Brachold, Ralf: “DNA-Polymorphismus des endothelialen leukozytären Adhäsionsmoleküls bei Patienten älter als 50 Jahre mit interventionsbedürftigen Koronararterienstenosen“

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Kapitel 2. Herleitung der Aufgabenstellung

Die Rolle der Adhäsionsmoleküle bei verschiedenen Krankheitsprozessen wurde bereits in der Einleitung erläutert. Die Bedeutung dieser Moleküle, welche die initialen Interaktionen zwischen dem Endothel und den Leukozyten vermitteln, bei Atherogenese ist erwiesen ( siehe , siehe ). Von besonderem Interesse hierbei sind Beobachtungen, bei welchen sich eine erhöhte Expression von verschiedenen Adhäsionsmolekülen in atherosklerotischen Läsionen zeigt. Cybulsky und Gimbrone haben vermehrt VCAM-1 in frühen atherosklerotischen Läsionen gefunden ( siehe ). Die Arbeiten von Davies, Li, Poston, Printseva und van der Wal demonstrieren neben der Häufung von VCAM-1 eine erhöhte Expression von ICAM-1, PECAM, E- und P-Selectin in atherosklerotischen Plaques ( siehe , siehe , siehe , siehe , siehe ). Diese Ergebnisse weisen auf die Rolle der Adhäsionsmoleküle bei der Pathogenese der Atherosklerose hin ( siehe ).

Zur Analyse des genetischen Hintergrundes der Atherosklerose haben Wenzel et al. nach DNA- und Proteinpolymorphismen bestimmter Adhäsionsmoleküle (E-, P-, L-Selectin, VCAM-1, ICAM-1) gesucht ( siehe ). Von den 17 mittels SSCP-Gel-Elektrophorese bzw. direkter Sequenzierung entdeckten Mutationen zeigt die S128R-Mutation der EGF-Domäne des E-Selectins eine vermehrte Häufung (p = 0,02) bei Patienten jünger als fünfzig Jahre (n = 97) mit angiografisch nachgewiesener schwerer arterieller Gefäßkrankheit im Vergleich zu einer Kontrollgruppe Freiwilliger (n = 102) ( siehe ). In der Untergruppe der Probanden unter vierzig Jahre findet sich eine stärkere Frequenz der Mutation (p = 0,0025) ( siehe ). Der beschriebene Polymorphismus scheint daher ein unabhängiger Risikofaktor einer vorzeitigen schweren Atherosklerose zu sein ( siehe ).

Zur weiteren Analyse dieses Phänomens soll die Häufigkeit der S128R-Mutation in einem Patientenkollektiv untersucht werden, dessen Probanden älter als fünfzig Jahre sind. Bei den gleichen Einschlußkriterien wie in der Arbeit von Wenzel et al. dient ein nahezu identischer Versuchsansatz zur Erforschung der aufgeworfenen Fragestellung. Dieser Versuchsansatz beeinhaltet neben einer Eigen- und Familienanamnese sowie einer klinisch-chemischen Bestimmung der Serumlipide zur Validierung der Risikofaktoren eine molekularbiologische Analyse der leukozytären DNA mittels SSCP-Gel-Elektrophorese zur Detektion der S128R-Mutation der EGF-Domäne des E-Selectins. Die Problemstellung hierbei ist sowohl ein Vergleich der Häufigkeiten der einzelnen Risikofaktoren mit dem Auftreten der Mutation als auch die Frequenz der Mutation an sich. Einerseits soll bei dieser Untersuchung abgeklärt werden, ob die Inzidenz der Mutation mit dem Auftreten eines oder mehrerer der konventionellen Risikofaktoren wie Diabetes mellitus, Hypertension, Hyperlipidämie und Nikotinabusus korreliert bzw. keine Abhängigkeit davon vorhanden ist. Interessant ist hierbei, ob es eine Übereinstimmung mit den Ergebnissen von Wenzel et al. gibt, die eine Korrelation zwischen normalen Cholesterinspiegeln (Chol < 6,2 mmol/l) und der Inzidenz der Mutation feststellen konnten ( siehe ).


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Zum anderen stellt sich die Frage nach der absoluten Häufigkeit der Mutation innerhalb des gesamten Patientenkollektives. Die Bedeutung dieser Häufigkeit erklärt sich beim Vergleich mit den Ergebnissen der Untersuchungen von Wenzel et al., die in dem vermehrten Auftreten der S128R-Mutation bei vorzeitiger schwerer Atherosklerose einen unabhängigen Risikofaktor sehen. Ist eine annähernd gleiche Frequenz der Mutation in einem Kollektiv von Patienten über fünfzig Jahre zu beobachten, wäre die Mutation zumindestens kein Indikator für die Vor- bzw. Frühzeitigkeit des atherosklerotischen Prozesses. Ein umgekehrtes Ergebnis, d.h. eine deutlich geringere Häufigkeit der Mutation in der gesamten zu untersuchenden Gruppe, ließe sich dann als indirekter Beweis für die Ergebnisse von Wenzel et al. nutzen. So soll die Untersuchung des DNA-Polymorphismus des endothelialen leukozytären Adhäsionsmoleküls bei Patienten älter als fünfzig Jahre mit interventionsbedürftigen Koronararterienstenosen zur Bereicherung des Wissensstandes über die genetischen Faktoren bei der Pathogenese der Atherosklerose beitragen.


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