ siehe ]) Die Häufikeit von Turner Syndrom und Triploidie lagen 9 bzw.8 mal höher als erwartet, während die Frequenz der anderen gonosomalen Aneuploidien im erwarteten Bereich lagen.

Bei pathologischen Untersuchungen des Herzens und der großen Gefäße bei Feten mit Aneuploidie und Nackenödem in der 10.-14.SSW wurde eine Assoziation zwischen Nackendicke und Herzfehlbildungen, insbesondere Septumdefekten und Aortenisthmusverengung, gefunden (Hyett et al. 1995) [ siehe ]. Daraus wurde geschlossen, daß die Enge des Aortenisthmus eine der zugrundeliegenden Ursachen für das Nackenödem sein könnte. Eine aktuelle Studie (Hyett et al.1997) [ siehe ] bestätigt diese Vermutung. Bei allen Trisomien und beim Turner Syndrom wurde eine relative Enge des Aortenisthmus sowie ein Zusammenhang zwischen Stenosegrad und Dicke des Nackenödems nachgewiesen.

Die Mortalitätsrate von Feten mit Nackenödem lag in einer Studie von Hyett und Mitarbeitern (1996) [ siehe ] um 4,5% über derjenigen einer unselektierten Trisomie 21-Population. Die Mortalität nahm mit der Dicke des Nackenödems zu. Daraus resultiert die Frage, ob das Screening nach Nackenödem bevorzugt die Feten identifiziert, die mit hoher Wahrscheinlichkeit intrauterin versterben werden. Pandya et al. (1995) [ siehe ] berichten, daß bei 5/6 Feten mit Trisomie 21 das vorher diagnostizierte Nackenödem im zweiten Trimenon nicht mehr nachweisbar war und daß alle 6 Feten lebend geboren wurden. Dies zeigt zum einen, daß das Nackenödem nicht notwendigerweise Feten selektiert, die intrauterin versterben und zum anderen, daß das Verschwinden eines Nackenödems nicht gegen das Vorliegen einer Chromosomenanomalie spricht.

2.4.3. Singuläre Umbilikalarterie

Obwohl im postnatalen Leben die Nabelschnurgefäße ihre Funktion verlieren und insofern das Vorliegen einer singulären Nabelschnurarterie (SUA) keine wesentliche Fehlbildung zu sein scheint, kommt dieser Diagnose pränatal eine große Bedeutung zu. Das Fehlen einer der beiden Umbilikalarterien ist häufig assoziiert mit intrauteriner Wachstumsretardierung und Frühgeburtlichkeit, angeborenen Fehlbildungen und Plazentaanomalien, intrauterinem Fruchttod sowie Chromosomenanomalien und genetischen Syndromen. Aber auch bei sonst unauffälligen Feten kommt die Agenesie einer Umblikalarterie vor.

Bei der pränatalen Sonographie beträgt die Inzidenz der SUA bei euploiden Feten zwischen 0,2-1,6% (Johnes et al.1993 [ siehe ], Herrmann, Sidiropoulus 1988 [ siehe ]), bei aneuploiden Feten 9-11% (Khong 1992 [ siehe ], Saller et al.1990 [ siehe ]), während sie bei unauffälligen Neugeborenen 0,5-2,5% (Leung, Robson 1998) beträgt. Bei diesen Angaben ist zu bedenken, daß trotz hochauflösender Ultraschallgeräte nicht alle Fälle von SUA pränatal identifiziert werden (Persutte 1995 [ siehe ]). Die singuläre Umbilikalarterie ist somit die häufigste angeborene Anomalie beim Menschen (Heifetz SA 1984 [ siehe ]). Eine zuverlässige Aussage über die Anzahl der Nabelschnurgefäße kann anhand der Farbdoppler-Darstellung der beiden Arteriae umbilicales zu beiden Seiten der fetalen Harnblase bereits in der Frühschwangerschaft gemacht werden. In Untersuchungen von Nyberg und Mitarbeitern 1991 hatten über 50% der Feten mit Trisomie 18 und 10-50% der Feten mit Trisomie 13 nur eine Arteria umbilicalis. Auch bei Turner Syndrom, Triploidie und anderen Chromosomananomalien liegt die Frequenz über der der Normalbevölkerung. Selten wurde über eine singuläre Nabelschnurarterie bei Down Syndrom berichtet. Das Risiko eines Feten mit singulärer Umbilikalarterie für das Auftreten einer Aneuploidie hängt wesentlich von der Anwesenheit weiterer Anomalien ab. In einer Studie von Nyberg (1988) [ siehe ] erhöhte die Diagnose einer SUA bei Feten mit ZNS-Fehlbildungen signifikant die Wahrscheinlichkeit einer Aneuploidie oder weiterer Fehlbildungen. Nur in wenigen Fällen von SUA und Aneuploidie waren sonographisch keine weiteren Fehlbildungen nachweisbar.


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2.4.4. Pyelektasie

Während schwere Fehlbildungen der Niere und ableitenden Harnwege relativ selten vorkommen, ist die leichtgradige Dilatation des Nierenbeckens (ap.ge4mm) mit einer Inzidenz von 3% aller Schwangerschaften ein vergleichsweise häufiger Befund. Dennoch liegt bei Pyelectasie ein ähnliches Risiko von 12,5% für eine Chromosomenstörung vor. Der Unterschied zwischen unilateralem und bilateralem Befund ist bei 11% bzw. 14% nicht relevant. Die häufigste Chromosomenanomalie bei Pyelectasie ist die Trisomie 21. Aber auch bei allen anderen Formen von Aneuploidie findet man leichte Erweiterungen des Nierenbeckens. Bei etwa 3% der isolierten Pyelectasien liegt eine Chromosomenstörung vor, während die Frequenz bei zusätzlichen Fehlbildungen 28% beträgt (Nicolaides et al.1992b [ siehe ]). Benacerraf und Mitarbeiter (1994) [ siehe ] fanden eine Pyelectasie bei 24% der Feten mit Down Syndrom im zweiten Trimenon.

2.4.5. Hyperechogene Darmschlingen

Im zweiten Trimester der Schwangerschaft werden etwa bei 0,2-1% der Feten echogene Darmschlingen beobachtet (Dicke, Crane 1992 [ siehe ], Bromley et al. 1994 [ siehe ], Benacerraf et al.1994 siehe ). Die Diagnose wird gestellt, wenn die Echogenität der der umgebenden knöchernen Strukturen mindestens gleicht oder stärker als diese ist. Echogene Darmschlingen können als Normvariante gesehen werden, aber auch in Zusammenhang mit Chromosomenaberrationen, vor allem Trisomie 21, zystischer Fibrose, Mekoniumperitonitis sowie CMV- und Toxo-plasmoseinfektion.

In einer Reihe von 4 Untersuchungen mit insgesamt 196 Feten mit echogenem Darm wiesen 20% chromosomale Störungen, vorwiegend Trisomie 21, auf. (Dicke1992 [ siehe ], Scioscia et al.1992 [ siehe ], Nyberg et al.1993 [ siehe ], Bromley et al. 1994 [ siehe ]). Bromley et al. schätzten, daß 12,5% der Feten mit echogenem Darm eine Trisomie 21 haben, daß bei 42% dieser Fälle der echogene Darm die einzige sonographische Auffälligkeit ist, und daß das Risiko für das Vorliegen einer Aneuploidie bei isoliertem Autreten echogener Darmschlingen 1,4% beträgt. Bei Feten mit Trisomie 21 wurde in 16% der Fälle dieser Befund erhoben (Benacerraf et al.1994). Im sonographischen Erscheinungsbild ließen sich keine Unterschiede zwischen echogenem Darm bei Feten mit normalem Outcome, Feten mit Trisomie 21 oder mit zystischer Fibrose eruieren (Muller et al.1995) [ siehe ].

2.4.6. Hypoplastische Mittelphalanx des fünften Fingers

Die Hypoplasie der Mittelphalanx des fünften Fingers ist in der Radiologie ein bekanntes Zeichen zur Diagnose der Trisomie 21, das bei zwei Dritteln der Betroffenen zu finden ist. Benacerraf und Mitarbeiter (1988b) [ siehe ] untersuchten speziell auf dieses Zeichen hin fünf Feten mit Trisomie 21 zwischen der 17. und 20. Schwangerschaftswoche. Dabei zeigten vier von fünf Feten sonographisch Zeichen einer Phalanxhypoplasie. Die Mittelphalanx V war deutlich kleiner als die benachbarten Mittelphalangen und kleiner, als es im Vergleich zu den anderen Fingerknochen zu erwarten gewesen wäre. Außerdem war der gesamte fünfte Finger nach radial gebogen. Gleichzeitig wurden bei den betroffenen Feten weitere Hinweise auf eine Chromosomenanomalie gesehen.

Ab dem frühen zweiten Trimester werden die knöchernen Strukturen aufgrund der Ossifikation für die Sonographie sichtbar. Nicht immer stellt sich die fetale Hand ausgetreckt dar, daß man sie optimal beurteilen kann. Aufgrund von Schwierigkeiten bei der Messung der Mittelphalanx und zu großer Meßungenauigkeit im Verhältnis zur Größe des gemessenen Objekts erstellten Goldstein et al. (1995) [ siehe ] eine Normkurve für das Wachstum des gesamten fünften Fingers bei gesunden Feten, an Hand welcher in Zukunft zu untersuchen sein wird, ob die Maße von Feten mit Down Syndrom signifikant davon abweichen.

2.4.7. Relativ verkürzter Femur

Bei Kindern mit Down Syndrom ist ein Defizit im Wachstum bekannt. Besonders die Beine erscheinen dysproportional kurz im Vergleich zum Rumpf. Bei einem gewissen Anteil der betroffenen Feten läßt sich diese Erscheinung der verkürzten langen Röhrenknochen bereits pränatal sonographisch nachweisen.

Lockwood und Benacerraf nutzten 1987 erstmals diesen Zusammenhang, um Feten mit einem erhöhten Risiko für Trisomie 21 zu erkennen. In einer weiteren Untersuchung (Benacerraf et al.1994) [ siehe ] konnten anhand des Verhältnisses gemessene/erwartete Femurlänge le0,91 von 60 Feten mit autosomalen Trisomien 44% der Feten mit Down Syndrom und 62% der Feten mit Trisomie 18 in der 14.-21. SSW. identifiziert werden.


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Autoren wie Brumfield (1989) [ siehe ] und Hill (1989) [ siehe ] bestätigten mit ihren Untersuchungen den Zusammenhang zwischen autosomalen Trisomien, speziell Trisomie 21, und verkürzter Femurlänge und erreichten Sensitivitäten von 40% bzw. 36%. In der jüngsten Studie fanden Snijders und Nicolaides (1996a) [ siehe ] eine relative Verkürzung der Femurlänge bei 28% der Feten mit Down Syndrom (Kopfumfang/Femurlänge >97,5.Perzentile). Bei Feten mit Trisomie 18, Trisomie 13, Triploidie und Turner-Syndrom betrug die Prävalenz jeweils 25%; 9%; 60% bzw. 59%.

Andere Untersucher (Marquette et al 1990 [ siehe ], LaFolette et al.1989 [ siehe ], Nyberg 1990a [ siehe ]) fanden keinen oder nur einen geringen statistisch signifikanten Unterschied zwischen normalen Feten und Feten mit Trisomie 21. Diese werten die Femurlängenmessung als diagnostische Methode von geringer Bedeutung für das allgemeine Screening.

Der Vergleich der Ergebnisse der einzelnen Studien ist jedoch aufgrund der unterschiedlichen Definitionen für die verkürzte Femurlänge problematisch.

2.4.8. Echogener Focus im fetalen Herzen

Der echogene Focus, auch als ”White spot“ oder ”Golfball“ bekannt, wurde 1987 erstmals von Schechter und Mitarbeitern [ siehe ] beschrieben. Als solchen bezeichnet man einen Reflex im fetalen Herzen in der Region der Papillarmuskeln, in seiner Echogenität den umgebenden knöchernen Strukturen ähnlich. Meist sind diese im linken Ventrikel (91%) lokalisiert, seltener im rechten (7.5%) oder als multiple Foci in beiden (1,5%) (Bromley B.1995) [ siehe ].

Die Häufigkeit dieser Erscheinung wurde von den verschiedenen Autoren mit 0,5% bis 20% angegeben. Während die Inzidenz bei größeren Fallzahlen im ersten Trimester 7.4% beträgt (Achiron 1997) [ siehe ], fand sich bei Routineuntersuchungen im zweiten Trimester eine Inzidenz von 4,9% (Dildy 1996) [ siehe ], was von anderen ähnlich angelegten Studien (Petrikovsky.1995 [ siehe ], Simpson.1996) [ siehe ] bestätigt wird.

Es wurde keine Assoziation zu kardialen Fehlbildungen, Funktionsstörungen und Tumoren gefunden. (Dildy et al. 1996). Petrikovski und Mitarbeiter, Dildy und Mitarbeiter u.a. kamen weiterhin zu der Meinung, daß isoliert auftretende White spots kein erhöhtes Risiko für Chromosomenstörungen darstellen und halten eine Karyotypisierung nicht für indiziert. Bromley et al.(1995) postulierten jedoch in einer Studie von Riskopatientinnen einen Zusammenhang zwischen echognen Foci und Chromosomenstörungen. Feten mit Down-Syndrom wiesen in 18% einen echogenen Focus auf im Gegensatz zu 4,7% in der Gruppe ohne Down-Syndrom. Feten mit White spot hatten ein 4-fach erhöhtes Risiko für Trisomie 21. Die Autoren werten echogene Foci im fetalen Herzen als Marker chromosomaler Störungen und empfehlen bei Entdeckung die intensive Suche nach Fehlbildungen sowie die Untersuchung des Chromosomensatzes. Sepulveda und Mitarbeiter (1995) [ siehe ] bestätigten diese Ergebnisse. Bei der Untersuchung von 36 aneuploiden Feten fand man 7 mal echogene Foci, was der gleichen Frequenz von 19% entspricht.

Bei der histologischen Aufarbeitung von Aborten diagnostizierten Roberts und Genest (1992) [ siehe ] solitäre Papillarmuskelkalzifikationen in 27 von 358 Fällen (7,5%). 23 davon hatten nachgewiesene Chromosomenanomalien, darunter Trisomie 21 (14 Fälle), Trisomie 13 (7 Fälle), Trisomie 9 (1 Fall) und Triploidie (1 Fall). Es wurde eine statistisch signifikante Korrelation zwischen Papillarmuskelkalzifikation und Trisomie 21 und Trisomie 13 festgestellt.

Tabelle 7 Papillarmuskelkalzifikation bei Trisomie 21, Trisomie 13 und euploiden Feten (Kontrollgruppe) nach Roberts u. Genest (1992) [siehe]

 

Pap.muskelkalzifikation (N)

Anteil

Trisomie 21

14/85

16,5%

Kontrollgruppe

13/278

4,7%

Trisomie 13

7/18

38,9%

Kontrollgruppe

20/340

5,9%


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Bei Auftreten von echogenen Foci ohne weitere Anomalien oder Fehlbildungen in einer Low-risk-Schwangerschaft wurde ein Risiko für eine chromosomale Störung von 1% gefunden (Simpson et al.1996) [ siehe ]

2.5. Die Chromosomenanomalien

2.5.1. Trisomie 21 (Down Syndrom)

Trisomie 21 ist die häufigste Chromosomenstörung mit einer Prävalenz von 1 auf 660 Neugeborene. Etwa die Hälfte aller Chromosomenanomalien, die im zweiten Trimester durch die Amniozentese diagnostiziert werden, sind Trisomien des Chromosoms 21. Das spezifische Risiko steigt signifikant mit dem mütterlichen Alter an. Allerdings werden nur etwa 20% der Kinder mit Down Syndrom von Frauen über 35 Jahren geboren (Adams et al.1981) [ siehe ]. Andere Risikofaktoren sind erniedrigte mütterliche Serum-AFP-Werte und Kinder mit Down Syndrom in der Familie.

Das typische klinische Erscheinungsbild des Down Syndroms ist während der Neugeborenenperiode oftmals noch gar nicht oder nur leicht ausgeprägt und entwickelt sich erst mit zunehmendem Alter (Nyberg et al.1990) [ siehe ]. Kinder mit Down Syndrom haben eine brachycephale Form des Schädels mit flachem Hinterhaupt und leichtem Mikrocephalus. Eine flache Nase, tiefe Nasenwurzel, Makroglossie und Epikanthus sowie kleine, tief ansetzende Ohren mit eingefalteter oberer Ohrmuschel gehören zu den typischen Stigmata im Gesichtsbereich (Penrose et al. 1966; Rex et al. 1982). Außerdem finden sich typischerweise kurze und breite Hände mit Vierfingerfurche, hypoplastischer Mittelphalanx des fünften Fingers und Klinodaktylie sowie die sogenannte Sandalenlücke zwischen erster und zweiter Zehe. Herzanomalien sind bei 25-40% der Kinder mit Trisomie 21 zu finden. Dabei ist das Vorherrschen atrioventrikulärer Defekte zu beobachten. Der AV-Kanal ist bei Morbus Down acht mal häufiger als in der restlichen Gruppe der Kinder mit Herzfehlern (Meyer H.1992) [ siehe ]. Zu den typischen Befunden im gastrointestinalen Bereich gehören Duodenalstenose und Ösophagotrachealfistel (Keeling 1987 [ siehe ], Murken, Cleve 1994 [ siehe ]).

Die pränatale Sonographie ist wesenlich weniger sensitiv in der Vorhersage der Trisomie 21 als für andere autosomale Trisomien, da nur etwa ein Drittel der Feten mit Down Syndrom eine oder mehrere sonographische Auffälligkeiten zeigen. Die Entdeckungsrate steigt mit zunehmendem Schwangerschaftsalter (Nyberg et al.1990) [ siehe ]. Die charakteristischsten pränatalen Fehlbildungen sind Duodenalatresie und Endokardkissendefekt. Die Zeichen der Duodenalatresie, das Polyhydramnion in Assoziation mit dilatiertem Magen und Duodenum, auffällig als abdominaler ”Double bubble", treten zwar deutlich, aber selten vor der 28.SSW. in Erscheinung (Lockwood 1993 [ siehe ], Nyberg et al.1990). Von allen lebendgeborenen Kindern mit Morbus Down liegt bei 25-40% ein kongenitaler Herzfehler vor. Pränatal liegt die Rate kardiovaskulärer Fehlbildungen sogar bei 50% bis 70% der Feten. Man findet insbesondere atrioventrikulärere Defekte, Ventrikelseptumdefekte und Fallot´sche Tetralogie (Copel et al.1986 [ siehe ], Chaoui et al.1996) [ siehe ].

Mit geringerer Häufigkeit wurden pränatal auch zystische Hygromata, Hydrops fetalis, Hydrothorax und Omphalocele beschrieben. Der sensitivste Marker ist jedoch das Nackenödem (nuchal translucency), wobei Raten von 19%-86% im ersten Trimester (Pandya et al.1995 [ siehe ], Snijders et al.1996) [ siehe ] und 16%-40% im zweiten Trimester angegeben werden. (Nyberg et al.1990 [ siehe ], Benacerraf et al.1987) [ siehe ]

In neueren Studien wurde beobachtet, daß eine leichte Hirnventrikeldilatation, geringgradige Pyelectasie und echogene Darmschlingen häufiger als bei chromosomal gesunden Feten auftreten. Außerdem findet man eine im Verhältnis zum biparietalen Durchmesser relativ verkürzte Femurlänge in 36%-73% der Feten (Hill 1989 [ siehe ], Benacerraf et al.1994 [ siehe ]).

Von allen autosomalen Trisomien ist das Down Syndrom die einzige mit dem Leben zu vereinbarende Form. Im Vergleich zu gesunden Kindern ist ihre Prognose dennnoch ungünstig. In der Vergangenheit starben 20-30% der Kinder mit Trisomie 21 noch während des ersten Lebensjahres. Aufgrund der verbesserten medizinischen und chirurgischen Möglichkeiten ist die Prognose für Kinder mit Down Syndrom heute besser geworden. Das mittlere Überlebensalter beträgt derzeit fast 20 Jahre. Die Erwachsenen mit Down Syndrom bleiben mit einem IQ von 50-60 jedoch geistig retardiert. Mit der Trisomie 21 geht ein 20-fach erhöhtes Risiko für das Auftreten einer akuten Leukämie einher (Lockwood 1993) [ siehe ].


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2.5.2. Trisomie 18 (Edwards Syndrom)

Die Trisomie 18 gehört mit einer Prävalenz von 1 auf 3000 Neugeborene zu den häufigsten autosomalen Chromosomenanomalien. Intrauteriner Fruchttod und Totgeburten sind häufig; schätzungsweise 50-90% der im ersten Trimenon diagnostizierten Feten sterben noch vor dem Geburtstermin ( Hook 1983, 1973) [ siehe ].

Charakteristische klinisch-pathologische Befunde sind intrauterine Wachstumsretardierung, und verminderte fetale Aktivität. Der Schädel ist länglich, häufig liegt ein Mikrocephalus mit prominentem Occiput vor. Außerdem gehören ein kleiner Mund, Mikrognathie und tief ansetzende Ohren zum äußeren Erscheinungsbild. Lippen- oder Kiefergaumenspalten treten auf, sind aber wesentlich seltener (15%) als bei Trisomie 13. In 99% der Fälle liegen Herzfehler vor. Zusätzlich zu den oben genannten häufigen Fehlbildungen sind zahlreiche weitere Anomalien aller Organsyseme in Assoziation mit Trisomie 18 beschrieben. Dazu gehören Zwerchfellhernie, Omphalocele, urogenitale Fehlbildungen (Pyelektasie, Hydrourether, Blasenausgangsstenosen, Duplikationsanomalien), Anomalien des Gastrointestinaltraktes (Ösophagotracheale Fisteln, Anorektalatresie) sowie Fehlbildungen des ZNS (Hydrocephalus, Corpus-callosum-Agenesie, Spina bifida). Am Skelettsystem wurden Extremitätenverkürzungen, prominentes Fersenbein, Klumpfüße, Tintenlöscherfüße und verkürztes Sternum beschrieben. An den Händen finden sich überlappende Finger, meist Zeigefinger über Mittelfinger, der fünfte Finger nach innen gebeugt. Die Plazenta ist klein und hat in der Hälfte der Fälle nur eine Nabelschnurarterie

Die Vielzahl der assoziierten Fehlbildungen spiegelt sich auch in den pränatalen sonographischen Befunden wieder. Der Auslöser zur weiteren Diagnostik ist oft die symmetrische Wachstumsretardierung in Zusammenhang mit Poly- oder Oligohydramnie. Auch pränatal lassen sich bei einem Großteil der Fälle die oben beschriebenen Extremitätenfehlbildungen darstellen. Weiterhin findet man im Ultraschall als typische Zeichen einer Trisomie 18 : Zwerchfellhernie, Omphalocele, Nierenfehlbildungen, zystische Hygromata, NIHF, Hydrocephalus, Gesichtsspaltbildungen, kurze Extremitäten und singuläre Umbilikalarterie (Nyberg et al.1990) [ siehe ]. Bei nahezu allen Feten mit Edwards Syndrom finden sich Herzfehler. Dabei überwiegen Defekte des Ventrikelseptums und konotrunkale Fehlbildungen, besonders in Form eines double outlet right ventricle (Chaoui et al.1996) [ siehe ]. Obwohl die Frequenz der kardiovaskulären Fehlbildungen so hoch ist, werden nicht alle Fälle erkannt, da zu einem frühen Untersuchungszeitpunkt ein kleiner Ventrikelseptumdefekt noch nicht unbedingt darstellbar sein muß. Das typische Hinweiszeichen einer Trisomie 18 sind Plexus choroideus-Zysten, die bei 29-66% der Feten aufreten (Benacerraf et al.1990 [ siehe ], Nyberg et al.1993 [ siehe ], Snijders et al.1994 [ siehe ]). Die Sensitivität der Ultraschalluntersuchung für die Vorhersage der Trisomie 18 ist aufgrund der Vielzahl der Fehlbildungen relativ hoch.

Kinder mit Edwards Syndrom haben meist eine infauste Prognose. Unter der Geburt kommt es aufgrund der schweren Wachstumsretardierung und der damit verbundenen Unreife oft zu fetalen Streßzuständen, die zu einer hohen Sectio cesarea-Rate bei Trisomie 18 führen. (Benacerraf et al.1988) [ siehe ] Die mittlere Überlebenszeit nach der Geburt beträgt etwa 5 Tage. Weniger als 10% der Kinder ist nach einem Jahr noch am Leben (Carter et al.1986) [ siehe ].

2.5.3. Trisomie 13 (Pätau Syndrom)

Die erstmals 1960 von Pätau beschriebene Trisomie 13 hat eine Prävalenz von 1 auf 6000 Lebendgeburten. Da man jedoch bei Spontanaborten im ersten Trimester häufig eine Trisomie 13 findet und Feten mit Trisomie 13 eine hohe intrauterine Mortalität haben, muß die pränatale Prävalenz höher liegen.

Der Phenotyp der Trisomie 13 ist so auffällig und charakteristisch, daß die Diagnose oft schon allein aufgrund der klinischen Anomalien gestellt werden kann. Typische Befunde sind: Mikrocephalus, Anophthalmie bzw. Mikrophthalmie, flache Stirn, Lippen- und Gaumenspalten (60-70%), gebeugte und überlappende Finger und vor allem eine postaxiale Polydaktylie. Von den inneren Defekten sind die Fehlbildungen des ZNS am schwersten und häufigsten. Dazu gehören Holoprosencephalie (78%), Agenesie des Corpus callosum (22%), Cerebellumanomalien (28%) und Hydrocephalus (13%). Auch kardiovasculäre Fehlbildungen sind häufig (>80%) zu beobacheten. Darunter VSD, ASD, persistierender offener Ductus arteriosus, Mitral-oder Aortenatresie, Pulmonalstenose und Lungenvenenfehlmündungen. Urogenitale Anomalien (30%) beinhalten renale zystische Dysplasie (31%), Pyelektasie und Duplikationsanomalien. In fast einem Drittel der Fälle finden sich eine Omphalocele oder Umbilikalhernie. Auffällig sind auch Tintenlöscherfüße und ein prominenter Calcaneus (Nyberg et al.1990) [ siehe ]. Befunde, die im pränatalen Ultraschall nicht gesehen werden können, sind Kolobome, Stirnhämangiome und


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lokalisierte Kopfschwartendefekte.

Aufgrund der Schwere der Fehlbildungen die meist anzutreffen sind ist die pränatale Erkennungsrate sehr hoch. Im Ultraschall fällt die Trisomie 13 durch frühe Wachstumsretardierung auf. Am häufigsten zeigen sich ZNS-Anomalien, besonders Holoprosencephalie. Weitere besonders eng mit Trisomie 13 assoziierte Fehlbildungen finden sich im mittleren Gesichtsbereich: Zyklopie, Hypotelorismus und Spaltbildungen des Gaumens und der Lippen. Weiterhin findet man häufig eine zystische Dyplasie der Nieren oder Pyelektasie, Polydaktylie und Klumpfuß. Die Rate der kardiovaskulären Fehlbildungen liegt bei etwa 90%. Dabei werden für Feten mit Trisomie 13 als typische Anomalien die Vorhof-und Ventrikelseptumdefekte angegeben.

Einige sonographische Befunde der Trisomie 13 gleichen dem Meckel-Gruber-Syndrom, einer autosomal-rezessiven Erkrankung, die durch Nierenzysten und/oder weitere Zusatzbefunde wie Polydaktylie und ZNS-Defekte (Encephalocele) gekennzeichnet ist. Die Differentialdiagnose zwischen beiden Erkrankungen ist wesentlich, da das Wiederholungsrisiko für Trisomie 13 gering ist (1-2%) verglichen mit dem Meckel-Gruber-Syndrom (25%) (Nyberg et al.1990). Die Prognose von Kindern mit Trisomie 13 ist extrem schlecht. Die durchschnittliche Überlebensrate beträgt 130 Tage.Über die Hälfte stirbt bereits innerhalb des ersten Monats, 75% mit 6 Monaten und weniger als 5% überleben länger als 3 Jahre.Die häufigsten Probleme der Neugeborenen sind Hypo- oder Hypertonie, cerebrale Anfälle, Apnoe, Ernährungsprobleme und Gedeihstörungen (Nyberg et al.1993) [ siehe ].

2.5.4. Triploidie

Die Triploidie ist vergleichsweise eine relativ häufige pathologische Chromosomenveränderung, die bei 1-3% aller Konzeptionen auftritt. Unter den frühen Aborten finden sich 12% Feten mit triploidem Chromosomensatz (Schröcksnadel et al.1982) [ siehe ]. Zum Zeitpunkt der Geburt beträgt die Prävalenz 1 auf 2500 Neugeborene. Kinder, bei denen es zur Lebendgeburt kommt, sterben meist in der frühen Neonatalperiode. Es wird nur von wenigen Fällen berichtet, die bis maximal 10 Monate überlebt haben (Niemann-Seyde, 1993) [ siehe ].

Bei Untersuchungen von Jacobs et al. (1978) war bei Feten mit Triploidie der zusätzliche haploide Chromosomensatz in 90% der Fälle väterlichen und in 10% mütterlichen Ursprungs. Unter den Aborten zeigt sich folgende Verteilung: 60% mit 69,XXY; 37% mit 69,XXX und 3% mit 69,XYY. Die geringste embryonale Entwicklung zeigen Feten mit 69,XYY. Triploidien werden mit zunehmendem mütterlichem Alter nicht häufiger gefunden. Wiederholungsrisiken sind bei Triploidien nicht festzustellen. (Küster et al.1988) [ siehe ]

Feten mit paternalem Ursprung des zusätzlichen Chromosomensatzes zeigen meist ein relativ normales Wachstum, mikrocephale Entwicklung und eine partielle Blasenmole, welche die Ursache ihrer hohen intrauterinen Mortalität ist. Bei mütterlichem Ursprung findet man oft eine signifikante intrauterine Wachtumsretardierung, Makrocephalie und eine relativ kleine, sonst aber normale Plazenta. (Niemann-Seyde et al.1993) [ siehe ]

Die frühe Diagnose einer Triploidie mit partieller Blasenmole ist vor allem aus zwei Gründen wichtig: 1.) wegen der mütterlichen Gefährdung durch das Einsetzen einer Präeklampsie-Symptomatik, die in vielen Fällen einen schweren therapieresistenten Verlauf kennt, und 2.) aufgrund der infausten Prognose für das Kind (Holzgreve W. et al.1986) [ siehe ].

Im Ultraschall präsentieren, vor allem in der zweiten Schwangerschafthälfte nahezu alle Feten mit Triploidie eine Wachstumsretardierung und in den meisten Fällen Oligohydramnie. In fast allen Fällen, in denen der zusätzliche haploide Chromosomensatz väterlichen Ursprungs ist, zeigen sich Auffälligkeiten der Plazenta in Form von hydatiformer Degeneration oder hydropischen Veränderungen. Die Plazenta erscheint verdickt oder zystisch. Relatv häufig findet man Gesichtsfehlbildungen und Dysmorphiezeichen, vor allem Mikrognathie und Augenfehlbildungen, Fehlhaltungen und Fehlbildungen der Extremitäten (Syndaktylie, Kampodaktylie, Klinodaktylie), Fehlbildungen des Urogenitaltraktes, einschließlich Hufeisen- und Beckenniere. Außerdem wurde über Schädel- und ZNS-Fehlbildungen, wie Hydrocephalus und Brachycephalie, Spina bifida, sowie über Omphalocele und kardiovaskuläre Fehlbildungen berichtet (Casper et al.1989 [ siehe ], Holzgreve et al.1986, Küster et al.1988 [ siehe ], Hauschild et al.1991 [ siehe ], Niemann-Seyde et al.1993).

Die Prognose der Triploidie ist letal, wobei die meisten dieser Schwangerschaften bereits früh durch einen spontanen Abort enden. Individuen mit Mosaik können aufgrund der variablen Expression des Phänotyps eine normale Lebensspanne haben.


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2.5.5. Monosomie X (Turner-Syndrom)

Das Turner Syndrom tritt mit einer Häufigkeit von 1 auf 2500 weibliche Lebendgeborene auf und hat einen Anteil von 9% an frühen Aborten. 98% aller Konzeptionen mit der Chromosomenkonstellation 45,X werden im ersten Trimenon abortiert (Witkowski, Prokop 1995) [ siehe ].

Die bei der Monosomie X charakteristische und häufigste Fehlbildung ist das zystische Hygroma colli, wobei diese Anomalie nicht spezifisch ist und sowohl bei anderen Chromosomenstörungen als auch bei normalem Karyotyp auftreten kann (Nyberg 1993) [ siehe ]. Es ist jedoch beim Ultraschall ein deutliches Zeichen, das sich zudem früh darstellt.

Häufig geht das Turner Syndrom mit einem generalisierten Hydrops fetalis einher. Kardiovaskuläre Fehlbildungen lassen sich sonographisch bei 25-48% der Feten nachweisen. Dabei überwiegen Anomalien des linksventrikulären Ausflußtrakts, wie Aortenisthmusstenose und Hypoplasie oder Unterbrechung des Aortenbogens (Nyberg 1993, Snijders, Nicolaides 1996a, Chaoui et al.1996) [ siehe ]. Alle Feten sind von Ovardysgenesie betroffen, was sich sonographisch jedoch nicht darstellen läßt. Im Bereich des Urogenitaltraktes fallen vor allem Hufeisennieren, aber auch Nierenagenesie, Nierenhypoplasie oder Pyelektasie auf.

Wenn ein Fetus mit Turner Syndrom bis zur Geburt überlebt, ist seine Lebenserwartung normal. Bei Neugeborenen findet man häufig Lymphödeme an Hand- und Fußrücken, die gelegentlich auch noch im Erwachsenenalter auftreten. Bei Frauen mit Turner Syndrom findet man neben einer typischen Fazies mit Ptosis der Augenlider und tiefem Nackenhaaransatz, sexuellen Infantilismus, primäre Amenorrhoe und schwach entwickelte Mammae. Als Residuum des zystischen Hygroms stellt sich das Pterygium colli dar. Weitere somatische Auffälligkeiten sind der Schildthorax, Cubitus valgus und Minderwuchs (Witkowski, Prokop 1995) [ siehe ].


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