Bierlich, Anke: Fehlbildungen und Hinweiszeichen bei fetalen Chromosomenanomalien in der pränatalen Ultraschalldiagnostik an der Universitätsfrauenklinik der Charité

Aus der Abteilung für Pränatale Diagnostik und Therapie der Universitätsfrauenklinik der Charité der Humboldt-Universität zu Berlin Direktor Prof. Dr. med. W. Lichtenegger


Dissertation
Fehlbildungen und Hinweiszeichen bei fetalen Chromosomenanomalien in der pränatalen Ultraschalldiagnostik an der Universitätsfrauenklinik der Charité

Zur Erlangung des akademischen Grades doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité derHumboldt-Universität zu Berlin

von Frau Anke Bierlich ,
geb. am 11.08.1972 in Riesa

Dekan: Prof. Dr.med. M. Dietel

Gutachter:
Prof. Dr.med. Rempen, Würzburg
PD Dr.med. Faber, Leipzig
PD Dr.med. Chaoui, Berlin

eingereicht: Januar 1998

Datum der Promotion: 29.06.1998

Zusammenfassung

Eines der Ziele der pränatalen Diagnostik ist die rechtzeitige Entdeckung von fetalen Erkrankungen und Fehlbildungen. Bei 11-20% der sonographisch diagnostizierten Fehlbildungen liegen chromosomale Aberrationen zugrunde (Holzgreve et al.1990, Gagnon et al.1992). Klinisch relevant sind vor allem die Trisomie 21, Trisomie 18, Trisomie 13, Monosomie X und Triploidie sowie in einigen wenigen Fällen Mosaike und Strukturaberrationen.

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, anhand von ausgewerteten Fällen fetaler Chromosomenanomalien die jeweiligen Spektren sonographischer Auffälligkeiten darzustellen. Für die einzelnen Fehlbildungen und Hinweiszeichen sollten die häufigsten zugrundeliegenden Chromosomenstörungen herausgefunden werden. Dazu wurden retrospektiv die Ultraschallbefunde von 118 Feten mit Chromosomenaberrationen analysiert, die in einem Zeitraum von 3,5 Jahren (1994-1997) an der Abteilung “Pränatale Diagnostik und Therapie“ der Universitätsfrauenklinik der Charité diagnostiziert wurden.

Material und Methoden: Der Zeitpunkt der Diagnose lag zwischen der 11.-38. (Median 20.SSW) Schwangerschaftswoche. Vor der 24.SSW. wurden 80% (94/118) der Fälle erkannt. Bei 60% (71/118) der Schwangeren war ein auffälliger Ultraschallbefund der Grund zur Überweisung an das Perinatalzentrum. 75% der Schwangeren (88/118) waren jünger als 35 Jahre. Neben Fehlbildungen im Bereich des ZNS, des Schädels/Gesichts, des Herzens, des Abdomens, der Nieren und der Extremitäten wurden auch zystische Hygromata colli, intrauterine Wachstumsretardierung und Anomalien des Fruchtwassers und der Plazenta analysiert. Als Hinweiszeichen wurden Anomalien des ZNS (dilatierte Cisterna magna, dilatierte Lateralventrikel, Plexus choroideus-Zysten, Brachycephalie), Nackenödem, Pyelectasie, echogener Darm, singuläre Umbilikalarterie, relativ verkürzter Femur, hypoplastische Mittelphalanx des fünften Fingers und echogener Focus im Herzen untersucht.

Ergebnisse und Schlußfolgerungen: Die einzelnen Chromosomenanomalien zeigen jeweils typische Spektren an Fehlbildungen und Hinweiszeichen. Die Bilder der Trisomie 18 und Trisomie 13 überlappen sich, so daß allein mit Hilfe von Ultraschall die Unterscheidung nicht immer möglich ist. Aufgrund der Tatsache, daß die Ursache fetaler Fehlbildungen häufig Chromosomenanomalien sind, sollte die sonographische Diagnose einer Fehlbildung unabhängig vom mütterlichen Alter oder der Schwangerschaftswoche eine Bestimmung des fetalen Chromosomensatzes nach sich ziehen. Anhand der vorliegenden Studie konnte jedoch auch nachgewiesen werden, daß die beschriebenen Hinweiszeichen Marker chromosomaler Anomalien sind, die zur Erhöhung der Sensitivität des Ultraschalls bei der Entdeckung von Chromosomenstörungen beitragen. Damit bestätigt sich die bisher angewandte Vorgehensweise der invasiven Diagnostik bei Vorliegen von mindestens zwei Hinweiszeichen, wobei zukünftig auch Anomalien wie der echogene Focus im Ventrikel des fetalen Herzens, ZNS-Hinweiszeichen, singuläre Umbilikalarterie und die verkürzte Femurlänge einbezogen werden sollen.

Abstract

One of the objects of prenatal diagnostics is the early detection of fetal illnesses and malformations. About 11-20% of sonographically diagnosed malformations show underlying chromosomal defects. (Holzgreve et al. 1990, Gagnon et al. 1992). Of clinical interest are Trisomy 21, Trisomy 18 , Trisomy 13, Monosomy X and Triploidy, in a few cases mosaics and structural aberrations.

The aim of this study was to demonstrate typical features of the respective chromosomal aberrations on the basis of analysed cases of fetal chromosomal abnormalities. For the individual malformations and minor anomalies the aim was to find out the most frequent underlying chromosomal defects. Ultrasound findings of 118 affected fetuses were evaluated retrospectively, diagnosed during a period of 3.5 years (1994-1997) at our unit of Prenatal Diagnostics and Therapy, Dept. of Obstetrics and Gynecology Charité.

Material and methods: Time of diagnosis was between 11.-38.week (median 20.week). 80% of cases (94/118) were detected before 24 weeks of gestation. Ultrasound findings were indication for referal to our centre in 60% of cases (71/118). 75% of pregnant woman (88/118) were younger than 35 years. The following structural malformations and pathologic findings were evaluated: malformations of the brain, head/face, the heart, the abdomen, the kidneys, extremities, cystic hygromata, intrauterine growth retardation and abnormalities of amnion fluid and placenta. Furthermore we studied the following markers: anomalies of the brain (dilated Cisterna magna and lateral ventricles, choroid plexus cysts, brachycephaly), nuchal thickening, pyelectasis, echogenic bowel, singular umbilical artery, relatively short femur, hypoplastic middle phalanx of the 5th digit and intracardiac echogenic focus.

Results and conclusions: Each chromosomal aberration demonstrates its own sonographical feature of malformations and minor anomalies. Ultrasound findings of Trisomy 18 and Trisomy 13 overlap each other so that by sonography alone the distinction is not always possible. After diagnosing a malformation fetal karyotyping should be offered to the patient, independent of maternal age. On the results of this study we can conclude that the minor anomalies described above contribute to increase the sensitivity of sonography in detecting fetal chromosomal defects. Thus the methodology of applying invasive testing in the presence of at least two minor anomalies is acknowledged, whereby in the future also anomalies like intracardiac echogenic focus, abnormalities of the brain, singular umbilical artery and short femur should be taken into the evaluation.


Seiten: [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70]

Inhaltsverzeichnis

TitelseiteFehlbildungen und Hinweiszeichen bei fetalen Chromosomenanomalien in der pränatalen Ultraschalldiagnostik an der Universitätsfrauenklinik der Charité
Abkürzungsverzeichnis Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen
1 EINLEITUNG
2 LITERATURSTUDIUM
2.1.Chromosomenstörungen und ihre Entstehung
2.1.1.Ursachen von Chromosomenstörungen
2.2.Pränatale Diagnostik
2.2.1.Wer hat ein erhöhtes Risiko für Chromosomenstörungen ?
2.2.2.Altersbezogenes Screening
2.2.3.Serum-Screening
2.2.4.Invasive Diagnostik
2.2.5.Ultraschall
2.3.Fehlbildungen
2.3.1.Fehlbildungen des ZNS
2.3.1.1.Holoprosencephalie
2.3.1.2.Agenesie des Corpus Callosum
2.3.1.3.Hydrocephalus , Spina bifida
2.3.1.4.Dandy-Walker-Malformation
2.3.2.Schädel- und Gesichtsdysmorphien
2.3.2.1.Lippenkiefergaumenspalten
2.3.2.2.Gesichtsfehlbildungen und Gesichtsdysmorphie
2.3.2.3.Zystische Hygromata
2.3.3.Thorax- und Abdomenfehlbildungen
2.3.3.1.Nicht immunologischer Hydrops , Hydrothorax
2.3.3.2.Kardiovaskuläre Fehlbildungen
2.3.3.3.Zwerchfellhernie
2.3.3.4.Gastroschisis
2.3.3.5.Omphalocele
2.3.3.6.Duodenalatresie
2.3.4.Nierenfehlbildungen
2.3.5.Extremitäten
2.3.6.Plazenta, Fruchtwasser
2.3.7.Wachstumsretardierung
2.4.Hinweiszeichen
2.4.1.Hinweiszeichen des ZNS
2.4.1.1.Plexus choroideus-Zysten
2.4.1.2.Dilatierte Cisterna Magna
2.4.1.3.Dilatierte Lateralventrikel
2.4.2.Nackenödem
2.4.3.Singuläre Umbilikalarterie
2.4.4.Pyelektasie
2.4.5.Hyperechogene Darmschlingen
2.4.6.Hypoplastische Mittelphalanx des fünften Fingers
2.4.7.Relativ verkürzter Femur
2.4.8.Echogener Focus im fetalen Herzen
2.5.Die Chromosomenanomalien
2.5.1.Trisomie 21 (Down Syndrom)
2.5.2.Trisomie 18 (Edwards Syndrom)
2.5.3.Trisomie 13 (Pätau Syndrom)
2.5.4.Triploidie
2.5.5.Monosomie X (Turner-Syndrom)
3 PATIENTEN UND METHODEN
4 ERGEBNISSE
4.1.Allgemeines
4.2.Fehlbildungen
4.2.1.ZNS- Fehlbildungen
4.2.2.Schädel- und Gesichtsdysmorphien
4.2.3.Zystisches Hygroma colli
4.2.4.Nicht immunologischer Hydrops fetalis
4.2.5.Kardiovaskuläre Fehlbildungen
4.2.6.Abdomenfehlbildungen
4.2.7.Nierenfehlbildungen
4.2.8.Extremitätenfehlbildungen
4.2.9.Fruchtwasser und Plazenta
4.2.10.Wachstumsretardierung
4.3.Hinweiszeichen
4.3.1.ZNS-Hinweiszeichen
4.3.2.Nackenödem
4.3.3.Singuläre Umbilikalarterie
4.3.4.Pyelectasie
4.3.5.Echogener Darm
4.3.6.Hypoplastische Mittelphalanx des V. Fingers
4.3.7.Relativ verkürzter Femur
4.3.8.Echogener Focus im fetalen Herzen
4.4.Die Chromosomenanomalien und ihre Zeichen
5 DISKUSSION
5.1.Trisomie 21
5.2.Trisomie 18 und Trisomie 13
5.3.Monosomie X
5.4.Triploidie
5.5.Mosaike, Strukturaberrationen und sonstige Chromosomenanomalien
6 ZUSAMMENFASSUNG
Bibliographie LITERATURVERZEICHNIS
Anhang A THESEN
Danksagung
Selbständigkeitserklärung
Lebenslauf

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Scoring Index nach Benacerraf und Mitarbeitern (1994) [siehe]
Tabelle 2: Chromosomenanomalie bei 900 Feten mit zystischem Hygrom, Anteil der Feten mit zyst. Hygrom (%) an der Zahl der jeweiligen Aneuploidie im I. bzw. II. Trimenon (Nach Metaanalyse. Machin 1997) [siehe]
Tabelle 3: Nichtimmunologischer Hydrops fetalis (NIHF) und Aneuploidie (Machin G 1989, Literature review of 1414 cases) [siehe]
Tabelle 4: Aneuploidie und Herzfehler (modifiziert nach Burn 1987, Keck et al.1989, Allan et al.1991, Rose u. Clark 1992)
Tabelle 5: Altersspezifisches Risiko für Trisomie 21 oder Trisomie 18 in der 20.SSW. und korrigiertes Risiko bei isolierten Plexus choroideus-Zysten (PCZ), (Snijders R.J. 1996) [siehe]
Tabelle 6: Prävalenz chromosomaler Defekte bei Feten mit Ventrikulomegalie in Abhängigkeit vom Grad der Abweichung vom Normalwert (Standarddeviation, SD) bei Anwesenheit bzw. Abwesenheit anderer Anomalien (Snijders u. Nicolaides 1996a) [siehe]
Tabelle 7 Papillarmuskelkalzifikation bei Trisomie 21, Trisomie 13 und euploiden Feten (Kontrollgruppe) nach Roberts u. Genest (1992) [siehe]
Tabelle 8: Anzahl der Aneuploidien der ausgewerteten 118 Fälle fetaler Chromosomenanomalien
Tabelle 9: Scoring Index nach Benacerraf bei 118 Feten mit Aneuploidie
Tabelle 10: Anzahl der Fehlbildungen bei 118 Feten mit Aneuploidie
Tabelle 11: Anzahl der Hinweiszeichen bei 118 Feten mit Aneuploidie
Tabelle 12: ZNS-Fehlbildungen bei 17/118 Feten mit Chromosomenaberration, Anzahl und Aneuploidie (*Mehrfachnennung)
Tabelle 13: ZNS-Fehlbildung und assoziierte Fehlbildungen und Hinweiszeichen bei 17/118 Feten mit Chromosomenanomalie (*enthält Mehrfachnennungen)
Tabelle 14: Gesichtsdysmorphien bei 27/118 Feten mit Chromosomenanomalie; Anzahl und Aneuploidien (*enthält Mehrfachnennungen)
Tabelle 15: Hygroma colli bei 23/118 Feten mit Chromosomenanomalien; Anzahl (n) und Verteilung der Aneuploidien im ersten und zweiten Trimenon (%)
Tabelle 16: Hygroma colli, assoziierte Fehlbildungen und Hinweiszeichen bei 23/118 Feten mit Chromosomenanomalie (*enthält Mehrfachnennungen)
Tabelle 17: Nichtimmunologischer Hydrops fetalis (NIHF) bei 20/118 Feten mit Chromosomenanomalie; Verteilung der Aneuploidien im ersten und zweiten Trimenon
Tabelle 18: NIHF und assoziierte Fehlbildungen und Hinweiszeichen bei 20/118 Feten mit Chromosomenanomalie (*enthält Mehrfachnenungen)
Tabelle 19: Einweisungsdiagnosen bei 52/118 Feten mit kardiovaskulären Fehlbildungen und Chromosomenanomalie
Tabelle 20: Kardiovaskuläre Fehlbildungen bei 52/118 Feten mit Chromosomenanomalie
Tabelle 21: Assoziierte Fehlbildungen und Hinweiszeichen bei 52/118 Feten mit Chromosomenanomalie und kardiovaskulärer Fehlbildung (*enthält Mehrfachnennungen)
Tabelle 22: Abdomenfehlbildungen bei 13/118 Feten mit Chromosomenanomalie
Tabelle 23: Assoziierte Fehlbildungen und Hinweiszeichen bei 13 Feten mit Abdomenfehlbildungen und Chromosomenanomalie (*enthält Mehrfachnennungen)
Tabelle 24: Urogenitale Fehlbildungen bei 17/118 Feten mit Aneuploidie
Tabelle 25: Assoziierte Fehlbildungen und Hinweiszeichen bei 17 Feten mit urogenitalen Fehlbildungen und Chromosomenanomalie (*enthält Mehrfachnennungen)
Tabelle 26: Extremitätenfehlbildungen bei 23/118 Feten mit Aneuploidie. (Da bei einigen Feten mehrere Extremitätenfehlbildungen gleichzeitig vorliegen, liegt die Summe der in der Tabelle aufgeführten Anomalien über 23.)
Tabelle 27: Fruchtwasser- und Plazentaanomalien bei 40/118 Feten mit Aneuploidie
Tabelle 28: Assoziierte Fehlbildungen und Hinweiszeichen bei 40 Feten mit Chromosomenaberration und Anomalien der Secundinae (*enthält Mehrfachnennungen)
Tabelle 29: (Asymmetrische) Intrauterine Wachstumsretardierung (A)IUGR bei 39/118 Feten mit Aneuploidie
Tabelle 30: ZNS-Hinweiszeichen bei 14/118 Feten mit Chromosomenanomalie, Anzahl und Aneuploidie (*enthält Mehrfachnennungen)
Tabelle 31:Assoziierte Fehlbildungen und Hinweiszeichen bei 14 Feten mit ZNS-Hinweiszeichen und Aneuploidie (*enthält Mehrfachnennungen)
Tabelle 32: Nackenödem bei 14 Feten mit Chromosomenanomalie; SSW und Dicke
Tabelle 33: Assoziierte Fehlbildungen und Hinweiszeichen bei 14 Feten mit Nackenödem und Aneuploidie (*enthält Mehrfachnennungen)
Tabelle 34: Singuläre Umbilikalarterie (SUA) bei 15/118 Feten mit Chromosomenanomalie
Tabelle 35: Assoziierte Fehlbildungen und Hinweiszeichen bei 15 Feten mit singulärer Umbilikalarterie (SUA) und Aneuploidie (*enthält Mehrfachnennungen)
Tabelle 36: Pyelectasie bei 16/118 Feten mit Aneuploidie
Tabelle 37: Assoziierte Fehlbildungen und Hinweiszeichen bei 16 Feten mit Pyelectasie und Chromosomenanomalie (*enthält Mehrfachnennungen)
Tabelle 38: Assoziierte Fehlbildungen und Hinweiszeichen bei 7 Feten mit hyperechogenem Darm und Aneuploidie (*enthält Mehrfachnennungen)
Tabelle 39: Relativ verkürzter Femur (FLgemessen/FLerwartet) bei 65/118 Feten mit Aneuploidie, Anzahl und Verteilung
Tabelle 40: Echogener Focus bei 14/118 Feten mit Chromosomenanomalie
Tabelle 41: Assoziierte Fehlbildungen und Hinweiszeichen bei 14 Feten mit Echogenem Focus und Aneuploidie (*enthält Mehrfachnennungen)
Tabelle 42: Gemessene zu erwartete Femurlänge (FLm/FLe) bei Feten mit Trisomie 21
Tabelle 43: Biparietaler Durchmesser zu Femurlänge (BPD/FL) bei Feten mit Trisomie 21 (SD, Standard deviation; KU, Kopfumfang; n. s. U., nicht signifikanter Unterschied zu gesunden Feten)
Tabelle 44: Pränatale Leitsymptome des Down Syndroms. Gegenüberstellung der Häufigkeit von Fehlbildungen und Hinweiszeichen bei Feten mit Down Syndrom (Daten aus Nora & Nora 1978, Roberts & Genest 1992, Benacerraf et al.1994, Snijders & Nicolaides 1996)
Tabelle 45: Leitsymptome des Edwards Syndrom und Pätau Syndrom. Gegenüberstellung der Häufigkeit von Fehlbildungen und Hinweiszeichen bei Feten mit Trisomie 18 und 13 (Daten aus: Nora & Nora 1978, Roberts & Genest 1992, Nyberg et al.1991, Benacerraf et al 1994, Snijders & Nicolaides 1996)
Tabelle 46: Verteilung der Chromosomenstörungen bei zystischem Hygroma colli im I. und II.Trimenon, Vergleich Machin (1991) mit eigenen Daten (118 Feten mit Chromosomenaberrationen)
Tabelle 47: Leitsymptome des Turner Syndroms. Gegenüberstellung der Häufigkeit von Fehlbildungen und Hinweiszeichen bei Monosomie X (Daten aus: Nora & Nora 1978, Benacerraf et al 1994, Snijders & Nicolaides 1996)
Tabelle 48: Gegenüberstellung der Häufigkeit von Fehlbildungen und Hinweiszeichen bei Feten mit Triploidie (Daten aus: Snijders & Nicolaides 1996)

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Risiko für Aneuploidie bei Amniocentese im 2.Trimenon und mütterliches Alter. Das Risiko zeigt ein exponentielles Verhältnis zum mütterlichen Alter. (Nach: Simpson et al.: Genetics in Obstetrics and Gynecology, Philadelphia, Grune & Stratton, 1982) [siehe]
Abbildung 2: Zeitpunkt der sonographischen Diagnosestellung bei 118 Feten mit Chromosomenstörungen in SSW. p.m. mit Median, dargestellt für die einzelnen Aneuploidien
Abbildung 3: Einweisungsdiagnosen der 118 Feten mit Chromosomenanomalie zu den unterschiedlichen Zeitpunkten der Schwangerschaft
Abbildung 4: Anzahl der Feten mit Chromosomenanomalien und mütterliches Alter
Abbildung 5: Verteilung der Aneuploidien bei 17 Feten mit ZNS-Fehlbildungen
Abbildung 6: Verteilung der Aneuploidien unter Feten mit Hygroma colli im ersten und zweiten Trimenon
Abbildung 7: Nichtimmunologischer Hydrops fetalis (NIHF) bei 20/118 Feten mit Chromosomenanomalie; Verteilung der Aneuploidien im ersten und zweiten Trimenon
Abbildung 8: Herzfehler und Chromosomenaberration, Verteilung der Aneuploidien bei 52/118 Feten mit Chromosomenanomalie
Abbildung 9: Verteilung der Aneuploidien unter 23 Feten mit Extremitätenfehlbildungen und Chromosomenanomalie
Abbildung 10: (Asymmetrische) Intrauterine Wachstumsretardierung (A)IUGR, Anzahl und Verteilung bei 39 Feten mit Chromosomenanomalie
Abbildung 11: Verteilung der Aneuploidien bei 14/118 Feten mit ZNS-Hinweiszeichen und Chromosomenanomalie
Abbildung 12: Verteilung der einzelnen Aneuploidien bei diagnostizerten Fehlbildungen und Hinweiszeichen des ZNS in Prozent
Abbildung 13: Nackenödem bei 14/118 Feten mit Chromosomenanomalie; Verteilung im ersten und zweiten Trimenon
Abbildung 14: Verteilung der Aneuploidien unter 7 Feten mit hyperechogenem Darm
Abbildung 15: Gemessene/erwartete Femurlänge (FLm/FLe) bei Feten (n=26) mit Trisomie 21
Abbildung 16: Gemessene/erwartete Femurlänge (FLm/FLe) bei Feten (n=12) mit Trisomie 18
Abbildung 17: Gemessene/erwartete Femurlänge (FLm/FLe) bei Feten (n=10) mit Monosomie X
Abbildung 18: Verteilung der Aneuploidien bei 14 Feten mit Echogenem Focus

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