Brachold, Ralf: “DNA-Polymorphismus des endothelialen leukozytären Adhäsionsmoleküls bei Patienten älter als 50 Jahre mit interventionsbedürftigen Koronararterienstenosen“

Kapitel 1. Einleitung

1.1. Pathogenese der Atherosklerose

Die Atherosklerose und ihre Folgen sind für ca. 50% der Todesfälle in den USA, Europa und Japan verantwortlich ( siehe ). Sie ist nicht nur eine eigenständige Krankheit, sondern ein Prozeß, der die Hauptursache bei der Entwicklung der koronaren Herzkrankheit, des ischämischen Zerebralinsultes und der peripheren arteriellen Verschlußkrankheit darstellt ( siehe ). Die Erforschung der Kausal- und Formalpathogenese der Atherosklerose ist seit den Anfängen der wissenschaftlichen Medizin ein Feld für umfangreiche Untersuchungen gewesen.

Mitte des 19. Jahrhunderts wurden zwei Hypothesen für die Entstehung der Atherosklerose postuliert. Von Rokitansky erklärte in seiner Inkrustations-hypothese, 1852 erstmals publiziert, die Intimaverdickungen, welche bereits makroskopisch sichtbar sind und ein Hauptcharakteristikum der Atherosklerose darstellen, durch Fibrinablagerungen, die im weiteren Verlauf von Fibroblasten organisiert werden und durch sekundäre Lipidakkumulation expandieren ( siehe ). Einer der größten Kritiker dieser Theorie war Rudolf Virchow, der seine Auffassung von der Atherosklerose als eine Entzündung der Arterien 1856 erstmals veröffentlichte. Seine Hypothese von der arteriellen Verletzung schließt die konsequente Anwendung des von ihm weiterentwickelten Entzündungsbegriffes auf das Entstehen der atherosklerotischen Läsionen ein. ”Späterhin habe ich meine Auffassung der Entzündung weiter entwickelt und gefunden, dass man jeden activen, pathologischen Ernährungsvorgang, der aus Reizung hervorgeht, jede irritative Ernährungsstörung .... als entzündlich bezeichnen müsse. Nach dieser Auffassung gehört ein Theil der sogenannten Entzündungssymptome, nämlich Röthe (Wallung oder Stase), Schmerz und dem grösseren Anteile nach auch die Hitze der Reizung an ..., den wirklichen Mittelpunkt der Entzündung dagegen bildet die Ernährungsstörung. Insofern diese letztere activ und nicht etwa bloss durch den Entzündungsreiz passiv zu Stande kommt, so ist jedesmal ein progressiver Gang zu constatiren ....Untersuchen wir nun, ob an den Gefässen ein solcher activer pathologischer Ernährungsvorgang stattfinden könne, so müssen wir entschieden mit ja antworten.“ ( siehe ) Virchow sah die Lipidablagerungen in der arteriellen Wand als von den Blutlipiden herrührende Veränderungen, welche nach seiner Auffassung durch Transduktion der Lipide und Komplexbildung mit sauren Mukopolysacchariden entstehen. Durch eine solche ”Verletzung“ der Arterien erklärte er die Akkumulation von Lipiden und die Entwicklung der atherosklerotischen Läsionen in der Intima und Media der Arterien ( siehe ).

Die von Ross 1973 entwickelte und 1986 bzw. 1993 modifizierte und weiterentwickelte ”Response-to-injury“-Hypothese stellt nicht nur den heutigen Erkenntnisstand, sondern auch die Integration der Lipidhypothese Virchows mit der Inkrustationstheorie von Rokitanskys dar ( siehe , siehe , siehe ).


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Demnach handelt es sich bei der Entstehung der Atherosklerose um einen komplexen Vorgang, der durch eine vielgestaltige Wechselwirkung zwischen Endothel, glatten Muskelzellen der Tunica media der Arterien, Blutplättchen, Monozyten bzw. Makrophagen, aktivierten T-Lymphozyten sowie Wachstums-faktoren und Zytokinen charakterisiert ist ( siehe ). Der Prozeß beeinhaltet die Formation der atherosklerotischen Läsionen, beginnend mit dem Auftreten von isolierten Schaumzellen (Stadium #1 nach Stary), über deren Entwicklung zu den ”Fatty streaks“ (Stadium #2) und das Fortschreiten dieser Läsionen zu Präatheromen (Stadium #3) und Atheromen (Stadium #4) bis hin zu den Fibro-atheromen (Stadium #5) ( siehe , siehe ). Im Verlauf der Evolution und Progression der atherosklerotischen Läsionen kommt es zur Proliferation von glatten Muskelzellen, Makrophagen und Lymphozyten; zur Formation einer extrazellulären Matrix bestehend aus Kollagen, Proteoglykanen und elastischen Fasern sowie zur Akkumulation von Lipiden und freiem bzw. verestertem Cholesterin in den beteiligten Zellen und der umgebenden Matrix ( siehe ).

Das initiale Ereignis der Atherogenese besteht nach dem Paradigma der ”Response-to-injury“-Hypothese in einer ”Verletzung“ des Endothels durch verschiedene Risikofaktoren, welche zu einer endothelialen Dysfunktion führt, die eine Kette von zellulären Interaktionen triggert, welche in der Ausbildung der atherosklerotischen Läsionen kulminiert ( siehe ). Eine Schlüsselkomponente dieser ”Verletzung“ ist mit großer Wahrscheinlichkeit oxidiertes LDL-Cholesterin ( siehe ). Die endotheliale Dysfunktion manifestiert sich insbesondere an den Aufzweigungen des arteriellen Baumes und führt zum Erscheinen von spezifischen Adhäsionsmolekülen an der Oberfläche der Endothelzellen ( siehe , siehe , siehe , siehe ). Monozyten und T-Lymphozyten binden an diese Rezeptoren und wandern unter dem Einfluß von Zytokinen und Wachstumsfaktoren, die durch das alterierte Endothel freigesetzt werden, durch die endotheliale Barriere ( siehe , siehe , siehe , siehe ). Nachdem die Monozyten die Intima der Arterienwand erreicht haben, führt die Aufnahme von oxidiertem LDL-Cholesterin über den LDL- und den Scavenger-Rezeptor der Monozyten zur Formierung von isolierten Schaumzellen, dem Stadium #1 der atherosklerotischen Läsionen nach Stary, und später zur Bildung der ”Fatty streaks“ (Stadium #2), welche durch eine erhöhte Akkumulation von Makrophagen sowie dem Auftreten von Schichten von Schaumzellen und lipidbeladenen glatten Muskelzellen charakterisiert sind ( siehe , siehe , siehe ). Die kontinuierliche Einwanderung von diesen Zellen und deren Proliferation unter dem Einfluß der sezernierten Zytokine und Wachstums-faktoren bewirkt die Progression zu der präatheromatösen Läsion (Stadium #3), in der sich zusätzlich zu den Komponenten der ”Fatty streaks“ multiple extrazelluläre Lipidablagerungen in muskuloelastischen Schichten finden. Das Atherom im engeren Sinne (Stadium #4) ist zudem noch durch Ausbildung eines Lipidkerns gekennzeichnet, welcher durch Vergrößerung und Konfluieren der Lipidansammlungen aus dem Stadium #3 entsteht. Die Entwicklung einer kollagenösen Deckplatte durch Veränderung der oberen Intima unterscheidet das Fibroatherom (Stadium #5) vom vorhergehenden Atherom ( siehe ). (siehe siehe )


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Abbildung 3.3.1.1

Zusätzlich zu diesen Entwicklungen bewirken Plaqueruptur, konsekutive murale Thrombose und darauffolgende fibrotische Organisation die Progression der fortgeschrittenen Läsionen (Stadium #3-5 nach Stary) ( siehe ). Gleichzeitig kann eine tiefe Plaqueruptur oder Ulzeration zu thrombotischer Okklusion führen ( siehe ). Im Bereich der Herzkranzarterien kommt es dann zu den akuten Koronarsyndromen ( siehe ). Während die stabile Angina pectoris aus einem Mißverhältnis zwischen erhöhtem myokardialen Sauerstoffverbrauch und unzureichendem Sauerstoffangebot aufgrund der eingeschränkten Steigerung des Blutflusses über die stenosierten Koronararterien resultiert, präsentieren die akuten Koronarsyndrome, welche die instabile Angina pectoris, den Non-Q-wave-Infarkt und den transmuralen Myokardinfarkt sowie den plötzlichen ischämischen Herztod darstellen, Krankheitsprozesse, welche durch eine thrombotische Okklusion, die eine abrupte Reduktion des koronaren Blutflusses verursacht, charakterisiert sind ( siehe ).


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1.2. Rolle der Adhäsionsmoleküle

Die Entzündungsreaktion spielt eine wesentliche Rolle bei der Pathogenese menschlicher Krankheiten, welche von der bakteriellen Pneumonie, wo diese Antwort lebensrettend ist, bis zum Adult respiratory distress syndrome reichen, wo sie lebensbedrohlich werden kann ( siehe ). ”Aus pathobiologischer Sicht stellt die Entzündung einen Adaptationsprozeß dar, dessen Sinn darin besteht, den Flurschaden von mechanischen, chemischen und physikalischen Noxen möglichst klein zu halten. Eine Entzündung ist folglich ein unter Einbindung des Immunsystems ablaufender Abwehrprozeß des Organismus, ohne den er seine Individualität gegenüber Fremd(mikro-)organismen verlieren würde.“ ( siehe )

Dieser Vorgang besteht in einer komplexen Reaktion der Blutgefäße, bestimmter Blutplasmabestandteile und Blutzellen sowie zellulärer und struktureller Bestandteile des Bindegewebes auf eine lokale Gewebs-schädigung ( siehe ). An der Entzündungsreaktion sind neben zell- (Zytokine, Wachstumsfaktoren, Chemokine, Arachidonsäurederivate) und plasma-vermittelten Mediatoren (Komplement-, Bradykinin/Kallikrein-, Gerinnungs-system) die Gefäßendothelien, die Thrombozyten und die verschiedenen Typen der Leukozyten in unterschiedlicher Art und Weise beteiligt ( siehe ).

Einen wichtigen Bestandteil der Entzündungsprozesse repräsentieren leukozytär-endotheliale Interaktionen, welche in einer leukozytären Extravasation kulminieren ( siehe ). Die lokalisierte Akkumulation von Leukozyten im extravasalen Gewebe ist ein zelluläres Kennzeichen der Entzündung ( siehe , siehe ). Obwohl dieses Phänomen seit über einem Jahrhundert bekannt ist, wird die aktive Rolle des Endothels bei der Rekrutierung von Leukozyten erst seit der letzten Dekade richtig beurteilt ( siehe ). Bis zum Beginn der achtziger Jahre schien das Endothel für viele Forscher nicht viel mehr als eine ”nichthaftende Beschichtung“ der Blutgefäße zu sein, welche ausschließlich der Prävention der Blutgerinnung und der Separation des Gefäßlumens vom Gewebe dient ( siehe ). Seit dieser Zeit hat sich die Erforschung des Endothels dramatisch erweitert und eine neue Vorstellung von der innersten Schicht der Gefäße als aktivem Teilnehmer an einer Reihe von pathophysiologischen Prozessen einschließlich der Entzündung und der Immunität hervorgebracht ( siehe ).

Nach dem ”Multistep“-Paradigma, welches den heutigen Wissensstand über die leukozytär-endothelialen Interaktionen repräsentiert, kommt es bei diesen Vorgängen zu verschiedenen Schritten während der Adhäsion der Leukozyten an das Endothel ( siehe , siehe , siehe ). Das initiale Ereignis der Adhäsionskaskade besteht in der Aktivierung des Endothels, welches an den Entzündungsherd angrenzt ( siehe ). Bei verschiedenen In-vitro-Studien lassen sich diese Aktivierung durch Entzündungsmediatoren wie IL-1 und TNF-alpha sowie durch Endotoxine der gramnegativen Bakterien (LPS) beobachten ( siehe , siehe ). Daneben können auch Histamin, Thrombin, Leukotriene und Sauerstoffradikale diese Aktivatorfunktion übernehmen ( siehe ). Dabei kommt es zur Expression des E- und P-Selectins auf dem Endothel ( siehe , siehe , siehe , siehe ).


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Durch diese Selectine und ihre Liganden auf den Leukozyten, wie dem PSGL-1 und dem ESL-1 sowie dem L-Selectin wird der erste Schritt der leukozytär-endothelialen Adhäsionskaskade vermittelt ( siehe , siehe , siehe , siehe ). Es resultiert ein Rollen der Leukozyten auf dem aktivierten Endothel ( siehe , siehe , siehe , siehe ). Zusätzlich kommt es zu einer Wechselwirkung zwischen dem beta1-Integrin VLA-4, das nur von Monozyten und Lymphozyten, aber nicht von neutrophilen Granulozyten exprimiert wird, und dem endothelialen, zur Superfamilie der Immunglobuline gehörenden Adhäsionsmolekül VCAM-1 ( siehe , siehe ). Diese initialen ”Rolling“-Interaktionen sind jedoch nur schwach und reversibel, solange die Leukozyten nicht zu einer festen Adhäsion aktiviert werden ( siehe , siehe ). Während des ”Rolling“-Intervalls kommt es durch vom Endothel stammende Chemokine, wie MCP-1 und IL-8, zu einer Triggerung der beta1- und beta2-Integrin-Expression ( siehe , siehe ). Hat diese Aktivierung erst einmal stattgefunden, ist die Fähigkeit zur Adhäsion deutlich gesteigert, mutmaßlich aus der Bindung dieser Integrine an deren endotheliale Liganden wie VCAM-1 und ICAM-1/2. Es resultiert ein stabiler ”Arrest“ ( siehe , siehe ). Die Leukozyten flachen rapide ab und strecken Pseudopodien in Richtung der Interzellularverbindungen der angrenzenden Endothelzellen aus. Schließlich wandern die Leukozyten in die Intima der Gefäßwand ein ( siehe , siehe ). In diesem letzten Schritt der Adhäsionskaskade ist neben den beta-Integrinen auch das zur Immunglobulin-Superfamilie gehörende Molekül PECAM-1 involviert, das neben Thrombozyten und Leukozyten auch vom Endothel exprimiert wird ( siehe , siehe ). ( siehe )

Abbildung 3.3.1.1

Sind die Leukozyten im interstitiellen Raum angelangt, können sie das Endothel, glatte Muskelzellen und sich selbst durch die Sekretion von Zytokinen (IL-4, IFN’s, IL-10, IL-2, IL-12), Wachstumsfaktoren (PGDF, bFGF, HB-EGF, IGF-1, IL-1, TNF-alpha/beta, TGF-beta) und chemotaktischen Substanzen (CSF’s, MCP-1) beeinflußen ( siehe , siehe , siehe , siehe , siehe ).


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Die drei Moleküle der Selectinfamilie vermitteln den ersten Schritt der Adhäsionskaskade, das Rollen der Leukozyten auf dem aktivierten Endothel ( siehe , siehe , siehe , siehe , siehe ). Die Aufklärung der Proteinstruktur dieser Adhäsionsmoleküle zeigt einen homologen Aufbau der Selectine ( siehe , siehe , siehe , siehe ). Sie bestehen aus einer N-terminalen Lectin-like Domäne, einer Epidermal-growth-factor-(EGF)-like Domäne, einer variablen Anzahl von Complement-regulatory-like Modulen (auch als Short-consensus-repeats bezeichnet), einer Membrandomäne und einer zytoplasmatischen Domäne ( siehe , siehe , siehe , siehe , siehe , siehe , siehe ). (siehe siehe ) Die Selectine zeichnen sich durch eine große Gleichheit (40-60%) auf Protein- und Nukleotidniveau aus, sie beträgt 60-70% für die Lectin- bzw. die EGF-Domäne ( siehe , siehe , siehe , siehe , siehe , siehe , siehe ). Verschiedene Studien haben die entscheidende Rolle der Lectin- und der EGF-Domäne für die Selectin-vermittelte Adhäsion zeigen können. Die meisten adhäsionsblockierenden monoklonalen Antikörper erkennen Epitope innerhalb dieser Regionen ( siehe , siehe ). Studien mit rekombinierten Fusionsproteinen, welche eine oder beide Domänen nicht enthalten, sowie mit Selectin-Chimären, bestehend aus verschiedenen Domänen der einzelnen Selectine, unterstützen die Wichtigkeit der beiden N-terminalen Domänen bei der Zelladhäsion ( siehe , siehe , siehe ).

Abbildung 3.3.1.2

Eine wichtige Schlußfolgerung aus der Erkenntnis von der Reihenfolge der Schritte während der Adhäsionskaskade ist, daß es zu einer großen Vielfalt von Kombinationsmöglichkeiten bei der Regulation der Rekrutierung der Leukozyten im Gewebe kommt ( siehe ). Unterschiede im Ablauf der Expression der einzelnen Komponenten der leukozytär-endothelialen Adhäsionskaskade sind im Zusammenhang von spezifischen Krankheitsprozessen, beispielsweise bei der Rheumatoid-Arthritis, akuter bzw. chronischer Transplantatabstoßung, verschiedenen Formen von Vaskulitiden, Ischämie-Reperfusionsschaden und der Atherosklerose beobachtet worden ( siehe , siehe , siehe ).


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1.3. Risikofaktoren der Atherosklerose

Mit dem Begriff Risikofaktoren werden exogene und endogene Einflüsse bezeichnet, die statistisch signifikant mit der Atherosklerose korrelieren ( siehe ). Dazu zählen Hypertonie, Dyslipidämie, Nikotinabusus, Diabetes mellitus und Adipositas ( siehe , siehe ). Diese kausalpathogenetischen Faktoren führen über eine längerfristige Vorgeschichte durch metabolische, entzündliche und physikalische Gefäßschädigung zu den bereits beschriebenen athero-sklerotischen Veränderungen ( siehe ). Obwohl der heutige Erkenntnisstand noch viele Fragen zur genauen Wirkungsweise offenläßt, ist die Rolle der Risiko-faktoren unumstritten und soll daher in diesem Zusammenhang nicht weiter erläutert werden.

1.4. genetische Aspekte

Neben den genetischen Ursachen der einzelnen Risikofaktoren, insbesondere der Fettstoffwechselstörungen, scheint die Prädisposition zur Atherosklerose genetisch festgelegt zu sein ( siehe ). Die Atherosklerose als multifaktorielle Krankheit ist das Endprodukt vieler verschiedener Einflüsse, sowohl genetischer Art als auch von den Umweltbedingungen herrührend ( siehe ). Die Anhäufung von vorzeitiger Koronarsklerose in Familien kann hinreichend belegt werden ( siehe ). Die Arbeiten von Slack und Evans, die Verwandte ersten Grades von Patienten mit koronarer Herzkrankheit untersuchten, weisen ein fünf- bis siebenfach erhöhtes Risiko für den Tod infolge koronarer Herzkrankheit im Vergleich zu einer Kontrollgruppe aus ( siehe ). Weitere Studien können diesen Trend bestätigen ( siehe , siehe ). Zusätzliche Beweise für den Zusammenhang einer genetischen Prädisposition mit der Atherosklerose stammen aus Zwillings-untersuchungen ( siehe ).

Allele, die von Nukleotidinsertionen,-deletionen und -rearrangements betroffen sind, weisen Veränderungen der DNA-Sequenz auf ( siehe ). Zu deren Erkennung kommen Typ-II-Restriktionsendonukleasen zur Anwendung. Diese Enzyme spalten die DNA nur an wenigen, spezifischen, von den Endonukleasen erkannten Stellen der Nukleotidsequenz; jedes Enzym erzeugt dabei sein eigenes unverwechselbares Schnittmuster ( siehe , siehe ). Das Ergebnis der Einwirkung solcher Enzyme auf die extrahierte menschliche DNA besteht in einer Mischung von DNA-Bruchstücken unterschiedlicher Länge, sogenannten Restriktionsfragmenten, welche mittels Gel-Elektrophorese aufgrund ihrer Länge fraktioniert und anschließend nach Southern-Blotting mit einer Hybridisierungstechnik identifiziert werden können ( siehe , siehe ). Diese Techniken ermöglichen es, Nukleotidinsertionen,-deletionen und -rearrangements aufzudecken, da sich aufgrund ihrer Effekte auf die DNA-Sequenz die Erkennungsstellen der Endonukleasen und somit die Länge der hervorgebrachten DNA-Fragmente verändern ( siehe ). Jene Allele, die von solchen Veränderungen betroffen sind, weisen sogenannte Restriktionsfragmentlängen-Polymorphismen (RFLP’s) auf ( siehe ).


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Die Suche nach den genetischen Ursachen der Atherosklerose konzentriert sich auf sogenannte Kandidatengene, deren Restriktionsfragmentlängen-Polymorphismen (RFLP’s) zur Erforschung genutzt werden ( siehe ). In der folgenden Tabelle sind verschiedene Kandidatengene der Atherosklerose zusammengestellt ( siehe ). (siehe siehe )

Tabelle 3.3.1.1

Phänotyp

Protein

chromosomale

Lokalisation

Lipoproteine

Apolipoproteine

AI-CIII-AIV

E-CI-CII

B

11q23-24

19q13

2p24-23

Rezeptoren

LDL-Rezeptor

Remnant-Rezeptor

Insulinrezeptor

19p13

?

19p13

Enzyme

Lecithin-Cholesteryl-Acyl-Transferase (LCAT)

Lipoprotein-Lipase

16q22

8p22

Proteine der Gefäßwand

Fibronectin

Kollagen

2q34-36

17q21-22

Wachstumsfaktoren

PDGF-B

PDGF-A

EGF

Insulin

22q12-13

7p21-22

?

11p15

Gerinnungsfaktoren

Fibrinogen A

Fibrinogen B

Prothrombin

Faktor VII

4q28

4q28

?

13q34

Der Großteil der Genprodukte dieser Kandidatengene ist eng mit dem Fettstoffwechsel verbunden ( siehe ). Veränderte Proteine bzw. Proteinaktivitäten, welche aus Polymorphismen der Kandidatengene resultieren, können Einfluß auf den Lipidmetabolismus nehmen und über alterierte Lipoproteinplasma-spiegel zur Atherogenese beitragen ( siehe ).

Der Polymorphismus des Apolipoproteins E wird von drei Allelen determiniert (E2, E3, E4) und hat einen deutlichen Einfluß auf den Cholesterinspiegel und die Apo-E-Konzentration ( siehe ). Das Allel E4 scheint eine Rolle für die Entstehung eines Myokardinfarktes zu haben ( siehe ).


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In verschiedenen Studien läßt sich ein erhöhtes Risiko für den Myokardinfarkt bei erhöhten Lp(a)-spiegeln demonstrieren ( siehe , siehe ). Es besteht ein genetisch bedingter Proteinpolymorphismus, der Einfluß auf den Lp(a)-spiegel hat ( siehe ). Für das im Lipoprotein(a) enthaltene Apolipoprotein(a) können bisher sieben verschiedene Isoformen beschrieben werden, deren Größe in umgekehrtem Verhältnis zur Plasmakonzentration des Lp(a) steht ( siehe ). Zudem existiert eine auffällige Homologie zwischen Apo(a) und Plasminogen, was eine Rolle für Lp(a) bei der Beeinflussung des fibrinolytischen Systems nahelegt und so für thrombotische Prozesse prädisponieren kann ( siehe ).

Der Apolipoprotein AI-CIII-AIV-Gencluster weist mehr als zehn verschiedene RLFP’s auf, welche in verschiedenen Studien mit dem Auftreten einer koronaren Herzkrankheit bzw. eines Myokardinfarktes assoziert werden ( siehe ). Für die verschiedenen beschriebenen RFLP’s des Apolipoproteins B, welches ein wichtiger Bestandteil des LDL-Partikels ist, finden sich widersprüchliche Aussagen bezüglich deren Einfluß auf die Höhe der Lipid-, Lipoprotein- oder Apolipoproteinspiegel ( siehe ). Einige Arbeitsgruppen schlußfolgern aus ihren Ergebnissen, daß es sich bei mehreren dieser Polymorphismen um unabhängige Risikofaktoren für die koronare Herzkrankheit handelt ( siehe ). Andere Untersuchungen konzentrieren sich auf das LDL-Rezeptor-Gen. RLFP-Studien dieses Genlocus können die Bedeutung dieser Polymorphismen für den Defekt des Rezeptors bei bestimmten selteneren Formen der Hypercholesterinämie demonstrieren ( siehe , siehe ). Auch für das Lipoprotein-Lipase-Gen findet sich ein Polymorphismus, welcher dieses zentrale Enzym des Lipidkatabolismus affektiert, mit einer Hypertriglyceridämie einhergeht und mit dem Auftreten einer vorzeitigen koronaren Herzkrankheit verbunden zu sein scheint ( siehe , siehe ).

In verschiedenen Studien kann die Bedeutung des Polymorphismus des Angiotensin-I-converting-Enzyms (ACE) als unabhängiger Risikofaktor für die koronare Herzkrankheit und den Myokardinfarkt eindrucksvoll demonstriert werden ( siehe , siehe ). Die Deletion (D) oder die Insertion (I) eines 250 Basenpaare langen DNA-Fragmentes im Genom, welches für das ACE kodiert, führt zu drei unterschiedlichen ACE-Genotypen ( siehe , siehe ). Der Genotyp DD, der für höhere Serumkonzentrationen des ACE im Vergleich zu den beiden anderen Genotypen (II und ID) verantwortlich ist, erhöht das Risiko einer Koronarsklerose um den Faktor 7 und das des Myokardinfarktes um 3,5 ( siehe ). Indirekt weisen auch die Ergebnisse der SAVE- bzw. SOLVD-Studie, bei denen eine Reduktion des Reinfarktes und der Mortalität durch die Gabe eines ACE-Hemmers demonstriert werden können, auf die Bedeutung der ACE-Konzentration, welche durch den Genpolymorphismus determiniert wird, für die koronare Herzkrankheit hin ( siehe , siehe ). Zusätzlich ist ein Polymorphismus des Angiotensinogen-Gens entdeckt worden, welcher ebenfalls ein unabhängiger Risikofaktor der Koronarsklerose zu sein scheint ( siehe ).


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Andere Arbeiten betreffen die Adhäsionsmoleküle. Wenzel et al. haben zur Beschreibung des genetischen Hintergrundes der Atherosklerose, insbesondere der endothelialen Dysfunktion, die Gene auf DNA- und Proteinpolymorphismen untersucht, welche für die Selectine und zwei Mitglieder der Immunglobulin-Superfamilie (ICAM-1, VCAM-1) kodieren ( siehe , siehe ). Insgesamt 17 Mutationen sind mittels Single-strand-conformation-polymorphism-(SSCP)-Analyse bzw. direkter Sequenzierung aufgedeckt worden ( siehe ). Fünf davon führen zum Austausch von Aminosäuren in den Genprodukten. Im Falle des E-Selectins finden sich zwei derartige Mutationen, eine an der Position 128, Serin zu Arginin (S128R), die andere an Position 554, Leucin zu Phenylalanin (L554F) ( siehe , siehe ). Gleichzeitig läßt sich ein Austausch von Guanin zu Thymin an der Position 98 nachweisen. Bei der weiteren Ermittlung zeigt sich eine Assoziation zwischen dem gehäuften Auftreten der S128R-Mutation, welche sich in dem für die EGF-Domäne kodierenden Abschnitt befindet, und der Inzidenz einer vorzeitigen Atherosklerose ( siehe ). Außerdem kann eine Korrelation des Auftretens der S128R-Mutation mit der Inzidenz des Basenaustausches an der Position 98 in der 5´-untranslated-Region nachgewiesen werden ( siehe ). In dieser Studie findet sich bei 97 Patienten unter fünfzig Jahre mit angiografisch nachgewiesener schwerer koronarer bzw. peripherer Gefäßkrankheit, welche ein interventionelles Verfahren in Form einer perkutanen Angioplastie oder einer Bypassoperation nötig werden läßt, eine erhöhte Frequenz dieser Mutation im Vergleich zu einer Kontrollgruppe aus 102 Freiwilligen (p = 0,02) ( siehe ). Eine noch höhere Frequenz der Mutation zeigt sich in einer Untergruppe, deren Probanden jünger als vierzig Jahre sind (p = 0,0025) ( siehe ). Beim Vergleich der Häufigkeiten des Auftretens der anderen untersuchten Mutationen mit der Inzidenz einer vorzeitigen Atherosklerose stellt sich kein signifikanter Unterschied zwischen den erkrankten Personen und der Kontrollgruppe dar ( siehe ). Somit scheint der S128R-Polymorphismus der EGF-Domäne des E-Selectins ein unabhängiger Risikofaktor für die Entstehung einer frühen Atherosklerose zu sein ( siehe ).

Die Mutationsanalysen können in der Zukunft neue Strategien der Prävention und Therapie der Atherosklerose ermöglichen.


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