Friedrich , Beate: ”Cathepsine B, H, L und ihre Inhibitoren im Gewebe und in Zellkulturen der Prostata“

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Kapitel 1. Einleitung und Problemstellung

In der Bundesrepublik Deutschland verstarben im Jahre 1994 107.266 Männer an malignen Erkrankungen [1]. Bei 11.719 von ihnen war die Ursache ein Prostatakarzinom bzw. seine Folgen, das entspricht einer Sterbeziffer von 29,4 je 100.000. Die Inzidenz dieser Erkrankung hat sich in den letzten 15 Jahren verdreifacht. In der Krebsmortalität der Männer steht das Prostatakarzinom damit an 2. Stelle nach bösartigen Neubildungen der Luftröhre, Bronchien und der Lunge [1].

In den USA wird das Prostatakarzinom seit 1994 an erster Stelle der Mortalitätsstatistiken geführt. Für 1997 wurde eine Entdeckungsrate von 33.450 bei einer Mortalität von 41.800 prognostiziert [2]. Die Unterschiede zur Inzidenz in Deutschland sind sowohl auf unterschiedliche diagnostische und therapeutische Strategien, als auch auf besondere geografische und rassische Verteilungsmuster zurückzuführen. So sind Angehörige asiatischer Bevöl-kerungsgruppen am seltensten betroffen, während der Anteil unter den Afroamerikanern der USA besonders hoch ist. So beläuft sich die Sterbeziffer der kalifornischen Afroamerikaner auf 63 je 100.000 [3].

Zu den seit langem bekannten Risikofaktoren zählen Alter, Rassen-zugehörigkeit und positive Familienanamnese. Neue Studien haben jedoch auch einen Zusammenhang zwischen Inzidenz und einer stattgehabten Vasektomie (Sterilitätseingriff) und Ernährungsgewohnheiten, vor allem Fett-konsum, gezeigt [4]. In den nächsten Jahren wird die Anzahl der Neuer-krankungen weiter steigen, was unter anderem auf den immer größer werdenden Teil der älteren Bevölkerung zurückzuführen ist. Damit wird die Be-deutung dieses Karzinoms, nicht nur für das Gesundheitssystem, deutlich.

Die Diagnostik des Prostatakarzinoms hat in den letzten Jahren große Fortschritte gemacht. Parameter wie histologische Merkmale, Tumorvolumen, Systeme zum Grading des Tumors (z.B. nach Gleason) und Tumormarker (PAP, PSA), sowie digitale rektale Palpation und transrektaler Ultraschall werden zur Tumorklassifizierung und -diagnostik genutzt [5]. Tumormarker dienen sowohl zur Früherkennung, als auch zur Kontrolle der Therapie [6].


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Alle diese Parameter erlauben jedoch keine zuverlässige Aussage hinsichtlich der Prognose der Krankheit.

Man unterscheidet inzwischen drei verschiedene Arten des Prostatakarzinoms: eine latente Form, die als harmlos eingestuft wird, eine progressive Form, die mit Fortschreiten der Erkrankung klinisch symptomatisch wird und zum Tode führen kann und eine hochmaligne Form, die so progredient ist, daß sie in den meisten Fällen zum Tod führt [7]. Mit Vorsorgeuntersuchungen kann man die Erkrankung als solche feststellen, aber nicht zwischen den drei Formen differenzieren. Unabhängige prognostische Marker würden hier auch hin-sichtlich der Therapieplanung eine sinnvolle Ergänzung bilden.

Weitestgehend unklar bleiben auch die biochemischen Mechanismen, die zu Bildung und Ausbreitung des Tumors führen. Bekannt ist, daß das Wachstum eines Tumors gewisse Mechanismen erfordert, an denen proteolytische Enzyme maßgeblich beteiligt sind [8]. Die Möglichkeit der Ausbreitung eines malignen Prozesses ist an die vorherige Überwindung natürlicher Barrieren gebunden. Die von uns untersuchten Cathepsine sind in der Lage, Komponenten der extrazellulären Matrix und Basalmembranen zu zerstören, außerdem können sie andere Enzyme aktivieren, indem sie auf ihre Vorstufen einwirken und so eine proteolytische Kaskade auslösen [9-12].

Aufgrund dieser Fakten untersuchte man Proben aus karzinomatösem und normalem Gewebe und verglich beide miteinander. Erhöhte Cathepsinwerte im Tumorgewebe fand man u.a. bei Brust-, Lungen-, Magen-, Darm-, Harnblasen- und Hautkrebs.

Einen Überblick gibt Tabelle 1.


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Tabelle 1 Überblick über die Cathepsine B, H, L und Cysteinprotease-Inhibitoren (CPI) in Gewebeproben verschiedener maligner Tumore des Menschen.
uarr dient als Symbol für erhöhte Aktivität, vermehrte immunhistochemische Anfärbung bzw. vermehrten Gehalt an mRNA. darr symbolisiert verminderte Aktivität, mRNA, immunhistochemische Anfärbung bzw. inhibitorische Kapazität. Nicht untersuchte Parameter sind mit - gekennzeichnet, n.s. bedeutet, daß der Unterschied zwischen normalem und Tumorgewebe statistisch nicht signifikant war.

Maligne Tumore

Cathepsin B

Cathepsin H

Cathepsin L

CPI

Literatur-stellen

Kopf- Halsbereich

uarr

darr

uarr

n.s.

[13,14]

Gehirn

(Gliome)

-

-

uarr

darr

[15,16]

Schilddrüse

uarr

-

uarr

-

[17]

Brustdrüse

uarr

uarr

uarr

darr

[18-25]

Lunge

uarr

-

-

-

[26-29]

Magen

uarr

-

uarr

-

[30-32]

Kolon,

Rektum

uarr

n.s.

uarr

=

[33-40]

Harnblase

uarr

-

-

-

[41]

Gebärmutter-hals

uarr

-

-

-

[42]

Niere

darr

-

uarr

-

[28,43]

Prostata

uarr

-

-

darr

[44,45]

Haut

(Melanom)

uarr

-

uarr

-

[46,47]


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Die Beteiligung der Cathepsine am Tumorgeschehen der Prostata ist noch weitestgehend unbekannt [48].

Die Aktivität der Cathepsine wird unter physiologischen Bedingungen von endogenen Inhibitoren kontrolliert- Cystatine, Stefine und Kininogene [49], zusammengefaßt unter dem Begriff CPI (Cysteinprotease-Inhibitoren). Eine erhöhte Enzymaktivität kann auch als Folge einer verminderten Konzentration dieser Hemmstoffe auftreten. Bisher sind CPI, vor allem in Zusammenhang mit Cathepsinen, kaum untersucht worden.

Aus diesen Angaben leiteten wir folgende Fragestellung ab:


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