Bierlich, Anke: Fehlbildungen und Hinweiszeichen bei fetalen Chromosomenanomalien in der pränatalen Ultraschalldiagnostik an der Universitätsfrauenklinik der Charité

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Kapitel 5. DISKUSSION

Fetale Chromosomenanomalien gehen häufig mit multiplen schweren (major) Fehlbildungen einher. Bei etwa einem Fünftel (10-30%) der Feten mit sonographisch diagnostizierten morphologischen Anomalien liegen chromosomale Störungen zugrunde (Rezai et al.1991 [ siehe ]). Unabhängig vom mütterlichen Alter ist deshalb bei der Diagnose einer Fehlbildung die Bestimmung des fetalen Karyotyps indiziert. Zwischen 40% und 85% der fetalen Chromosomenaberrationen werden in Populationen mit niedrigem Risiko pränatal erkannt (Campbell and Smith 1983, Levi et al.1991).

Mit Verbesserung des Auflösungsvermögens der Ultraschallgeräte und wachsender Erfahrung der Untersucher fand man in den letzten zehn Jahren zunehmend auch kleinere Auffälligkeiten, die einen Hinweis auf eine vorliegende Chromosomenstörung geben können, da sie häufig mit Chromosomenanomalien assoziiert sind. Die Hinweiszeichen sind: Plexus choroideus-Zysten, dilatierte Cisterna magna, dilatierte Lateralventrikel, Nackenödem, singuläre Umbilikalarterie, Pyelectasie, echogener Darm, relativ verkürzter Femur und echogener Focus im Herz. Diese minor Anomalien haben im Gegensatz zu schweren Fehlbildungen in der Gesamtpopulation eine relativ hohe Prävalenz (bis zu 5%) und bei unauffälligem Chromosomensatz nahezu immer eine normale Prognose. Deshalb stellt sich die Frage, ob bei isoliertem Befund eine Karyotypisierung durchgeführt werden soll. Benacerraf und Mitarbeiter (1994) [ siehe ] schlugen die Beurteilung mit Hilfe eines sonographischen Scoring Index vor. Dieser empfielt die Karyotypisierung nicht nur bei der Diagnose einer Fehlbildung, sondern auch bei isoliertem Nackenödem oder bei Vorliegen von mindestens zwei Hinweiszeichen, wie Plexus choroideus-Zyste, Pyelectasie, echogener Darm und relativ verkürzte Femurlänge. Mit diesem Scoring Index konnten in einer prospektiven Studie in einer Gruppe von Hochrisiko-Schwangerschaften in der 14.-21.SSW. 73% der Feten mit Down Syndrom, 85% der Feten mit Trisomie 18 und 100% der Feten mit Trisomie 13 identifiziert werden. (Siehe auch 2.2.4.) Für weitere Hinweiszeichen wie dilatierte Lateralventrikel, Dilatation der Cisterna magna, singuläre Umbilikalarterie und echogener Focus im fetalen Herzen wird die Aussagekraft als Marker fetaler Aneuploidie derzeit noch untersucht.

Soweit dies retrospektiv möglich ist, wurde in der vorliegenden Studie versucht, nicht nur das typische Erscheinungsbild der Aneuploidien anhand der Fehlbildungen, sondern auch das jeweilige Spektrum der Hinweiszeichen zu erfassen. Trotz retrospektiver Datenanalyse lag bei der Sonographie bereits der prospektive Ansatz vor, indem unter Beachtung der in der Literatur beschriebenen Erkenntnisse systematisch Anomalien der einzelnen Organsysteme sowie der Secundinae untersucht und im Befund dokumentiert wurden.

Chromosomenstörungen und assoziierte Fehlbildungen können unter zwei Gesichtspunkten betrachtet werden. Zum einen läßt sich für die einzelnen Chromosomenanomalien jeweils ein spezifisches Spektrum an Fehlbildungen und Hinweiszeichen darstellen. Andererseits ist es wichtig, das Risiko der einzelnen Fehlbildung für das Auftreten einer Chromosomenstörung zu kennen. Beide Aspekte zu beleuchten, würde den Rahmen dieser Arbeit sprengen. Deshalb werden die Anomalien bei der Chromosomenaberration diskutiert, bei der diese am häufigsten auftreten.

Im Patientenkollektiv unserer Abteilung fand sich im Untersuchungszeitraum unter 12448 Schwangeren bei 118 eine fetale Chromosomenstörung. Dies entspricht einer Inzidenz von 0,95% in einer Population mit mittlerem Risiko. Dabei lassen sich 81% numerische und 11% strukturelle Aberrationen sowie 8% Mosaike unterscheiden. In einer europäischen Studie (Ferguson-Smith et al.1984) [ siehe ] zeigte sich im zweiten Trimenon bei Amniocentese aufgrund erhöhten mütterlichen Alters eine Häufigkeit chromosomaler Aberrationen von 2,26%. Die verschiedenen Inzidenzen lassen sich auf Unterschiede in Population und Altersverteilung der Schwangeren in den beiden Untersuchungsgruppen zurückführen. In unserer Studie lag das mütterliche Alter nur bei einem Fünftel der Schwangeren über 35 Jahren. Da die Häufigkeit von Chromosomenanomalien mit steigendem mütterlichen Alter zunimmt, erklärt sich die höhere Inzidenz in der Untersuchung von Ferguson-Smith. Während der Anteil der Trisomien 21 in unserer Untersuchung geringer als in der genannten Studie ist (30% versus 51%), liegt die Zahl der Trisomien 18 und 13 höher (21% versus 13%). Die Anteile der Geschlechtschromosomenstörungen (19% vs. 17%) sowie der Strukturaberrationen (11% vs. 11%) liegen im erwarteten Bereich. Die größere Anzahl von Feten mit Down Syndrom bei Ferguson-Smith gegenüber unserem Ergebnis ist ebenfalls auf die Altersverteilung zurückführbar, da vor allem die Häufigkeit der Trisomie 21 mit wachsendem Alter der Mutter zunimmt.

Der überwiegende Anteil der Schwangeren von 60% (n=70) wurde wegen sonographischer Auffälligkeiten im Screening-Ultraschall an die Abteilung überwiesen. 19% der Schwangeren (n=23) kamen aufgrund


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erhöhten mütterlichen Alters (über 35 Jahre) sowie 7% wegen auffälliger Werte im Serum-Screening (n=10). Lagen gleichzeitig mehrere Überweisungsindikationen vor, wurde der Priorität zugewiesen, welche vermutlich der ausschlaggebende Grund zur weiteren Diagnostik gewesen war. So war in einigen Fällen das mütterliche Alter die Ursache für den durchgeführten Triple-Test, weshalb in diesem Fall das Alter als Indikation den Vorrang erhielt. Ähnlich wurden der Triple-Test bzw. der auffällige Ultraschall vor dem auffälligen Karyogramm als Einweisungsgrund eingruppiert. Mit einem Anteil von zwei Dritteln war damit die Auffälligkeit im Ultraschall die wichtigste Einweisungsdiagnose. Interessant ist, daß vor der 18.SSW. über die Hälfte der Indikationen durch das mütterliche Alter begründet ist, während zwischen der 18. und 24.SSW. alle Frauen mit erhöhtem Triple-Test-Risiko, etwa zwei Drittel mit Ultraschallindikation und ein geringer Anteil Altersindikationen lagen. Nach der 24.SSW. war bei allen Schwangeren die sonographische Auffälligkeit Indikation zur weiteren Diagnostik. (Siehe Abbildung 3) Am häufigsten fielen die betroffenen Feten in der zweiten Schwangerschaftshälfte durch Wachstumsretardierung, Fruchtwasseranomalien und Herzfehler auf. Für die spätere Erkennung kann es verschiedene Gründe geben. Anomalien wie Polyhydramnion, Duodenalstenose oder das hypoplastische Linksherz-Syndrom und andere Ausflußtraktobstruktionen, entwickeln sich beispielsweise meist erst im zweiten oder dritten Trimester. Andere Fehlbildungen, wie die Fehlmündung der Lungenvenen, Vorhofseptumdefekte und kleine Ventrikelseptumdefekte sind zum Teil lagebedingt oder aufgrund der Kleinheit des Organs sehr schwer zu diagnostizieren. Deshalb kann trotz hochauflösender Ultraschallgeräte selbst vom erfahrenen Untersucher nicht jede fetale Chromosomenaberration bei der Fehlbildungsdiagnostik in der 18.-22.SSW erkannt werden.

Der Zeitpunkt der Diagnosestellung zeigt zwar mit 11-38 SSW. eine große Streubreite, der mediane Wert von 20 SSW. verweist jedoch darauf, daß die Mehrheit der Chromosomenanomalien relativ früh erkannt wurde. In 80% der Fälle (94/118) konnte der Befund vor der 24. SSW. erhoben werden. Die Diagnosestellung zu einem Zeitpunkt, da der Fetus noch nicht lebensfähig ist, läßt der Schwangeren bei dieser schweren und prognostisch ungünstigen Erkrankung die Möglichkeit des Schwangerschaftsabbruchs. Bei 20% der Feten (24/118) erfolgte die Überweisung nach der 24.SSW. Auch im späten zweiten und dritten Trimenon, wenn die Möglichkeit der Schwangerschaftsbeendigung nicht mehr besteht, erbringt die Karyotypisierung eine wesentliche Information. Die Diagnose einer Chromosomenstörung ist ein bedeutender Faktor beim Erwägen invasiver Therapieversuche sowie für das weitere geburtshilfliche Management hinsichtlich Ort, Zeitpunkt und Modus der Entbindung. Ebenso wichtig ist die Beratung der Frau zur Prognose des Kindes und einem eventuellen Wiederholungsrisiko bei zukünftigen Schwangerschaften. Insbesondere die hohe Sectio-cesarea-Rate aufgrund unerkannt gebliebener Chromosomenaberrationen kann damit gesenkt werden. Auffällig ist, daß alle Feten mit Turner Syndrom in unserer Studie bereits bis zur 20.SSW. (Median 18.) entdeckt wurden. Diese Tatsache stimmt mit Beobachtungen von Wladimiroff und Mitarbeitern (1995) [ siehe ] überein, die für Feten mit Monosomie X ein signifikant niedrigeres Schwangerschaftsalter bei Diagnosestellung gegenüber anderen Aneuploidien gefunden hatten. Das wurde auf die häufige Assoziation von zystischem Hygrom sowie Hydrops fetalis mit Turner Syndrom zurückgeführt, was sich auch mit den vorliegenden Ergebnissen unserer Untersuchung nachweisen läßt. Beide Symptome sind relativ gut und frühzeitig diagnostizierbar und erleichtern somit eine frühe Entdeckung.

Das Risiko für ein chromosomal krankes Kind, vor allem für autosomale Trisomien erhöht sich mit dem mütterlichen Alter in exponentiellem Verhältnis (Simpson et al.1982) [ siehe ]. Insbesondere für Trisomie 21 wird für eine Frau mit 35 Jahren in der 20.SSW. das Risiko in der Literatur mit 1:274 angegeben, während es mit 40 Jahren bereits bei 1:74 liegt (Snijders und Nicolaides 1996 [ siehe ], siehe auch Abbildung1). In unserer Studie war aber nur ein Viertel der Schwangeren 35 Jahre und älter. In der Hälfte der Fälle lag ein fetales Down Syndrom vor. Dies entspricht der Beobachtung vieler Autoren, daß nur 20-25% aller Chromosomenanomalien in der Altersgruppe über 35 Jahren auftreten. Damit ist das Altersscreening allein nicht effektiv genug in der Aufdeckung der fetalen Aneuploidie und muß durch weitere diagnostische Methoden ergänzt werden.

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie bestätigen die Beobachtung der vergangenen Jahre, daß mit dem sonographischen Nachweis anatomischer Anomalien eine höhere Entdeckungsrate für Feten mit Chromosomenstörung erreicht wird als mit Alters- oder Serumscreening allein. Zwei Drittel aller Schwangeren wurden aufgrund des Verdachts auf eine Fehlbildung im Ultraschall zur weiteren Diagnostik überwiesen. Bei allen Feten mit Trisomie 18 und 13 sowie mit Turner Syndrom und Triploidie lagen Fehlbildungen und Hinweiszeichen vor. Letztlich zeigten nur 7% der untersuchten Feten keine sonographische Auffälligkeit. Bei 12 von 20 Feten ohne Fehlbildung fanden sich Hinweiszeichen, wie Nackenödem, relativ verkürzte Femurlänge, Pyelectasie, Plexus choroideus-Zysten oder echogene Foci im Herzen. Davon erhielten bei der retrospektiven Beurteilung 7 Feten einen Score nach Benacerraf


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(Benacerraf et al.1994) [ siehe ] von ge 2. Damit wird deutlich, daß minor Anomalien geeignet sind, die Sensitivität des Ultraschalls bei der Entdeckung fetaler Chromosomenstörungen, vor allem von Trisomie 21, Strukturdefekten, Mosaiken und anderen zu erhöhen. Die Ergebnisse belegen für diese Anomalien eine höhere Prävalenz unter Feten mit Chromosomenaberrationen im Vergleich zu chromosomal unauffälligen Feten. Weiterhin zeigte sich, daß die Frequenz der einzelnen minor Anomalien unter den verschiedenen Chromosomenstörungen variiert. Ebenso wie bei den Fehlbildungen läßt sich ein Spektrum an besonders häufigen Hinweiszeichen für jedes Syndrom darstellen, wobei sich diese untereinander auch überschneiden

5.1. Trisomie 21

Am schwierigsten ist die sonographische Erkennung der Trisomie 21. Da nicht alle Feten bzw. Kinder mit Down Syndrom Fehlbildungen aufweisen, bleibt noch immer ein Teil dieser Feten bis zur Geburt unentdeckt. In unserer Studie konnten von 35 Fällen mit Down Syndrom immerhin bei 34% der Feten (n=12) keine Fehlbildungen, bei 17% der Feten (n=6) keine Hinweiszeichen und bei 11% (n=4) weder Fehlbildungen noch Hinweiszeichen festgestellt werden. Bei einem Drittel der Feten wurde nur eine isolierte Fehlbildung gefunden, darunter 5 Herzfehler.

Der Herzfehler ist die häufigste Fehlbildung beim Down Syndrom. 32% aller in unserer Studie diagnostizierten Herzfehler bei Chromosomenstörungen gehen allein auf Feten mit Trisomie 21 zurück. Etwa 40-50% der Betroffenen haben kardiovaskuläre Anomalien, vor allem Endocardkissendefekte wie AVSD, ASD und VSD (Nora, Nora 1978 [ siehe ], Kraus et al.1995 [ siehe ]). Der typische Herzfehler bei Morbus Down ist der AV-Kanal. 55% aller pränatal diagnostizierten Fälle von AV-Kanal sind mit Aneuploidie, vor allem Trisomie 21 verbunden. Chaoui und Mitarbeiter (1996) fanden bei 9/13 Feten mit Trisomie 21 (70%) einen AV-Kanal. In unserer Studie lag bei 17 von 35 Feten mit Trisomie 21 (49%) ein Herzfehler vor. Davon in 11/17 Fällen (65%) ein kompletter AV-Kanal, in 2 Fällen ein ASD, in 2 Fällen ein VSD sowie eine Fallot´sche Tetralogie und ein Pericarderguß ohne sono-morphologisches Korrelat. Als isolierte Fehlbildung lag der Herzfehler bei 5 Feten vor. Diese Ergebnisse bestätigen Beobachtungen anderer Autoren zum typischen Spektrum der Herzfehler bei Down Syndrom. Der vorherrschende Fehlbildungstyp sind die Endocardkissendefekte, allen voran der AV-Kanal. Alle für das Down Syndrom typischen Herzfehler präsentieren sich mit einem auffälligen Vierkammerblick (Chaoui et al.1996). Da der Vierkammerblick Bestandteil des Screenings in der 18.-22.SSW. ist, besteht hier die Chance, einen großen Teil der Feten mit Trisomie 21 durch ihren Herzfehler noch vor der 24.SSW. zu erkennen.

Anfangs wurde die Duodenalstenose als die spezifische Fehlbildung beim Down Syndrom angesehen. Sie ist jedoch ein Spätzeichen, das sich erst in der zweiten Schwangerschaftshälfte entwickelt. Feten mit dieser Fehlbildung werden meist erst im späten zweiten und im dritten Trimenon erkannt. Die Diagnose einer Duodenalstenose lag bei 3 der 118 Feten vor. Alle drei waren mit Trisomie 21 assoziiert. Die Häufigkeit von 9% (3/35) der Fälle mit Morbus Down stimmt überein mit der von Snijders und Nicolaides (1996) [ siehe ] gefundenen Rate (8%). Zwei der Duodenalstenosen wurden typischerweise erst in der 31. bzw. 32.SSW. aufgrund des Double bubble-Phänomens mit Polyhydramnion diagnostiziert. Beim dritten Feten wurde in der 19.SSW. (Altersindikation als EWD) ein dilatierter Magen mit Widerstandsperistaltik als beginnende Stenose interpretiert und bei der Autopsie bestätigt. Unabhängig vom mütterlichen Alter und der SSW sollte bei einem vorliegenden Double-bubble-Phänomen immer an eine Trisomie 21 gedacht werden. In Anbetracht der zum Teil pränatal gering ausgeprägten Symptomatik bei diesem Syndrom ist allein der Verdacht auf eine Duodenalstenose Indikation zur Bestimmung des fetalen Chromosomensatzes.

Weitere häufige Anomalien sind vor allem Vermehrungen, aber auch Verminderungen der Fruchtwassermenge. In unserer Studie lag bei 6 Feten (17%) ein Polyhydramnion und bei 2 Feten (6%) ein Oligohydramnion vor. Damit ist die Fruchtwasseranomalie nach dem Herzfehler eine der häufigsten Auffälligkeiten beim Down Syndrom. Da Fruchtwasserveränderungen sowohl bei einer Vielzahl von Erkrankungen bzw. Fehlbildungen als auch idiopathisch auftreten, ist die Chromosomenaberration nur eine von vielen möglichen Ursachen, die aber immer mit in Betracht gezogen werden sollte.

Fehlbildungen, wie Hydrocephalus, Corpus callosum-Agenesie, Hygroma colli, Hydrops fetalis und Wachstumsretardierung, wurden selten im Zusammenhang mit Trisomie 21 beschrieben. Sie traten auch in unserer Untersuchung nur mit geringer Häufigkeit auf. Da sie bei anderen Chromosomenstörungen mit höherer Inzidenz zu finden sind, können sie nicht als spezifisch für das Down Syndrom angesehen werden.


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Die typischen Stigmata in Form von Epikanthus, (schräg nach außen oben verlaufende) mongoloide Lidachsen und orofaziale Hypotonie, die das charakteristische äußere Erscheinungsbild der Erkrankung ausmachen, können erst postnatal gesehen werden. Relativ häufig werden jedoch bereits pränatal im Ultraschall Gesichtsdysmorphien, wie Makroglossie, tiefer Nasensattel und flaches Profil beschrieben. Bei den 35 Feten unserer Studie waren diese Auffälligkeiten 5 mal genannt (14%). In einem Fall waren sie sogar der einzige Hinweis auf eine Anomalie. Allerdings kann es sich auch um anatomische Varianten bei gesunden Kindern handeln, ebenso wie sich das Profil eines Feten mit Down Syndrom unauffällig darstellen kann. Da diese Zeichen eher subtil sind und subjektiven Charakter besitzen und sich auch erst in der zweiten Schwangerschafthälfte deutlicher darstellen, sind sie relativ unzuverlässige Hinweise. Sie können aber einen vorliegenden Verdacht auf eine Chromosomenstörung durchaus bekräftigen.

Seit 1985 Benacerraf und Mitarbeiter erstmals über die Häufung chomosomaler Anomalien bei Feten mit verdickter Nackenfalte (nuchal translucency) berichteten, ist eine Vielzahl von Studien dazu durchgeführt worden. Heute weiß man, daß das Nackenödem in Kombination mit dem mütterlichen Alter in der 10.-14.SSW. mit einer Sensitivität von 80% der sensitivste Marker der Trisomie 21 ist (Pandya et al 1995) [ siehe ]. Auch Nicolaides und Mitarbeiter (1994) [ siehe ] fanden 80% der Feten mit Trisomie 21 über der 95.Perzentile für die Nackendicke. In unserer Gruppe der Trisomie 21 wiesen dagegen nur 20% (n=7) der Feten ein Nackenödem auf. Eine mögliche Ursache dafür kann sein, daß der Großteil der Schwangeren erst nach der 18. SSW. vorstellig wurde, während die oben genannten Studien vor allem im ersten Trimenon durchgeführt wurden. Benacerraf und Mitarbeiter (1994) [ siehe ] konnten in der 15.-20.SSW. ebenfalls nur noch bei 36% der Feten mit Down Syndrom ein Nackenödem nachweisen. Das Nackenödem ist ein Hinweiszeichen, das besonders in der frühen Schwangerschaft auftritt und sich später zurückbilden kann. Es wurde vermutet, daß die Nackentransluzenz (nuchal translucency) der frühen Schwangerschaft eher in ein Nackenödem als in ein zystisches Hygrom übergeht (Nicolaides et al.1992d) [ siehe ]. Welche Mechanismen für die Entstehung und Rückbildung des nuchalen Ödems verantwortlich sind, ist bisher nicht vollständig geklärt. Zwei mögliche Ursachen sind Fehlentwicklungen der Lymphgefäße sowie kardiovaskuläre Anomalien. Es ist bekannt, daß häufig bei Feten mit Chromosomenanomalien, seltener jedoch auch bei chromosomal unauffälligen Feten der Anschluß des lymphatischen an das venöse Gefäßsystem gestört bzw. verzögert erfolgen kann (Johnson et al.1993) [ siehe ]. Daraus resultieren in der frühen Entwicklungsphase Ödeme im Bereich des Nackens, die sich im Verlauf zu dilatierten Lymphgefäßen und letztlich zu zystischen Hygromata entwickeln können. Falls die Verbindung zwischen den beiden Gefäßsystemen noch hergestellt werden kann, bevor ein generalisierter Hydrops entsteht und es zum intrauterinen Fruchttod kommt, existiert die Möglichkeit der Ödemrückbildung, wie sie häufiger bei gesunden und bei Feten mit Trisomie 21 beobachtet wurde. Dies könnte erklären, weshalb die Häufigkeit von Nackenödemen unter den Feten mit Down Syndrom in der vorliegenden Studie deutlich niedriger ist als in Untersuchungen im ersten Trimenon. Hyett und Mitarbeiter (1995) [ siehe ] berichteten über den Zusammenhang von Nackenödem und Herzfehlern. 19 von 20 Septumdefekten in dieser Studie wiesen gleichzeitig eine Nackendicke von 4mm und mehr auf. Unsere Ergebnisse stimmen damit überein. Bei 5 von 7 Fällen mit Nackenödem und Trisomie 21 lag eine kardiale Fehlbildung vor, davon 4x ein kompletter AV-Kanal und 1x ein ASD I. Ob möglicherweise progrediente Nackenödeme eher kardiovaskulärer Genese und rückläufige Ödeme eher lymphatischen Ursprungs sind, wird noch zu untersuchen sein. Wichtig ist, daß im Screening beim betreuenden Gynäkologen bereits in der frühen Schwangerschaft bei Diagnose eines nuchalen Ödems die Bestimmung des fetalen Chromosomensatzes empfohlen wird.

Die häufigste Auffälligkeit bei Down Syndrom war überraschenderweise in unserer Studie der relativ verkürzte Femur. 19 von 35 Feten zeigten ein Verhältnis gemessene/erwartete Femurlänge von le 0,9. Diese Rate von 73% übertrifft sogar die von Benacerraf in der Erstbeschreibung genannte Sensitivität von 68% bzw 44% in einer späteren Studie (1994) [ siehe ]. Andere Autoren konnten zwar einen Zusammenhang zwischen Trisomie 21 und verkürzten langen Röhrenknochen bestätigen, fanden aber wesentlich geringere Sensitivitäten oder statistisch nicht signifikante Unterschiede zur Normalpopulation. (Siehe Tabellen 43;44) Snijders berichtet von 28% der Feten, deren Verhältnis von Kopfumfang/Femurlänge über der 97,5. Perzentile lag. Setzt man die 95.Perzentile für BPD/FL als Grenzwert, erhält man auch in unserer Studie eine Rate von 28%. Die relative Femurverkürzung wurde aber während der Utraschall-Untersuchung nicht miterfaßt, sondern erst bei der retrospektiven Analyse der Daten ausgewertet. Die großen Unterschiede in den Sensitivitäten zwischen den Autoren können auf die verschiedenen Definitionen und Grenzwerte bei den einzelnen Untersuchungen zurückgeführt werden. Mit der von Benacerraf vorgeschlagenen Methode erscheint der verkürzte Femur als sehr sensitives Hinweiszeichen, das in der Kontrollgruppe gesunder Feten nur bei 4% (Benacerraf et al.1994) [ siehe ] nachweisbar war. Bei Verdacht auf Vorliegen einer Trisomie 21 oder anderer Chromosomnanomalien könnte in unserer


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Abteilung in Zukunft dieses Zeichen prospektiv erfaßt und mit in die Indikationsstellung zur Bestimmung des Karyotyps einbezogen werden. Bei gleichzeitigem Vorliegen eines weiteren Hinweiszeichens sollte der Schwangeren die Chromosomenuntersuchung empfohlen werden.

Tabelle 42: Gemessene zu erwartete Femurlänge (FLm/FLe) bei Feten mit Trisomie 21

 

FLm/FLe<0,9

Sensitivität

Spezifität

falsch positiv Rate

Benacerraf et al.1987

68%

98%

Grist et al.1989

50%

93%

Benacerraf et al.1994

44%

4%

Eigene Daten

73%

Tabelle 43: Biparietaler Durchmesser zu Femurlänge (BPD/FL) bei Feten mit Trisomie 21 (SD, Standard deviation; KU, Kopfumfang; n. s. U., nicht signifikanter Unterschied zu gesunden Feten)

 

BPD/FL

Methode

Sensitivität

Spezifität

falsch positiv Rate

Lockwood et al.1987

BPD/FL (1,5 SD)

50%

7%

Ginsberg et al.1990

BPD/FL (1,5 SD)

46%

Brumfield et al.1989

BPD/FL (1,5 SD)

40%

2,2%

Hill et al.1889

BPD/FL (1,5 SD)

36%

93%

Nyberg et al.1990

BPD/FL (1,5 SD)

14%

6%

Shah et al.1990

BPD/FL (1,5 SD)

18%

6%

La Follette et al.1989

n. s. U.

Marquette et al.1990

n. s. U.

Hadlock et al.1992

n. s. U.

Snijders, Nicolaides 1996

KU/FL>97,5.Perzentile

28%

Eigene Daten

BPD/FL>95.Perzentile

28%

Mit 26% (9/35) kam in unserer Untersuchungsgruppe das Hinweiszeichen der Pyelectasie noch häufiger vor als das Nackenödem. Diese Rate liegt im Bereich von 30% bei Snijders und Nicolaides (1994) [ siehe ] bzw. von 24% bei Benacerraf und Mitarbeitern (1994). Unter allen Feten mit Chromosomenanomalie und Pyelectasie ist der Anteil der Fälle mit Down Syndrom am größten, was sich mit 9/16 auch in unseren Ergebnissen wiederspiegelt. Problematisch ist, daß auch unter den gesunden Feten die Inzidenz der Pyelectasie mit 3% relativ hoch liegt, so daß nach wie vor umstritten ist, ob bei isoliertem Befund eine Karyotypisierung indiziert ist. Es ist jedoch zu bedenken, daß die Sicherheit der Aussage, ob ein Befund isoliert ist, in hohem Maße von der Erfahrung des Untersuchers und der Qualität der gerätetechnischen Ausstattung abhängt. In unserer Studie waren alle Fälle von Pyelectasie und Chromosomenstörung mit weiteren Hinweiszeichen oder Fehlbildungen assoziiert. Auf jeden Fall sollte sich bei Diagnose einer


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Nierenbeckenerweiterung eine intensive Suche nach weiteren Anomalien anschließen. Bei Vorliegen zusätzlicher Hinweise ist die invasive Diagnostik zu empfehlen.

Der früher nur postnatal als radiologisches Hinweiszeichen genutzte Nachweis einer hypoplastischen Mittelphalanx des fünften Fingers kann aufgrund der beginnenden Ossifikation im zweiten Trimenon auch sonographisch eingesetzt werden, sofern es gelingt, die Finger im ausgestreckten Zustand darzustellen. Im Gegensatz zu Benacerraf (Benacerraf et al.1988b) [ siehe ] mit positivem Befund bei 4 von 5 Feten konnte bei uns nur bei 5/35 Feten (14%) diese Diagnose gestellt werden. Bei Verdacht auf eine Trisomie 21 ist die Diagnose einer hypoplastischen Mittelphalanx ein spezifischer Marker, der für das Vorliegen eines Down Syndroms spricht.

Beim echogenen Focus (auch ”White spot“ oder ”Golfball“) im Ventrikel des fetalen Herzens ließ sich in unserer Studie mit einer Inzidenz von 14% (5/35) bei Feten mit Down Syndrom eine höhere Rate als in gesunden Kontrollgruppen (4,7%, Bromley et al.1995) [ siehe ] nachweisen. Zur Ätiologie der White spots sind verschiedene Meinungen geäußert worden. (Siehe auch S.34) In patho-histologischen Untersuchungen fand man Kalzifizierungen des Papillarmuskels (Roberts, Genest 1992) [ siehe ]. Andere Autoren erklären den echogenen Focus mit unreifem, nicht vollständig ausdifferenziertem Gewebe im Bereich der Chordae tendinae und Papillarmuskeln (Levy, Mintz 1988). Eine allgemeine relative Unreife, die häufig bei Chromosomenstörungen vorkommt, könnte ähnlich wie bei Plexus choroideus-Zysten Ursache dafür sein, daß die Inzidenz der White spots höher liegt als bei gesunden Feten. Die Abnahme der Häufigkeit echogener Foci im Verlauf der Schwangerschaft (Achiron et al.1997) [ siehe ] sowie die Tatsache, daß viele White spots postnatal nicht mehr nachweisbar sind (Petrikowsky et al.1995) [ siehe ], könnten dafür sprechen, daß der echogene Focus als Zeichen relativer Unreife betrachtet werden kann. Eine jüngste Studie (Bettelheim et al.1997) [ siehe ] zeigte unter Feten mit echogenem Focus eine gesteigerte Häufigkeit der Trisomie 21. Während die erwartete Inzidenz in dieser Population bei 0,1% lag, fand man eine Rate von 2%. Eine Karyotypisierung ist bei isoliertem echogenem Focus aufgrund der relativ hohen Frequenz bei gesunden Feten nicht indiziert. Es sollte jedoch gezielt nach weiteren Anomalien und Hinweiszeichen gesucht werden.

Hyperechogene Darmschlingen haben neben Infektionen, Wachstumsretardierung, Mekoniumperitonitis und zystischer Fibrose in 20% eine Chromosomenaberration, vor allem Trisomie 21 zur Ursache (Dicke, Crane 1992 [ siehe ], Scioscia et al.1992 [ siehe ], Nyberg et al.1993 [ siehe ], Bromley et al.1994 [ siehe ]). Nach Schätzungen von Bromley und Mitarbeitern (1994) liegt bei etwa 12% der Feten mit Down Syndrom dieser Befund vor. Wir diagnostizierten in 2 von 35 Fällen (6%) echogene Darmschlingen. Beide Feten hatten gleichzeitig weitere Anomalien. Benacerraf und Mitarbeiter, die den echogenen Darm in die Liste der Hinweiszeichen aufgenommen hatten, fanden bei 12% der Feten mit Down Syndrom, aber nur bei 1% der gesunden Feten in der Kontrollgruppe diesen Befund.

Mit geringerer Häufigkeit kamen außerdem folgende Hinweiszeichen, die weniger spezifisch für die Trisomie 21 sind, vor: Plexus choroideus-Zyste, Brachycephalie, singuläre Umbilikalarterie.


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Tabelle 44: Pränatale Leitsymptome des Down Syndroms. Gegenüberstellung der Häufigkeit von Fehlbildungen und Hinweiszeichen bei Feten mit Down Syndrom (Daten aus Nora & Nora 1978, Roberts & Genest 1992, Benacerraf et al.1994, Snijders & Nicolaides 1996)

Fehlbildung (Fb.)

Daten aus der Literatur

Eigene Daten n=35

Kardiovaskuläre Fb.

40-50 %

49 % (17/35)

Secundinae

?

29 % (10/35)

Schädel / Gesicht

14 %

14 % (5/35)

Zyst. Hygroma colli

1 %

11 % (4/35)

NIHF

20 %

11 % (4/35)

IUGR

20 %

11 % (4/35)

Duodenalstenose

8 %

9 % (3/35)

Hinweiszeichen (Hwz.)

Rel. verkürzter Femur

44-68 %

73 % (19/35)

Pyelectasie

24 %

26 % (9/35)

Nackenödem

36 %

20 % (7/35)

Hypoplast. Mittelphalanx V.Finger

80 %

14 % (5/35)

Echogener Focus

17 %

14 % (4/35)

ZNS-Hwz.

?

11 % (4/35)

Hyperechogener Darm

16 %

6 % (2/35)

5.2. Trisomie 18 und Trisomie 13

Das Spektrum der Fehlbildungen und Hinweiszeichen ist bei Trisomie der Chromosomen 13 und 18 sehr ähnlich. Beide gehen mit multiplen Fehlbildungen einher und haben eine hohe intrauterine und perinatale Mortalität. Aufgrund der zahlreichen Fehlbildungen ist ihre Erkennungsrate gegenüber anderen Chromosomenanomalien hoch. Bei allen in dieser Untersuchung ausgewerteten Fällen lag mindestens eine Fehlbildung vor. Im Durchschnitt wiesen die Feten drei bis vier Fehlbildungen und ein bis zwei Hinweiszeichen auf. Nur in einem Fall fand sich bei Trisomie 18 ein Hygroma colli als isolierter Befund.

Der wichtigste Marker bei beiden Chromosomenstörungen ist der Herzfehler. In 90% der Trisomien 13 und 99% der Trisomien 18 liegt nach der Geburt ein solcher vor (Nora, Nora 1978) [ siehe ]. Während beim Edwards Syndrom vor allem Ventrikelseptumdefekte und konotrunkale Anomalien, wie DORV beobachtet wurden, zeigten sich beim Pätau Syndrom vor allem Atrium- und Ventrikelseptumdefekte und linksventrikuläre Ausflußtraktobstruktionen. (Siehe Literatur 2.3.3.2) In unserer Studie fand sich bei 5 von 8 Feten mit Trisomie 13 (63%) eine kardiovaskuläre Fehlbildung: 2 Fälle mit Fallot´scher Tetralogie, 2 mit Hypoplastischem-Linksherz-Syndrom und eine Aortenisthmusstenose. In Zusammenhang mit Trisomie 18 wurden bei 13 von 17 Feten (71%) Herzfehler diagnostiziert: 6 Feten mit VSD, 3 mit AVSD vom Inlet-Typ, 3 mit komplettem AV-Kanal und ein Fet mit DORV. Bis auf die Fehlbildungen des linksseitigen Ausflußtrakts bei Trisomie 13 entsprechen diese Ergebnisse denen anderer Untersuchungen. Nur Wladimiroff und Mitarbeiter (1989) [ siehe ] beschreiben ebenfalls bei Trisomie 13 Fälle von hypoplastischem linken Ventrikel. Es ist jedoch bei einer so geringen Fallzahl von 8 (eigene) bzw. 7 (Wladimiroff) Feten problematisch allgemeingültige Aussagen abzuleiten. Interessanterweise war bei beiden Aneuploidien kein Fall mit Herzfehler mit einem Nackenödem assoziiert.


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Mit 47% (8/17) bzw. 63% (5/8) zählen die Extremitätenfehlbildungen in dieser Studie neben den kardiovaskulären Fehlbildungen zu den wichtigsten Hinweisen, die für das Vorliegen einer Trisomie 18 bzw. 13 sprachen. Keine andere Chromosomenstörung weist eine so hohe Rate an Anomalien im Bereich der Hände und Füße auf. Bei einem Feten mit Trisomie 13 war die Hexadaktylie neben verschiedenen minor Anomalien die einzige Fehlbildung. Alle anderen Fälle waren mit weiteren Fehlbildungen assoziiert. Die typische Anomalie bei Trisomie 13 ist die Polydaktylie, die sich bei uns in 3 Fällen (Hexadaktylie) darstellen ließ. Bei zwei Feten lagen Tintenlöscherfüße und bei jeweils einem Feten eine Fehlhaltung und eine Sandalenlücke vor. Bei Trisomie 18 sind überlappende Finger, Radiusaplasie, Tintenlöscherfüße und Klumpfüße die charakteristischen Fehlbildungen (Snijders, Nicolaides 1996) [ siehe ]. In unserer Untersuchung lagen Tintenlöscherfüße in einem Fall, Klumpfüße in 2 Fällen, überlappende Finger in einem Fall vor. Außerdem fanden sich Fehlhaltungen der Extremitäten und in 3 Fällen eine Radiusaplasie.

Ebenso typisch sind für beide Syndrome die Gesichtsfehlbildungen, vor allem Lippenkiefergaumenspalten und Hypotelorismus bei Trisomie 13 sowie Mikrognathie bei Trisomie 18 (Nicolaides et al.1993 [ siehe ], Trout et al.1994 [ siehe ], Bromley et al.1994 [ siehe ]). Obwohl Anomalien des Gesichts auch bei zahlreichen genetischen Syndromen und bei Einwirkung teratogener Noxen zu beobachten sind, indiziert die hohe Rate von 32-77% Chromosomenstörungen bei den unterschiedlichen Gesichtsfehlbildungen dennoch stets eine Karyotypisierung und die intensive Suche nach zusätzlichen Fehlbildungen. In allen Studien waren ebenso wie in unserer alle Fälle mit weiteren Anomalien assoziiert. Unsere Untersuchung ergab bei 25% der Feten mit Trisomie 18 (4/17) und bei sogar 88% der Feten mit Trisomie 13 (7/8) eine Gesichtsfehlbildung. Dabei überwogen bei Trisomie 13 die Fehlbildungen im Bereich der Augen und Nase; alle 4 LKG-Spalten fanden sich bei Feten mit Pätau Syndrom. Hypotelorismus und auffälliges Profil einschließlich Mikrognathie waren bei den Feten mit Edwards Syndrom beobachtet worden.

Etwa die Hälfte der Feten war von intrauteriner Wachstumsretardierung (IUGR) betroffen. Die IUGR bei Chromosomenstörungen unterscheidet sich von der Retardierung aufgrund von Plazentainsuffizienz durch ihre frühere Manifestation sowie durch eine normale utero-plazentare Perfusion. Der Anteil chromosomaler Anomalien als Ursache der Retardierung ist im ersten und zweiten Trimenon am höchsten und nimmt mit zunehmendem Schwangerschaftsalter ab (Nicolaides et al.1993) [ siehe ]. Obwohl sowohl für Trisomie 13 als auch für Trisomie 18 die symmetrische Retardierung typisch ist, fanden wir bei vier Feten mit Trisomie 18 und bei einem Feten mit Trisomie 13 einen asymmetrischen Wachstumsrückstand. Mit einem durchschnittlichen Schwangerschaftsalter von 20-22 Wochen bei Diagnosestellung heben sich diese Feten ab von denen mit minderperfusionsbedingter Retardierung.

ZNS-Fehlbildungen, wie Hydrocephalus, Holoprosencephalie, Corpus callosum-Agenesie und Dandy Walker-Malformation wurden im Zusammenhang mit Trisomie 18 und 13 beschrieben (siehe Literaturteil 2.3.1.), und waren auch in unserer Studie in jeweils einem Fall bzw. bei Trisomie 13 ein Hydrocephalus in zwei Fällen diagnostiziert worden. Beim Down Syndrom, bei Triploidie und Turner Syndrom wurde nur bei einem geringen Anteil der Feten eine hydrocephale Entwicklung festgestellt. Bis auf eine Corpus callosum-Agenesie bei Trisomie 21 wurden bei diesen Feten keine schweren Anomalien im Bereich des ZNS gefunden, so daß man ZNS-Fehlbildungen zu den spezifischen Leitsymptomen des Edwards und Pätau Syndrom zählen kann.

Abdomenfehlbildungen findet man häufig in Assoziation mit Trisomie 18 (Nicolaides et al.1992c) [ siehe ]. In unserer Studie wiesen 41% der Feten mit Trisomie 18 eine Abdomenfehlbildung auf, darunter 6 Feten mit Omphalocele und 1 Fet mit Gastroschisis. Bei keiner anderen Chomosomenstörung lag eine dieser Abdomenfehlbildungen vor. Bei Diagnose einer Omphalocele oder Zwerchfellhernie sollte immer auch an ein Edwards Syndrom gedacht werden. Da die Omphalocele bei unauffälligem Chromosomensatz und Fehlen zusätzlicher Fehlbildungen der operativen Therapie zugängig ist, sollte eine gezielte Fehlbildungssuche sowie eine Chromosomendiagnostik durchgeführt werden, um die Prognose des Feten abschätzen sowie das weitere geburtshilfliche Management planen zu können. Die Häufigkeit von Chromosomenanomalien ist doppelt so hoch (57%) bei Feten, bei denen sich nur Darmschlingen im Omphalocelensack befinden im Vergleich zu denen mit zusätzlichen Leberanteilen, Herz oder Gallenblase (24%) (Nicolaides et al.1992c). Ein weiterer Hinweis auf Aneuploidie bei der Diagnose in der Frühschwangerschaft.ist eine geringe Größe des Omphalocelensackes im Vergleich zum Abdomenumfang (Van Zalen-Sprock et al.1997) [ siehe ].

Seit Einführung der Farb-Doppler-Sonographie ist die Diagnose der singulären Umbilikalarterie (SUA) wesentlich früher und sicherer möglich. Während bei Feten mit normalem Chromosomensatz die Inzidenz der SUA bei etwa einem Prozent (0,2-1,6%) liegt, ist sie bei Feten mit Aneuploidie mit 9-11% signifikant


63

erhöht. (Siehe auch 2.4.3.) Die SUA ist in unserer Untersuchung mit einer Rate von 38% bzw. 35% eines der häufigsten Hinweiszeichen bei Trisomie 13 (3/8) und 18 (6/17). Nyberg und Mitarbeiter (1991) [ siehe ] berichten sogar über 10-50% bei Trisomie 13 und 50% bei Trisomie 18. Im Gegensatz dazu wurde nur bei jeweils einem Feten mit Down Syndrom, Triploidie und Turner Syndrom eine SUA diagnostiziert. Daraus kann man schließen, daß das Hinweiszeichen der singulären Umbilikalarterie eher spezifisch für Trisomie 18 und 13 ist. Aufgrund der hohen Rate bei Aneuploidie und anderen Komplikationen ist trotz der relativ großen Häufigkeit bei euploiden Feten mit normalem Schwangerschaftsverlauf die Suche nach weiteren Anomalien unbedingt erforderlich. Da Trisomie 13 und 18 praktisch fast nie isolierte Fehlbildungen aufweisen und SUA bei Aneuploidie bis auf eine Ausnahme in allen berichteten Fällen im Zusammenhang mit major-Fehlbildungen gefunden wurde, wird heute von einigen Autoren eine Karyotypisierung bei SUA ohne zusätzliche Auffälligkeiten abgelehnt (Nyberg, Finberg 1990). Die Tatsache, daß von allen hier untersuchten 118 Feten mit Chromosomenanomalie keiner eine isolierte SUA aufwies, unterstützt diesen Standpunkt. Zu der Frage, ob die Seitenlokalisation der atretischen Arterie Aussagekraft über assoziierte Fehlbildungen und Prognose hat, sind gegensätzliche Studienergebnisse veröffentlicht worden (Nyberg et al.1991, Abuhamad et al.1994). Aus den vorliegenden eigenen Ergebnissen wird keine seitenspezifische Assoziation zu bestimmten Fehlbildungen ersichtlich. Vielmehr entsprechen die Anomalien eher den typischen Spektren des jeweiligen Syndroms. Weitere Untersuchungen zur Assoziation bestimmter Fehlbildungen mit der Atresie bzw. Hypoplasie der Arteria umbilikalis einer bestimmten Seite werden erforderlich sein.

Vor allem bei Trisomie 18 sind die Plexus choroideus-Zysten wichtige Hinweiszeichen. In unserer Untersuchung hatten 18% (3/17) der Feten mit Edwards Syndrom Plexuszysten. Bis zur 24.SSW. können sie zur normalen Entwicklung der Plexus choroidei im Lateralventrikel des fetalen ZNS gehören und sind bei etwa 1% der gesunden Feten anzutreffen. Bis zur 28.SSW. haben sich diese dann in 90% aufgelöst. Die Assoziation mit weiteren Fehlbildungen, das siehe Bestehen besonders großer Zysten sowie das Persistieren über den normalen Zeitraum hinaus gilt als Hinweis auf eine Chromosomenanomalie. Die Inzidenz der Zysten liegt in großen Studien bei Trisomie 18 zwischen 29% und 66% (Benacerraf et al.1990 [ siehe ], Nyberg et al.1993 [ siehe ], Snijders et al.1994 [ siehe ]). Bei Vorliegen einer zusätzlichen Fehlbildung ist das altersspezifische Risiko 20-fach erhöht, bei zwei oder mehr Anomalien steigt das Risiko fast auf das 1000-fache an (Snijders, Nicolaides 1996) [ siehe ], so daß eine Karyotypisierung unabhängig vom mütterlichen Alter zu empfehlen ist. Bis auf wenige Fälle in der Literatur waren die Plexuszysten bei Edwards Syndrom jedoch immer mit weiteren Fehlbildungen assoziiert, so daß die Indikation zur invasiven Diagnostik bei isolierten Zysten kontrovers diskutiert wurde. Auch in der vorliegenden Studie fanden sich bei allen Feten mit Trisomie 18 neben den PCZ weitere Auffälligkeiten. Nach einer Analyse zahlreicher Studien der lezten 10 Jahre kommt man zu der Ansicht, daß bei sicherem Ausschluß zusätzlicher Anomalien durch einen erfahrenen Sonographen mit guter gerätetechnischer Ausstattung keine Karyotypisierung erforderlich ist. Aufgrund der hohen Prävalenz der PCZ unter Feten mit Trisomie 18 ist jedoch in jedem Fall eine gründliche sonographische Diagnostik an einem Zentrum indiziert, um weitere Hinweise auszuschließen.

Wie auch bei der Trisomie 21 ist der relativ verkürzte Femur das häufigste Hinweiszeichen. Bei 54% der Trisomien 18 und 75% der Trisomien 13 lag die gemessene/erwartete Femurlänge bei oder unter einem Wert von 0,9. (Siehe auch Diskussion Trisomie 21) Bemerkenswert war außerdem, daß 38% der Feten mit Trisomie 13 (n=3) einen echogenen Focus im Herzen aufwiesen. Dieses Ergebnis geht mit einer patho-histologischen Untersuchung von Roberts und Genest (1992) [ siehe ] konform, die eine signifikante Korrelation zwischen Trisomie 13 und Papillarmuskelkalzifikation festgestellt hatten. (Siehe auch Diskussion Trisomie 21)

Außerdem fanden sich bei 20-25% der Feten ZNS-Hinweiszeichen, wie Brachycephalie und Dilatation der Lateralventrikel oder der Cisterna magna. Laing F.C. und Mitarbeiter (1994) [ siehe ] wiesen jedoch in einer Studie mit 93 gesunden Feten darauf hin, daß durch falsche Einstellung der Meßebene in 38% bzw. 43% der Fälle eine ”Pseudo-Mega-Cisterna Magna“ bzw. ”Pseudo-Dandy-Walker-Variante“ diagnostiziert werden konnte. Weitere prospektive Studien und eine präzise Definition der Meßebene werden klären müssen, ob die Größe der Cisterna magna als Marker für fetale Chromosomenanomalien geeignet ist.

Zu allen genannten Prozentangaben der einzelnen Anomalien, insbesondere bei Trisomie 13, ist kritisch zu bemerken, daß aufgrund der sehr geringen Fallzahlen in unserer Untersuchung aus den konkreten Zahlenwerten keine allgemeine Bedeutung abgeleitet werden kann. Vielmehr sind diese als Hinweis auf eine vorhandene Tendenz zu verstehen.


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Tabelle 45: Leitsymptome des Edwards Syndrom und Pätau Syndrom. Gegenüberstellung der Häufigkeit von Fehlbildungen und Hinweiszeichen bei Feten mit Trisomie 18 und 13 (Daten aus: Nora & Nora 1978, Roberts & Genest 1992, Nyberg et al.1991, Benacerraf et al 1994, Snijders & Nicolaides 1996)

Fehlbildung (Fb.)

Trisomie 18

Trisomie 13

Literatur

Eigene Daten n=17

Literatur

Eigene Daten n=8

Kardiovaskuläre Fb.

99 %

71 %

90 %

63 %

Extremitäten-Fb.

72 %

47 %

52 %

63 %

Schädel / Gesicht

?

25 %

?

88 %

IUGR

74 %

47 %

61%

50 %

ZNS-Fb.

20 %

24 %

54 %

38 %

Abdomen-Fb.

31 %

41 %

17 %

0

Nieren-Fb.

12 %

12 %

24 %

25 %

Hinweiszeichen

SUA

50 %

35 %

10-50 %

38 %

Plexus chor.-Zysten

47 %

18 %

2 %

0

Rel. verkürzter Femur

62 %

54 %

?

75 %

Echogener Focus

?

12 %

39 %

38 %

5.3. Monosomie X

Die sonographische Verdachtsdiagnose der Monosomie X ist aufgrund ihres relativ eng begrenzten Spektrums an typischen Anomalien oftmals relativ einfach zu stellen. In unserer Studie wiesen alle 16 Feten mit Turner Syndrom bei der sonographischen Untersuchung mindestens eine Fehlbildung oder Anomalie auf.

Die charakteristische und häufigste Fehlbildung ist das zystische Hygroma colli. Dieses lag bis auf einen Fall bei allen Feten mit Monosomie X vor (94%). Der verbleibende Fetus hatte in der 11.SSW. ein dorsonuchales Ödem, jedoch ohne zystische Strukturen. Trotz der großen Häufigkeit bei Feten mit Turner Syndrom ist das Hygroma colli nicht spezifisch für diese Chromosomenstörung. Auch bei autosomalen Trisomien, Noonan Syndrom (Pterygium Syndrom) und bei normalem Karyotyp kann man Nackenhygrome finden. Der Anteil der Feten mit unauffälligem Chromosomensatz nimmt jedoch in der zweiten Schwangerschaftshälfte ab. Während im ersten Trimenon noch 40% der Feten mit Hygroma colli chromosomal unauffällig sind, findet man im zweiten Trimenon nur noch bei 25% der Feten ein normales Karyogramm (Johnson et al.1993). Die frühzeitig beginnnende Entwicklung des Hygroms und die gute sonographische Darstellbarkeit der zystischen Strukturen führt dazu, daß der Verdacht auf eine Chromosomenstörung oftmals bereits in der ersten Schwangerschaftshälfte geäußert wird. In unserer Studie wurde bei allen Feten mit Turner Syndrom bis zur 20.SSW. die Diagnose gestellt. Machin (1997) [ siehe ] fand heraus, daß sich unter den Feten mit Hygroma colli die Verteilung der einzelnen Chromosomenanomalien mit wachsendem Schwangerschaftsalter verändert. Trotz großer Differenzen der Fallzahlen zwischen der vorliegenden und der Studie von Machin läßt sich die gleiche Tendenz in der Verteilung belegen. Während im ersten Trimenon noch mehr als zwei Drittel der Fälle von Chromosomenanomalie und zystischem Hygrom autosomale Trisomien sind, sinkt deren Anteil im zweiten Trimenon auf ein Drittel zurück. Der Anteil der Monosomie X steigt hingegen von einem Drittel im


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ersten auf mehr als zwei Drittel im zweiten Trimenon. (Tab.47)

Tabelle 46: Verteilung der Chromosomenstörungen bei zystischem Hygroma colli im I. und II.Trimenon, Vergleich Machin (1991) mit eigenen Daten (118 Feten mit Chromosomenaberrationen)

Aneuploidie

I.Trimenon %(N)

II.Trimenon %(N)

Literatur

Eigene

Literatur

Eigene

Monosomie X

29% (41)

33% (3)

68% (241)

86% (12)

Trisomie 21

21% (30)

44% (4)

18% (64)

0

Trisomie 18

32% (46)

22% (2)

6% (20)

7% (1)

Trisomie 13

7% (10)

0

4% (13)

0

Sonstige

11% (16)

0

5% (19)

7% (1)

Gesamt

100% (143)

100% (9)

100% (357)

100% (14)

Eine mögliche Erklärung für diese Entwicklung ist zum einen die höhere Mortalität der Feten mit autosomalen Trisomien im ersten Trimenon, so daß ein größerer Anteil an Turner Syndromen zurückbleibt. Eine andere Ursache könnten die unterschiedlichen Entstehungsmechanismen sein. Während bei Feten mit Monosomie X ein mangelhafter oder verspäteter Anschluß des lymphatischen Systems an venöse Gefäße als Ursache bekannt ist, vermutet man bei Trisomien eher kardiovaskuläre Fehlbildungen als Auslöser. Deshalb ist beim Turner Syndrom der Beginn der Ausbildung von Flüssigkeitsansammlungen möglicherweise später getriggert als bei anderen Chromosomenanomalien (Johnson et al.1993) [ siehe ].

Die Stauung im lymphatischen System sowie hohe Proteinkonzentrationen in der Hygromflüssigkeit scheinen zudem auch eine generalisierte hydropische Entwicklung bei Feten mit Turner Syndrom zu begünstigen. Zwei Drittel aller Feten mit Turner Syndrom (10/16) zeigten gleichzeitig Flüssigkeitsansammlungen in mindestens 2 Kompartimenten. In 9 von 10 Fällen lagen Hydrops fetalis und zystisches Hygrom gleichzeitig vor. Bei einem Drittel der Feten fand sich außerdem eine hydropische Veränderung der Plazenta. Der Hydrops fetalis ist die zweithäufigste Anomalie bei Monosomie X. Damit sind das zystische Hygroma colli in Verbindung mit einem nichtimmunologischen Hydrops fetalis die beiden Leitsymptome des Turner Syndroms.

Erwachsene Frauen mit Turner Syndrom zeigen einen deutlichen Minderwuchs. Bereits pränatal findet man bei 38% der Feten eine intrauterine Wachstumsretardierung. Bei 25-58% der Feten mit Turner Syndrom liegen nach Angaben der Literatur (Siehe 2.3.3.2.) kardiovaskuläre Fehlbildungen vor. In unserer Studie fand sich bei 19% der Feten (3/16) eine kardiale Anomalie. In allen drei Fällen wurde eine Aortenisthmustenose diagnostiziert, davon einmal in Zusammenhang mit einem kompletten AV-Kanal. Diese Ergebnisse bestätigen Beobachtungen von Allan und Mitarbeitern (1991) [ siehe ] über die Assoziation des Turner Syndroms mit Obstruktionen des linksventrikulären Ausflußtraktes, wie Aortenisthmusstenose, Aortenbogenhypoplasie und hypoplastisches Linksherz-Syndrom. Die im Vergleich zur Literatur relativ niedrige Rate an Herzfehlern erklärt sich durch den Zeitpunkt der Diagnosestellung. Bei 12 von 16 Feten fand die sonographische Untersuchung zwischen der 11. und 18.SSW. statt. Zu diesem frühen Zeitpunkt ist das Herz noch nicht optimal beurteilbar und insbesondere stenotische Entwicklungen noch nicht zu diagnostizieren. Die in der Literatur genannten Raten stammen jedoch aus Studien, deren Untersuchungen zum größten Teil nach der 18.SSW. beginnen (Copel et al.1988 [ siehe ], Allan et al.1991 [ siehe ]).

Sowohl bei Erwachsenen mit Turner Syndrom als auch pränatal wurden immmer wieder Fehlbildungen der Nieren beschrieben. Auch in unserer Studie bestätigte sich bei zwei Feten (13%) die Diagnose einer Hufeisenniere bzw. einer Nierenaganesie.

Lediglich ein Hinweiszeichen wurde in Zusammenhang mit fetaler Monosomie X gesehen. Bei allen 16 Feten mit Turner Syndrom lag eine relativ verkürzte Femurlänge vor (Fl gemessen / Fl erwartet le0,9). Über eine so hohe Rate wurde, bis auf 2/2 Feten mit Turner Syndrom in der Studie von Benacerraf (1994) [ siehe ], noch nicht berichtet. Snijders und Nicolaides (1996) [ siehe ] fanden bei 59% von 65 Feten


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eine verkürzte Femurlänge, hatten aber nicht die von Benacerraf vorgeschlagene Berechnungsformel benutzt, die in unserer Studie verwendet wurde. Daher ist der direkte Vergleich der Ergebnisse nicht möglich. Die Tendenz zeigt jedoch, daß die relativ verkürzte Femurlänge ein sehr häufiges, wenn auch nicht spezifisches Hinweiszeichen für Monosomie X ist, das in einer normalen Kontrollgruppe nur bei 4% der Feten gefunden wurde (Benacerraf et al.1994).

Das Spektrum der Fehlbildungen beim Turner Syndrom ist sehr begrenzt. Allein anhand der Befunde Hygroma colli oder Hydrops fetalis sind bereits alle betroffenen Feten unserer Studie erfaßt. Der Verdacht auf eine Monosomie X wird zusätzlich unterstrichen bei Diagnose einer Wachstumsretardierung, eines Herzfehlers, speziell einer linksventrikulären Obstruktion, bzw. bei verkürzter Femurlänge.

Tabelle 47: Leitsymptome des Turner Syndroms. Gegenüberstellung der Häufigkeit von Fehlbildungen und Hinweiszeichen bei Monosomie X (Daten aus: Nora & Nora 1978, Benacerraf et al 1994, Snijders & Nicolaides 1996)

Fehlbildung (Fb.)

Literatur

Eigene Daten (n=16)

Zyst. Hygroma colli

88 %

94 %

NIHF

80 %

63 %

Secundinae

?

44 %

IUGR

55 %

38 %

Kardiovask. Fb.

40 %

19 %

Nieren-Fb.

6 %

13 %

Hinweiszeichen

Rel. verkürzter Femur

59-100 %

100 %

5.4. Triploidie

Ein triploider Chromosomensatz findet sich bei etwa 1-2% aller klinisch nachweisbaren Schwangerschaften (Schröcksnadel et al.1982) [ siehe ]. Feten mit einer vollständigen Triploidie überleben jedoch selten bis zur 24.SSW. Noch wesentlich seltener ist eine Triploidie unter den Lebendgeborenen (Küster et al.1988) [ siehe ]. Deshalb existieren über das Erscheinungsbild der Triploidie bisher vor allem einzelne Kasuistiken. Aufgrund der geringen Fallzahlen ist es daher problematisch, Aussagen zur Inzidenz verschiedener Anomalien zu treffen.

In unserer Studie fanden wir 11 Feten mit einer Triploidie, davon 5 Feten mit dem Chromosomensatz 69,XXX und 6 Feten mit 69,XXY. Wie in der Literatur berichtet (Siehe auch 2.3.6.), war auch in unserer Studie die intrauterine Wachstumsretardierung die häufigste Auffälligkeit. Bei 82% (9/11) der Feten lag eine Retardierung vor. Dabei überwog die asymmetrische gegenüber der symmetrischen Form (7 vs. 2). Die Diagnosen wurden, bis auf zwei Fälle, im zweiten Trimenon (16.-25.SSW.) gestellt, was für eine typische frühe Retardierung spricht. Bei einem Feten war die Mangelentwicklung die einzige Anomalie. Snijders und Nicolaides (1996) [ siehe ] fanden bei 50 Fällen mit Triploidie in 100% für das Schwangerschaftsalter zu kleine Feten. Die von Niemann-Seyde (1993) [ siehe ] aufgestellte Beobachtung, daß die Retardierung vor allem bei Feten mit mütterlichem Ursprung des zusätzlichen haploiden Chromosomensatzes zu finden ist, läßt sich mit unseren Ergebnissen nicht überprüfen, da die Herkunft des zusätzlichen Chromosomenmaterials bei den Feten unserer Studie nicht bekannt ist.

Eine weitere für die Triploidie charakteristische Anomalie ist das Oligohydramnion. Bei 6 von 11 Feten mit Triploidie lag ein Anhydramnion oder Oligohydramnion vor. Bei 2 Feten mit 69,XXY fand sich eine typische vakuolige Degeneration der Plazenta. Damit sind die Anomalien der Secundinae mit 73% (8/11) die zweithäufigste Auffälligkeit der Tripoidie.


67

In unserer Untersuchung wurde in 36% der Feten mit Triploidie (4/11) ein Herzfehler gefunden, davon zwei konotrunkale Anomalien (TOF, TAC) und zwei Endocardkissendefekte (CAVSD, VSD). Kardiovaskuläre Fehlbildungen lagen in der Studie von Snijders und Nicolaides (1996) [ siehe ] in 16% der Fälle vor. In der Summe der Kasuistiken wurde sogar bei 46% der Feten eine kardiovaskuläre Anomalie beobachtet (Küster et al.1988) [ siehe ]. Dabei fiel ein Vorherrschen von Atrium- und Ventrikelseptumdefekten auf (Kaffe S et al.1989) [ siehe ]. In den Fallberichten von Holzgreve und Mitarbeitern (1986) [ siehe ] und Niemann-Seyde (1993) [ siehe ] waren VSD und ASD ebenfalls als Herzfehler genannt. Damit zeigen sich auch bei Triploidie die für Chromosomenstörungen typischen kardialen Fehlbildungen, wie sie von Allan und Mitarbeitern (1991) beschrieben wurden. (Siehe auch 2.3.3.2.)

Während Snijders bei 76% der Feten mit Triploidie Extremitätenanomalien, wie Klumpfuß, Syndaktylie oder Fehlhaltungen zeigten, wurden diese bei uns nur bei 2 Feten (18%) diagnostiziert. Davon ein Fet mit Klumpfuß und Fehlstellung der Hand sowie ein Fet, der im Ultraschall eine Sandalenlücke aufwies.

Weiterhin wurden verschiedene Fehlbildungen und Hinweiszeichen diagnostiziert, die in der Literatur (Küster et al.1988, Niemann-Seyde 1993) erwähnt wurden, wie Hydrocephalus, partielle Wurmagenesie, Nierenfehlbildungen, dilatierte Lateralventrikel, Brachycephalie, SUA und Pyelectasie. An Hinweiszeichen, die noch nicht in Zusammenhang mit Triploidie beschrieben wurden, fanden wir hyperechogene Darmschlingen (1/11), White spots (2/11) sowie bei 80% der Feten (8/11) relativ verkürzte Femurlängen.

Die Triploidie kann mit einer Vielzahl von Fehlbildungen einhergehen. Die beobachteten Anomalien sind eher unspezifisch und werden auch bei anderen Chromosomenstörungen gefunden. Zum Spektrum, das am ehesten zum Verdacht einer Triploidie führen kann, gehören folgende Leitsymptome: Intrauterine Mangelentwicklung mit Betonung des Thorax und der Extremitäten in Assoziation mit Oligohydramnion, kraniofaziale Dysmorphiezeichen, Extremitätenfehlbildungen und Veränderungen der Plazenta. Der Verdacht auf Vorliegen einer Triploidie kann verstärkt werden bei Diagnose von Fehlbildungen, die allle Organsysteme, vor allem Gesicht, Extremitäten, ZNS, Herz und Nieren betreffen können sowie bei verkürzter Femurlänge. Ebenso wie bei der Trisomie 13 sind die Prozentangaben für die Häufigkeit einzelner Anomalien aufgrund der geringen Fallzahlen kritisch zu bewerten.

Tabelle 48: Gegenüberstellung der Häufigkeit von Fehlbildungen und Hinweiszeichen bei Feten mit Triploidie (Daten aus: Snijders & Nicolaides 1996)

Fehlbildung (Fb.)

Literatur

Eigene Daten (n=11)

(A)IUGR

100 %

82 %

Secundinae

?

73 %

Kardiovask. Fb.

16 %

36 %

Extremitäten-Fb.

76 %

18 %

Schädel / Gesicht

46 %

18 %

Nieren-Fb.

6 %

18 %

ZNS-Fb.

6 %

18 %

Hinweiszeichen (Hwz.)

Rel. verkürzter Femur

(60 %)

80 %

ZNS-Hwz.

28 %

27 %

Pyelectasie

4 %

18 %


68

5.5. Mosaike, Strukturaberrationen und sonstige Chromosomenanomalien

Diese Chromosomenanomalien machten mit einem Viertel aller hier untersuchten Fälle einen beträchtlichen Anteil aus. Die assoziierten Fehlbildungen und Hinweiszeichen umfassen alle auch bei Trisomien, Triploidie und Monosomie X genannten Anomalien. Ein spezifisches Spektrum läßt sich nicht darstellen, was aufgrund der sehr verschiedenen zugrundeliegenden chromosomalen Defekte verständlich ist. Ebensowenig lassen sich verallgemeinernde Aussagen über das mütterliche Alter oder den Zeitpunkt der Diagnose machen. Die Hälfte der Feten, die weder Fehlbildungen noch Hinweiszeichen aufwiesen, kommt aus dieser Gruppe. Andererseits wurden bei einigen Feten bis zu 7 Fehlbildungen (Trisomie 9) gefunden. Die Ausprägung des Phänotyps ist somit sehr unterschiedlich. Der Ultraschallunersucher kann versuchen, in jedem einzelnen Fall die Prognose dieser Feten auf der Basis der sonographischen Auffälligkeiten abzuschätzen. Die Beratung von Eltern mit Feten, die eine dieser Chromosomenstörungen aufweisen, ist jedoch schwierig und sollte gemeinsam mit erfahrenen Genetikern anhand publizierter Fallbeschreibungen erfolgen.


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