Borrmann, Steffen: Regulation der endothelialen NO-Synthase unter Hypoxie und proinflammatorischer Stimulation in pulmonal-arteriellen Endothelzellen

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Kapitel 6. Zusammenfassung

Die Lage des Endothels zwischen dem Blutkompartment und den reagierenden glatten Gefässmuskelzellen prädisponiert zu einer interaktiven Rolle in der Regulation des Blutdruckes und -flusses. Wachsende Beweise zeigen eine Schlüsselstellung des für den endothelium-derived relaxing factor (EDRF) verantwortlich gemachte Stickstoffmonoxid ( NO ) in dem Prozess des Aufrechterhalten einer niedrigen Gefässspannung und Blutdruckes. Das katalysierende Enzym ist die endotheliale NO-Synthase.

Chronische Hypoxie und inflammatorische Stimulation wurden als Bedingungen beschrieben, die zu einer pulmonalen Hypertonie und einer Gefässhypertrophie (vascular remodeling) der Arteriolen führen.

Ich habe die Frage untersucht, ob die endotheliale NO-Synthase ( eNOS ) einer Kontrolle durch diese Faktoren unterliegt.

Dazu wurde eine Kultur von humanen pulmonal-arteriellen Endothelzellen etabliert und deren Verhalten unter den oben beschriebenen Bedingungen im Vergleich zu Kontrollbedingungen getestet. Zu verschiedenen Zeiten (nach 24, 48 bzw. 96 Stunden) wurden jeweils die Gesamt-RNA und -Proteinmenge aus den Zellen isoliert und die eNOS - mRNA und die eNOS -Aktivität spezifisch mittels northern und western blotting semiquantitativ bestimmt. Zusätzlich wurde die mRNA-Expression von vasokonstriktiven bzw. -proliferativen Mediatoren (Endothelin-1 und Interleukin-8) mit spezifischen northern blotting beobachtet.

Die Versuche zeigten einen Abfall der eNOS -Aktivität und eine Expression von potenten Vasokonstriktoren und Wachstumsfaktoren unter niedrigen Sauerstoffkonzentrationen und Stimulation mit proinflammatorischen Mediatoren ( IL-1 beta, LPS und TNF alpha). Die Ergebnisse schlagen weiter vor, dass die Regulation der eNOS -Aktivität auf transkriptioneller Ebene besteht, da die eNOS -mRNA bis auf nicht mehr detektierbare Mengen reduziert wird. Die Effekte werden durch gemeinsame Stimulation mit Hypoxie und proinflammatorischen Mediatoren verstärkt.

Die Bedeutung einer wirkungsvollen Therapie der pulmonalen Hypertonie ist groß. Die inhalative NO-Substitutionstherapie findet bereits Anwendung im intensivmedizinischen Bereich zur Therapie des ”acute respiratory distress syndrom“ (ARDS; Weitzberg, 1993 ), in der Neonatologie zur Therapie der ”persistent pulmonary hypertension of the newborn“ (PPHN; Roberts, 1992 ) und in der Pulmologie zur Senkung einer bestehenden pulmonalen Hypertonie ( Pebke-Zaba, 1991 ).

Ein therapeutischer Ansatz, der auch durch diese Arbeit vorgeschlagen wird, stellt eine pharmakologische Manipulation dar, die das gestörte Gleichgewicht der Genregulation wiederherstellen kann. Potentielle Wirkstoffe sind körpereigene Hormone bzw. deren Derivate (Estrogenderivate), die ein Aufrechterhalten der Basisexpression der eNOS bewirken. Antagonisten der vasokonstriktorischen Mediatoren können einen helfenden Effekt besitzen.

Eine offene Frage ist ebenfalls: Bestehen Mutationen der eNOS , die zu der Ausbildung einer pulmonalen Hypertonie prädisponieren? Wenn das der Fall ist, und eine Diagnose dieses Defektes bei Risikopatien-


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ten möglich ist, könnte durch eine früh begonnene Therapie mit einem pharmakologischen Aktivator der eNOS der Entwicklung einer fixierten Hypertonie entgegengewirkt werden.
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Mon Mar 8 12:30:53 1999