Brachold, Ralf: “DNA-Polymorphismus des endothelialen leukozytären Adhäsionsmoleküls bei Patienten älter als 50 Jahre mit interventionsbedürftigen Koronararterienstenosen“

Aus der 1. Medizinischen Klinik des Universitätsklinikums Charité der Humboldt-Universität zu Berlin Prof. Dr. med. G. Baumann


Dissertation
“DNA-Polymorphismus des endothelialen leukozytären Adhäsionsmoleküls bei Patienten älter als 50 Jahre mit interventionsbedürftigen Koronararterienstenosen“

Zur Erlangung des akademischen Grades doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité der Humboldt-Universität zu Berlin

von Herrn Ralf Brachold ,
geb. am 12.04.1970 in Charkow

Dekan: Prof. Dr. med. M. Dietel

Gutachter:
Prof. Felix
Prof. Speer
Prof. Weber

eingereicht: 16.01.1998

Datum der Promotion: 27.10.98

Zusammenfassung

Die Atherosklerose und ihre Folgen sind für ca. 50% der Todesfälle in den USA, Europa und Japan verantwortlich. Die Prävention der Atherosklerose und ihrer klinischen Manifestationen wie der koronaren Herzkrankheit, der peripheren arteriellen Verschlußkrankheit und des ischämischen Zerebralinsultes sind wichtige Ziele. Das Gen des endothelialen leukozytären Adhäsionsmoleküls-1 (E-Selectin) sollte auf DNA-Polymorphismen untersucht werden, um einen möglichen genetischen Hintergrund von zellulären Interaktionen, die in den atherosklerotischen Prozeß involviert sind, zu untersuchen. Die Häufigkeit der S128R-Mutation der EGF-Domäne des E-Selectins in einem Kollektiv von 53 Patienten mit interventionsbedürftiger koronarer Herzkrankheit, deren durchschnittliches Alter fünfzig Jahre überschreitet, ist mit 13,2% ebenso hoch wie in einer Vergleichsgruppe freiwilliger Probanden (n = 102, Häufigkeit der Mutation: 15,7%). Die beobachtete geringere Frequenz der Mutation in höherem Alter stützt die Hypothese der Assoziation einer vorzeitigen Atherosklerose mit der statistisch signifikant erhöhten Frequenz der S128R-Mutation (Häufigkeit: 29,2%) in einem Patientenkollektiv unter fünzig Jahre (106, 107). Assoziationsanalysen zum Vergleich der Häufigkeiten des DNA-Polymorphismus in Abhängigkeit von den Risikofaktoren (männliches Geschlecht, Myokardinfarkt in der Eigenanamnese, positive Familienanamnese, Nikotinabusus, Hyper- bzw. Dyslipidämie, Diabetes mellitus, Adipositas und arterielle Hypertonie) zeigten keine statistisch signifikante Assoziation.

Abstract

Atherosclerosis and its pathologic consequences are responsible for 50% of the deaths in the United States, Europe and Japan. The prevention of atherosclerosis and its clinical manifestations such as coronary heart disease, peripheral vascular disease and ischemic cerebral insult are fundamental goals. To contribute to the analysis of the genetic background of atherosclerosis especially endothelial dysfunction we searched for DNA-polymorphisms in the endothelial-leukocyte adhesion molecule-1 (E-selectin). The frequency of the S128R-mutation of the EGF-domain of the E-selectin in a collective of 53 patients with severe, an intervention requiring coronary heart disease (mean age above 50 years) is 13,2%, which is as high as in 102 volunteers (15,7%). The observed lesser frequency of the mutation in higher age supports the hypothesis of an association of premature atherosclerosis with a significant higher frequency of the S128R-mutation (29,2%) in patients with the same severe coronary heart disease under the age of 50. Association studies with risk factors for coronary heart disease (male sex, myocardial infarction, positive family history, cigarette smoking, hyperlipidaemia, low HDL-cholesterol, diabetes mellitus, obesity and hypertension) showed no associations.


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Inhaltsverzeichnis

Titelseite“DNA-Polymorphismus des endothelialen leukozytären Adhäsionsmoleküls bei Patienten älter als 50 Jahre mit interventionsbedürftigen Koronararterienstenosen“
1 Einleitung
1.1.Pathogenese der Atherosklerose
1.2.Rolle der Adhäsionsmoleküle
1.3.Risikofaktoren der Atherosklerose
1.4.genetische Aspekte
2 Herleitung der Aufgabenstellung
3 Material und Methoden
3.1.Patienten
3.2.Patienteninterview
3.3.Blutanalyse
3.3.1.Biochemische Untersuchung
3.3.2.Molekularbiologische Analyse
3.4.Statistische Auswertung
4 Ergebnisse
4.1.Befunde der gesamten Patienten
4.1.1.Alter
4.1.2.Nikotinkonsum
4.1.3.Body Mass Index
4.1.4.Blutglucose
4.1.5.LDL-Cholesterin
4.1.6.HDL-Cholesterin
4.1.7.Lipoprotein(a)
4.1.8.Geschlechtsverteilung der gesamten Patienten
4.1.9.Häufigkeit des Myokardinfarktes
4.1.10.Häufigkeit der Hypertonie
4.1.11.Häufigkeit eines erhöhten Cholesterinspiegels
4.1.12.Häufigkeit eines erhöhten Triglyceridspiegels
4.1.13.Häufigkeit einer positiven Familienanamnese
4.2.Befunde der beiden Patientenkollektive
4.2.1.Häufigkeit der S128R-Mutation
4.2.2.Alter
4.2.3.Body Mass Index
4.2.4.Blutglucose
4.2.5.Nikotinkonsum
4.2.6.LDL-Cholesterin
4.2.7.HDL-Cholesterin
4.2.8.Lipoprotein(a)
4.2.9.Geschlechtsverteilung
4.2.10.Häufigkeit des Myokardinfarktes
4.2.11.Häufigkeit der Hypertonie
4.2.12.Häufigkeit eines erhöhten Cholesterinspiegels
4.2.13.Häufigkeit eines erhöhten Triglyceridspiegels
4.2.14.Häufigkeit einer positiven Familienanamnese
4.3.Gruppenvergleich zwischen den Patienten mit bzw. ohne Mutation
4.3.1.Alter
4.3.2.Body Mass Index
4.3.3.Nikotinkonsum
4.3.4.Blutglucose
4.3.5.LDL-Cholesterin
4.3.6.HDL-Cholesterin
4.3.7.Lipoprotein(a)
4.3.8.Geschlecht
4.3.9.Myokardinfarkt
4.3.10.Hypertonus
4.3.11.Cholesterin
4.3.12.Triglyceride
4.3.13.positive Familienanamnese
4.3.14.Zusammenfassung
5 Diskussion
5.2.Diskussion der Fehlermöglichkeiten
5.2.1.Patientenrekrutierung
5.2.1.1.systematische Fehler:
5.2.1.2.zufällige Fehler:
5.2.2.Patienteninterview
5.2.2.1.systematische Fehler:
5.2.2.2.zufällige Fehler:
5.2.3.biochemische Analyse
5.2.3.1.systematische Fehler:
5.2.3.2.zufällige Fehler:
5.2.4.molekularbiologische Analyse
5.2.4.1.systematische Fehler:
5.2.4.2.zufällige Fehler:
6 Zusammenfassung
Bibliographie Literaturverzeichnis
Selbständigkeitserklärung
Lebenslauf
Danksagung

Tabellenverzeichnis

Tabelle 3.3.1.1
Tabelle 4.1.1.1 Alter der gesamten Patienten
Tabelle 4.1.2.1
Tabelle 4.1.3.1 BMI der gesamten Patienten
Tabelle 4.1.4.1 Blutglucose der gesamten Patienten
Tabelle 4.1.5.1 LDL-Cholesterin der gesamten Patienten
Tabelle 4.1.6.1 HDL-Cholesterin der gesamten Patienten
Tabelle 4.1.7.1 Lipoprotein(a) der gesamten Patienten
Tabelle 4.2.2.1
Tabelle 4.2.3.1
Tabelle 4.2.4.1
Tabelle 4.2.5.1
Tabelle 4.2.6.1
Tabelle 4.2.7.1
Tabelle 4.2.8.1
Tabelle 4.3.1.1
Tabelle 4.3.2.1
Tabelle 4.3.3.1
Tabelle 4.3.4.1
Tabelle 4.3.5.1
Tabelle 4.3.6.1
Tabelle 4.3.7.1
Tabelle 4.3.8.1
Tabelle 4.3.8.2
Tabelle 4.3.9.1:
Tabelle 4.3.9.2
Tabelle 4.3.10.1
Tabelle 4.3.10.2
Tabelle 4.3.11.1
Tabelle 4.3.11.2
Tabelle 4.3.12.1
Tabelle 4.3.12.2
Tabelle 4.3.13.1
Tabelle 4.3.13.2
Tabelle 4.3.14.1

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 3.3.1.1
Abbildung 3.3.1.1
Abbildung 3.3.1.2
Abbildung 4.1.1.1
Abbildung 4.1.3.1
Abbildung 4.1.4.1
Abbildung 4.1.5.1
Abbildung 4.1.6.1
Abbildung 4.1.7.1
Abbildung 4.1.8.1
Abbildung 4.1.9.1
Abbildung 4.1.10.1
Abbildung 4.1.11.1
Abbildung 4.1.12.1
Abbildung 4.1.13.1
Abbildung 4.2.1.1
Abbildung 4.2.2.1
Abbildung 4.2.2.2
Abbildung 4.2.3.1
Abbildung 4.2.3.2
Abbildung 4.2.4.1
Abbildung 4.2.4.2
Abbildung 4.2.6.1
Abbildung 4.2.6.2
Abbildung 4.2.7.1
Abbildung 4.2.7.2
Abbildung 4.2.8.1
Abbildung 4.2.8.2
Abbildung 4.2.9.1
Abbildung 4.2.10.1
Abbildung 4.2.11.1
Abbildung 4.2.12.1
Abbildung 4.2.13.1
Abbildung 4.2.14.1
Abbildung 4.3.14.1

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