Gebauer, Bernhard: Hyaluronsäure als Verlaufsparameter im Rahmen der Lebertransplantation

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Kapitel 4. Diskussion

4.1. Studienziele

Verbesserungen der Organ-Konservierung, der chirurgischen Techniken, der Infektionsprophylaxe und -therapie sowie der Immunsuppression haben zu erhöhten 1 und 5-Jahres-Überlebensraten nach Lebertransplantation geführt. Mittlerweile hat sich die Transplantation zur anerkannten Therapie für chronische terminale Lebererkrankungen und irreversible akute Leberversagen entwickelt (11, 88).

Infektionen und Abstoßungsreaktionen sind jedoch, aller Verbesserungen zum Trotz, noch immer die häufigsten Komplikationen nach Transplantation. Vor allem die schwerwiegenden Infektionen beeinflussen die Letalität nach Lebertransplantation (37 - 41). Etablierte Laborparameter zur postoperativen Überwachung der Patienten sind Bilirubin, Quick, GOT, GPT, gammaGT und CRP. Problematisch an den oben genannten Parametern ist jedoch, daß diese sowohl bei Infektionen, als auch bei Abstoßungsreaktionen ansteigen, und somit wenig zur Differenzierung zwischen diesen beiden häufigen Komplikationen beitragen können.

Günstig wären Laborparameter, die relativ spezifisch für eins der oben genannten Ereignisse wären, und frühzeitig eine Infektion oder Abstoßungsreaktion anzeigen könnten.

Auch wären Laborparameter sinnvoll, die es erlauben frühzeitig zwischen steroid-sensibler und steroid-resistenter Abstoßungsreaktion zu differenzieren, so daß Patienten mit hohem Risiko für eine steroid-resistente Abstoßung von Beginn an mit einem potenteren Immunsuppressivum therapiert werden könnten.

In dieser Studie wurde untersucht, inwieweit Serum-Hyaluronsäure (HA) bei der Differenzierung der oben genannten Komplikationen hilfreich sein kann, und wie aussagekräftig Hyaluronsäure als diagnostischer Laborparameter nach Lebertransplantation ist. Prospektiv wurden dazu in dieser Studie die Serum-Hyaluronsäurespiegel von 81 Patienten beziehungsweise 85 Transplantationen prä-, intra- und postoperativ untersucht.


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4.2. Erhöhte Hyaluronsäurespiegel bei Lebererkrankungen

Die meisten laborchemischen Marker (Quick, Bilirubin, GOT, GPT, gammaGT) sind Ausdruck der Funktion der Hepatozyten. Die Serum-Hyaluronsäurekonzentration jedoch ist Ausdruck der Funktion der Endothelzellen der Lebersinusoide (Leberendothelzellen (LEC)) (9, 44, 49, 69 - 73, 76).

Hyaluronsäure als diagnostischer Marker für progressive Lebererkrankungen ist schon häufig beschrieben worden. Nyberg et al. zeigten 1988, daß HA ein sehr früher und sensibler Parameter bei der primären biliären Zirrhose (PBC) ist und die Höhe der HA Serumkonzentration mit den histopathologischen Veränderungen korreliert (66). Ob die erhöhte Serumkonzentration Ursache einer vermehrten HA-Produktion, einer vermehrten HA-Ausschüttung und / oder einer HA-Abbaustörung in der Leber ist, ist unklar.

4.3. Hyaluronsäurespiegel bei verschiedenen Transplantations-Indikationen

In Tabelle 9 und Abbildung 7 zeigen, daß die postoperativen Hyaluronsäure-Spiegel deutlich niedriger sind als die präoperativen. Daraus wird deutlich, daß ein wie auch immer gestörter präoperativer Hyaluronsäure-Umsatz sich nach der Transplantation verbessert hat, obwohl die Hyaluronsäure-Spiegel noch immer höher liegen als bei Patienten mit komplikationslosem Verlauf beziehungsweise bei Lebergesunden. Diese auch weiterhin gegenüber Lebergesunden erhöhten Spiegel erklären sich durch die trotz Immunsuppression in der Leber stattfindenden Immunprozesse, die auch die Leberendothelzellen schädigen und so zu einem Anstieg der Hyaluronsäure führen.

Abbildung 6 zeigt den zeitlichen Verlauf während und kurz nach der Transplantation. Dabei zeigt sich, daß sich bei allen 3 Indikationsgruppen die erhöhten Hyaluronsäure-Spiegel nach der erfolgreichen Transplantation normalisieren, so daß bereits 12 Stunden nach Reperfusion kein signifikanter Unterschied zwischen den 3 Gruppen mehr besteht.


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4.3.1. Hyaluronsäurespiegel bei chronischen Lebererkrankungen

Die Indikationen zur Lebertransplantation kann man in unserer Studie in drei große Gruppen (Leberzirrhose, akutes Leberversagen, Retransplantation) einteilen.

Abbildung 7 differenziert die Gruppe der chronischen Lebererkrankungen noch weitergehender. Dabei zeigt sich, daß die Patienten mit Alkoholischer Zirrhose präoperativ die höchsten HA-Spiegel haben. Dies entspricht Beobachtungen, die Frébourg et al., Ueno et al. und Engström-Laurent et al. in verschiedenen Studien gemacht haben (89, 90, 91). Bei dieser Einteilung zeigt sich weiterhin, daß die mittleren HA-Spiegel bei den Patienten mit Leberzirrhose präoperativ am niedrigsten waren, während die Patienten mit Retransplantation die höchsten HA-Spiegel hatten. Auch postoperativ in den ersten 28 Tagen nach Transplantation hatten die Patienten mit Retransplantation gegenüber den anderen Gruppen deutlich erhöhte HA-Spiegel.

4.3.2. Hyaluronsäurespiegel bei Retransplantation

Betrachtet man die Einzelverläufe der 6 Patienten mit Retransplantationen (siehe auch Tabelle 10), so zeigt sich, daß diese einen weit langwierigeren und komplikationsreicheren prä- und postoperativen Verlauf hatten. Alle 6 Patienten mit Retransplantation entwickelten eine Infektion im postoperativen Verlauf, von denen nach unserer Definition drei als schwerwiegend eingestuft wurden. Aus der Gruppe der Retransplantationen verstarben 2 Patienten, so daß auch die 1-Jahres-Überlebensrate der Patienten mit Retransplantation mit 66,7 % (4/6) deutlich geringer ist, als die des Gesamtkollektivs (88,9 % (72/81)).

Die hohen prä- und postoperativen HA-Spiegel bei diesen Patienten sind als Ausdruck der Schwere der Erkrankung, die zur Indikation der Retransplantation geführt hat, als auch des komplikationsreichen und labilen postoperativen Verlaufs. Die deutlich erhöhten HA-Spiegel sind somit nicht notwendigerweise Folge der Retransplantation, sondern vielmehr Ausdruck des labilen Zustands des Patienten vor und nach Retransplantation. Ob diese erhöhten HA-Konzentrationen Ursache einer vermehrten, ubiquitären Produktion, einer lokal in der Leber erhöhten Produktion, einer vermehrten HA-Freisetzung oder einer HA-Abbaustörung in den Lebersinusoiden ist, bleibt an größeren Kollektiven von Retransplantierten zu untersuchen.


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Die exzessiv hohen HA-Spiegel der Patientin #425 nach Retransplantation erklären sich durch den extrem komplikationsreichen postoperativen Verlauf mit 2 Relaparotomien, Hämatothorax, disseminierter intravasaler Koagulation (DIC), akutes respiratorisches und renales Versagen und schließlich Tod durch Multiorganversagen im Rahmen einer Aspergillen-Sepsis.

Der Patient #454 mit einer HBV-Reinfektion als Retransplantationsindikation hatte mit 77,5 µg HA/l sehr niedrige HA-Spiegel. Ursache dieser niedrigen HA-Spiegel ist vermutlich, daß die Hepatitis B Viren fast ausschließlich die Hepatozyten befallen und zerstören und somit die Leberendothelzellen und damit der HA-Stoffwechsel wenig beeinträchtigen.

4.3.3. Hyaluronsäurespiegel bei kombinierter Leber- und Nierentransplantation

Bei 4 Patienten wurde die Lebertransplantation (LTX) mit einer Nierentransplantation (NTX) kombiniert (Tabelle 11). Die präoperativen HA-Spiegel dieser allesamt präoperativ leber- und niereninsuffizienten Patienten lagen mit 253,9 µg/l niedriger als bei allen Patienten mit Leberzirrhose (478,5 µg/l) (siehe Tabelle 9). Somit scheint eine schlechte renale Funktion den HA-Stoffwechel nicht stärker zu beeinflussen, als die hepatische Funktion. Dies entspricht der Beobachtung von Cooper et al., daß die Niere zwar zum HA-Katabolismus und zur Ausscheidung beiträgt, ihre Rolle gegenüber den Leberendothelzellen aber zu vernachlässigen ist (64).

Die postoperativen HA-Spiegel der ersten postoperativen 14 Tage waren mit 262,2 µg/l gegenüber den Patienten mit komplikationslosem Verlauf erhöht (131,3 µg/l). Die erhöhten postoperativen HA-Spiegel können durch den komplikationsreichen postoperativen Verlauf erklärt werden. Alle 4 Patienten hatten postoperative Komplikationen. 2 Patienten entwickelten eine schwerwiegende Infektion, 1 Patient litt an einer steroid-resistenten akuten Abstoßung der Leber, ein weiterer an einer steroid-resistenten akuten Abstoßung der Niere.

Patient #405 hatte mit 2036,5 µg/l den höchsten HA-Mittelwert der ersten 14 Tage aller Patienten der Studie. Der Patient entwickelte ein Multiorganversagen postoperativ mit Niereninsuffizienz und HLA-Antikörpern und erhielt in den ersten 43 postoperativen


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Tagen insgesamt 27 Hämodialysen, teilweise kombiniert mit einer Plasmapherese und Ultrafiltration. Im weiteren Verlauf trat bei diesem Patienten auch eine schwerwiegende Infektion auf. Leider liegen von diesem Patienten keine präoperativen HA-Spiegel vor.

4.4. Hyaluronsäurespiegel bei komplikationslosem postoperativen Verlauf

Die 37 Patienten mit komplikationslosem postoperativen Verlauf hatten in den ersten 14 postoperativen Tagen mit 131,3 µg/l gegenüber den gesunden Probanden mit 19,4 µg/l erhöhte HA-Spiegel. Diese erhöhten Spiegel erklären sich jedoch durch die nach der Konservierung und Transplantation noch gestörte Leberfunktion. Die Abbildung 8 zeigt am Einzelverlauf eines Patienten jedoch exemplarisch, daß sich die HA-Spiegel der Patienten ohne Komplikationen einem Spiegel kleiner 100 µg/l annähern. Durch die immunogenen Vorgänge, die trotz Immunsuppressiva in der transplantierten Leber stattfinden, werden aller Voraussicht nach die HA-Spiegel gegenüber Gesunden ohne Transplantation erhöht bleiben.

Nur 7 der 37 Patienten mit komplikationslosem Verlauf (7/37) (18,9 %) hatten eine mittlere Hyaluronsäurekonzentration der ersten zwei Wochen von größer 200 µg/l.

4.5. Hyaluronsäurespiegel im Vergleich zentral-venös gegen leber-venös

Durch die synchrone Bestimmung der zentral-venösen und der leber-venösen Hyaluronsäurekonzentrationen sollten Erkenntnisse gewonnen werden, ob erhöhte zentral-venöse HA-Spiegel nach der Reperfusion Ursache einer erhöhten Hyaluronsäure-Einschwemmung in den Blutkreislauf durch die Lebervene sind.

Tabelle 12 und Abbildung 9 zeigen, daß sich die zentral-venösen Hyaluronsäurespiegel von den leber-venösen weder im Mittelwert, noch im Verlauf signifikant unterscheiden. Aus diesen Daten können leider keine Rückschlüsse auf den Ursprung der erhöhten HA-Spiegel gewonnen werden, da die erhöhten HA-Konzentrationen auch weiterhin Ursache einer HA-Abbaustörung in den Lebersinusoiden, einer lokal in der Leber erhöhten Produktion oder HA-Freisetzung oder einer systemisch gesteigerten HA-Produktion sein können.


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Abbildung 9 zeigt den prä-, intra- und postoperativen Hyaluronsäure-Verlauf. Dabei ist der mittlere präoperative HA-Spiegel deutlich höher, als der HA-Spiegel 2 Stunden nach Reperfusion, was zeigt, daß der gestörte HA-Umsatz vor Transplantation sich relativ schnell nach Reperfusion normalisiert. Weiterhin verdeutlicht die Abbildung, daß während der anhepatischen Phase der Operation (Hepatektomie bis Reperfusion) ein deutlicher Anstieg der HA-Konzentrationen stattfindet, was auf eine zentrale Rolle der Leber im HA-Stoffwechsel hindeutet.

4.6. Initialfunktion

Während der Transplantation wird die Leber nicht nur durch die Ischämiezeit geschädigt, sondern auch durch die Reperfusion mit warmem oxygeniertem Blut nach Schließung der Anastomosen. Die initiale Funktion der Leber, vor allem der Synthese- und Abbauprozesse, wird im frühen Stadium nach Transplantation durch das Ausmaß des Konservierungs- und Reperfusionsschadens beeinflußt. Man unterscheidet zum einen einen Konservierungsschaden, für den vor allem die kalte Ischämiezeit (CIT) und die verwendete Konservierungslösung bedeutsam ist, und zum anderen den Reperfusionsschaden, der vermutlich durch freie Sauerstoff-Radikale ausgelöst wird (9, 29, 47, 48, 50). Eine verlängerte kalte Ischämiezeit führt zu einem Schaden der sinusoidalen Endothelzellen der Leber (LEC). Diese LEC-Schädigung führt vermutlich über eine Zellschwellung und einer Thrombozyten- und Leukozytenanheftung während der Reperfusion zu einer Schädigung der Mikrozirkulation. Sekundär führt dieser Mechanismus durch Störung der Mikrozirkulation auch zu einem Schaden des Parenchyms, der Hepatozyten (92). Weitere Faktoren die für die initiale Funktion des Transplantats bedeutsam zu sein scheinen, sind die Dauer der intensivmedizinischen Behandlung und das Alter des Spenders, der Fettgehalt des Transplantats, der intraoperative Blutverlust und die Nierenfunktion des Empfängers (29, 43, 47).

4.6.1. postoperative Komplikationen bei schlechter initialer Transplantatfunktion

In unserer Studie hatten nach unserer Definition 16,8 % (14/85) Transplantate eine schlechte initiale Funktion. Die Dauer der kalten und warmen Ischämiezeit war in den drei Gruppen der initialen Funktion (gut, mäßig, schlecht) nicht signifikant verschieden.


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Bei Betrachtung der 1-Jahres-Überlebenszeit und der Anzahl der Retransplantationen zeigen sich keine signifikanten Unterschiede zwischen allen Patienten und der Gruppe der Transplantate mit schlechter initialer Funktion. Auch die Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen war bei schlechter initialer Funktion nicht signifikant erhöht. Diese Beobachtung läßt den Schluß zu, daß eine schlechte initiale Transplantatfunktion nicht für eine schwere postoperative Infektion prädisponiert. Bei der Betrachtung von immunologischen Komplikationen (akute und chronische Abstoßungen) zeigt sich, daß die Häufigkeit von akuten Abstoßungen bei schlechter initialer Funktion nicht erhöht ist, jedoch die Häufigkeit der schwereren, steroid-resistenten Abstoßungen signifikant erhöht ist (17,4 % vs. 35,7 % ; p le 0,05). Dies deutet darauf hin, daß besonders die komplikationsreicheren, schwereren Abstoßungen bei schlechter initialer Funktion häufiger vorkommen. Möglicherweise führt der durch den Konservierungs- und Reperfusionsschaden ausgelöste Endothelzell- und Parenchymschaden zu einer verstärkten Expression des humanen Leukozyten-Antigens (HLA) und Freilegung von Andockstellen für Immunzellen, und so zu einer ausgeprägteren Immunantwort des Empfängers gegen das Allograft (45).

Die Häufigkeit von frühen chronischen Abstoßungen war bei schlechter Initialfunktion in unserer Studie nicht signifikant erhöht, sollte aber an größeren Kollektiven mit einem längeren Beobachtungszeitraum genauer untersucht werden.

4.6.2. Hyaluronsäurespiegel in bezug auf die initiale Transplantatfunktion

Extrazelluläre Matrix-Bestandteile wie Hyaluronsäure spielen eine wichtige Rolle bei den Zell-zu-Zell Interaktionen, den endothelialen Zell-Basalmembran Interaktionen und die HA-Serumkonzentration ist stark von der Funktion der sinusoidalen Endothelzellen abhängig (93).

McKeown et al. konnten zeigen, daß bei prolongierter kalter Ischämiezeit, die Leberendothelzellen anschwellen und sich später von den darunterliegenden, intakten Hepatozyten ablösen (50). Sutto et al. demonstrierten an isolierten Rattenlebern, daß die Leberendothelzellen durch die Konservierung stärker geschädigt werden als die Hepatozyten (70). Ikeda et al. formulierten die Hypothese, daß durch die prolongierte kalte Ischämiezeit die Leberendothelzellen anschwellen und sich später von den


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darunterliegenden Hepatozyten lösen und so zu einer Beeinträchtigung der Mikrozikulation führen, die wiederum in einen Parenchymschaden mündet (44).

Besonders die kalte Ischämiezeit beeinflußt also die Funktion der Leberendothelzellen (LEC) nach der Transplantation (44, 50). Hyaluronsäure hat sich als guter Parameter zur quantitativen Bestimmung der metabolischen Aktivität der Leberendothelzellen erwiesen (9, 44, 49, 69 - 76). Die meisten etablierten Laborparameter der Leberfunktion (Bilirubin, GOT, GPT, gammaGT, Quick) sind abhängig von der Funktion der Hepatozyten. Die primäre Schädigung durch den Konservierungs- und Reperfusionsschaden scheint aber zuerst, wie oben beschrieben, an den Leberendothelzellen stattzufinden, so daß Parameter, die die Funktion der Leberendothelzellen reflektieren, zur Beurteilung des Konservierungs- und Reperfusionsschadens günstiger wären.

In unserer Studie zeigte sich eine signifikante Erhöhung der HA-Spiegel bei schlechter initialer Transplantatfunktion bis zum 5. postoperativen Tag (POD) im Vergleich zu den Patienten mit mäßiger oder guter Initialfunktion (378,6 µg/l vs. 232,6 µg/l bzw. 196,1 µg/l; p le 0,01).

Die Patienten, die eine schlechte Initialfunktion und im postoperativen Verlauf Komplikationen (Abstoßungen und Infektionen) hatten, wiesen gegenüber den Patienten mit schlechter Initialfunktion ohne postoperative Komplikationen keine erhöhten HA-Spiegel auf. Vielmehr zeigte sich, daß bei den Patienten mit besonders langer kalter Ischämiezeit (CIT) auch die HA-Spiegel von Reperfusion bis zum 5. postoperativen Tag erhöht waren.

Signifikante Abweichungen der Hyaluronsäure-Spiegel bei den Transplantaten mit schlechter initialer Funktion (siehe Abbildung 10) wurden während der späten Phase nach Reperfusion (18 bis 120 Stunden) festgestellt, die vermutlich auf die regulatorische Rolle der Hyaluronsäure während der Reparaturvorgänge der Mikrozirkulation und der Basalmembranstrukturen hinweist.

4.7. Abstoßungsreaktion

Bei 40 - 80 % der Patienten treten Abstoßungsreaktionen nach Lebertransplantation auf (30, 31). Diese beeinflussen entscheidend die Mortalität und Morbidität nach Lebertransplantation, so daß eine möglichst frühe Diagnosestellung und Therapie


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notwendig sind. In der vorliegenden Studie wird untersucht, ob die Serum-Hyaluronsäure-Spiegel eine frühzeitige Diagnose einer Abstoßung zulassen, und ob die Spiegel auch Rückschlüsse über den Verlauf und die Schwere der Abstoßungsreaktion erlauben. Dazu wurden die Hyaluronsäure-Spiegel bei den Patienten mit steroid-sensibler, steroid-resistenter und früher chronischer Abstoßung untersucht. Weiterhin sollten Rückschlüsse auf das Ausmaß der Schädigung der Leberendothelzellen (LEC) durch die Abstoßung gewonnen werden.

4.7.1. Steroid-sensible Abstoßungen

Insgesamt entwickelten in unserer Studie 28 von 81 Patienten (34,6 %) eine akute Abstoßung im ersten Monat nach Transplantation. 14 der 28 akuten Abstoßungen waren steroid-sensibel und sprachen gut auf Methylprednisolon an. Die Routineparameter waren bei den Patienten mit steroid-sensibler Abstoßung gegenüber denen mit komplikationslosem Verlauf nur gering erhöht. (siehe Tab. 16) Auch die Hyaluronsäurespiegel waren mit 155,2 µg/l gegenüber 131,3 µg/l nicht signifikant erhöht. Ursache dieses nur geringen Anstiegs der Routineparameter und der Hyaluronsäure ist vermutlich die schnelle und vollständige Reversibilität der Abstoßungsreaktion durch die Steroid-Bolus-Therapie.

Andere Studien, die sich mit dem Verhalten der Hyaluronsäure nach Abstoßungen beschäftigt haben, haben die Abstoßungen nicht nach steroid-sensibel und steroid-resistent getrennt untersucht, und sind so zu etwas anderen Ergebnissen gekommen (74 - 76).

4.7.2. Steroid-resistente Abstoßungen

Bei 14 Patienten der 28 mit akuter Abstoßung konnte die akute Abstoßung nicht mit einem Steroid-Bolus erfolgreich behandelt werden, so daß diese Abstoßungen als steroid-resistent eingestuft wurden. Die Patienten mit steroid-resistenter Abstoßung hatten gegenüber den Patienten mit steroid-sensibler Abstoßung und den Patienten mit komplikationslosem postoperativen Verlauf signifikant erhöhte Hyaluronsäure-Spiegel (290,5 µg/l vs. 155,2 µg/l bzw. 131,3 µg/l; p le 0,01).


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Im zeitlichen Verlauf (Abbildung 11) erkennt man, daß vor Diagnosestellung der Abstoßung dieser Konzentrationsanstieg noch nicht so ausgeprägt war, sondern erst am Tag der Diagnosestellung und in den folgenden Tagen sich die HA-Spiegel der steroid-resistenten akuten Abstoßungen deutlich von den anderen Patienten abhoben. Diese Beobachtung widerspricht den in der Literatur bekannten Studien. Adams et al. konnten an 44 Patienten 1988 zeigen, daß Hyaluronsäure vor Bilirubin eine akute Abstoßung anzeigt (74). Shimizu et al. ermittelten ähnliche Ergebnisse an einem isogenen und einem allogenen Ratten-Lebertransplantations-Modell (76).

Die Ursache dieser oben beschriebenen Diskrepanz zwischen der Literatur und unserer Studie könnte an einer besonders frühen Diagnosestellung in unserer Abteilung begründet liegen. So fordern Adams et al. in ihrer Studie immer eine positive Histologie, während in unserer Studie bei abstoßungsverdächtiger Klinik auch bei nur geringgradig positiver Histologie frühzeitig mit Steroiden behandelt wurde.

Betrachtet man die 3 Patienten bei denen sich aus der steroid-resistenten Abstoßung eine frühe chronische Abstoßung entwickelte, so zeigt sich, daß auch hier Hyaluronsäure in der Lage scheint, frühzeitig diesen andauernden Abstoßungsprozeß, der schließlich in die chronische Abstoßung mündet, frühzeitig anzeigen zu können. Diese 3 Patienten hatten mit 410,5 µg/l erhöhte HA-Spiegel im Vergleich zu den Patienten mit steroid-resistenter Abstoßung ohne zusätzliche Komplikationen (siehe Tab. 18).

4.7.3. Frühe chronische Abstoßungen

In unserer Studie traten bei 4 Patienten frühe chronische Abstoßungsreaktionen auf. Drei der vier chronischen Abstoßungen entwickelten sich aus einer nicht vollständig zurückgebildeten, akuten steroid-resistenten Abstoßung, während eine chronische Abstoßung ohne vorangegangene akute Abstoßung auftrat. Betrachtet man die HA-Spiegel der Patienten mit chronischer Abstoßung, so zeigt sich, daß diese gegenüber den Patienten mit steroid-resistenter Abstoßung signifikant erhöht sind (299 µg/l vs. 223 µg/l; p le 0,01). Tabelle 20 gibt einen Überblick über den postoperativen Verlauf dieser Patienten. Dabei erkennt man, daß die Patienten, die erfolgreich mit FK506-Rescue behandelt werden konnten nur gering erhöhte HA-Spiegel hatten. Die beiden Patienten


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aber, die nicht erfolgreich mit FK506 behandelt werden konnten, übermäßig erhöhte HA-Spiegel hatten. Beide Patienten hatten eine schwerwiegende Infektion. 1 Patient verstarb, ein anderer konnte erfolgreich retransplantiert werden.

Die Hyaluronsäureverläufe korrelieren auch hier mit dem Krankheitsverlauf und könnten helfen frühzeitig Patienten zu identifizieren, bei denen ein FK506-Rescue nicht ausreicht, um eine chronische Abstoßung zu behandeln.

Unsere Ergebnisse entsprechen im wesentlichen den von Adams et al., die zeigen konnten, daß Hyaluronsäure frühzeitig akute Abstoßungen anzeigen kann, ferner aber auch jene Patienten identifizieren kann, die wahrscheinlich aus der akuten Abstoßung heraus eine chronische Abstoßung entwickeln (74).

Da chronische Abstoßungen oft später nach Transplantation auftreten und unserer Beobachtungszeitraum sehr begrenzt war, können aus unserer Studie keine allgemeingültigen Erkenntnisse über das Verhalten der Hyaluronsäure bei chronischen Abstoßungen gewonnen werden. Diese Untersuchungen sollten an größeren Kollektiven mit chronischen Abstoßungen und mit einem längerem Beobachtungszeitraum gemacht werden.

4.7.4. Ursache der erhöhten Hyaluronsäurespiegel bei Abstoßungen ?

Lautenschlager et al. konnten zeigen, daß die Expression des Majorhistokompatibilitätskomplexes (MHC) auf den Leberendothelzellen (LEC) besonders ausgeprägt ist, während die Hepatozyten nur wenige MHC an ihrer Oberfläche besitzen (94). Das Endothel der Gefäße scheint der erste Ort der Schädigung bei einer beginnenden Abstoßung zu sein (95 - 98). Ungeklärt ist, ob diese Schädigung Ursache von immunogenen oder unspezifischen Mechanismen ist (74). Das Ausmaß der Schädigung scheint bei chronischer Abstoßung ausgeprägter zu sein als bei akuter Abstoßung, so daß sich auch die erhöhten Hyaluronsäurespiegel bei chronischer gegenüber der akuten Abstoßung erklären (74). Porter et al. konnten anhand von Histologien zeigen, daß bei chronischer Abstoßung eine Schädigung der Endothelzellen das erste Anzeichen des chronischen Abstoßungsprozesses ist (97). Die frühe Schädigung der Leberendothelzellen (LEC) erklärt auch, das die Hyaluronsäure durch den gestörten Abbau früh eine chronische Abstoßung anzeigen kann.


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Neben der Schädigung der Leberendothelzellen kommt als Ursache der erhöhten Hyaluronsäurespiegel bei Abstoßung eine erhöhte Hyaluronsäureproduktion in Betracht, da eine Abstoßung auch zur Freisetzung von Zytokinen und Wachstumsfaktoren führt, die ihrerseits die Hyaluronsäureproduktion der Fibroblasten erhöhen (55 \|-\| 58, 99).

Shimizu et al. konnten anhand eines allogenen Abstoßungsmodells bei Ratten mit Hilfe von radioaktiv markierter Hyaluronsäure jedoch zeigen, daß vor allem die HA-Aufnahme in die LEC und somit der HA-Abbau durch den Abstoßungsprozeß gestört ist (76).

Wahrscheinlich treten jedoch beide Mechanismen, gesteigerte HA-Produktion und reduzierter HA-Abbau, nebeneinander auf und führen gemeinsam zu erhöhten HA-Serumkonzentrationen.

4.8. Schwerwiegende Infektionen nach Transplantation

Die Inzidenz von Infektionen nach Lebertransplantation ist höher als bei der Transplantation anderer solider Organe, da die Transplantation in eine kontaminierte Umgebung erfolgt und der Allgemeinzustand der meisten Empfänger extrem reduziert ist (39, 40). Trotz Infektionsprophylaxe, frühzeitiger Therapie von Infektionen und verbesserter chirurgischer Techniken, sind atypische, fungale und bakterielle Infektionen noch immer eine der häufigsten Komplikationen, und bestimmen ganz entscheidend das Überleben nach Lebertransplantation. Die meisten Infektionen treten in den ersten 2 Monaten nach Lebertransplantation auf. Als Risikofaktoren für eine Infektion sind bekannt: vor Transplantation (bestehende Kolonisation, latente oder manifeste Infektion, andere Begleiterkrankungen, Beatmungspflichtigkeit, akutes Nierenversagen, akute Gastrointestinale Blutung), chirurgische Faktoren (lange OP-Dauer, Art der Gallengangsanastomose, Verbrauch von Blutprodukten, Revisionsoperationen) und Risikofaktoren nach Transplantation (Häufigkeit von Abstoßungen bzw. Art der Abstoßungstherapie, Beatmungszeit, Nierenfunktion) (39 - 41, 100).

Sepsis, Pneumonie und Hepatitiden sind die häufigsten Manifestationen von Infektionen nach Lebertransplantation. Dominierende Keime bei diesen Infektionen sind


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Staphylokokken, Enterokokken, Aspergillen und das Zytomegalievirus (38 - 41, 100, 101).

4.8.1. Häufigkeit von Infektionen in der vorliegenden Studie

In unserer Studie hatten 13,5 % (11/81) Patienten eine milde oder asymptomatische Cholangitis ohne weitere Komplikation. 12,3 % (10/81) der Patienten hatten nach unserer zuvor beschriebenen Definition eine schwerwiegende Infektion mit mehr als 2 sekundären Organversagen. Die Verläufe dieser Patienten in Tabelle 21 zeigten, daß bei 9 Patienten eine Pneumonie vorlag und sich bei 6 Patienten eine Sepsis entwickelte. Die Keime, die vor allem für diese Infektionen verantwortlich waren, sind Enterokokken, Aspergillen und das Zytomegalievirus (CMV). 50% (5/10) der Patienten mit schwerwiegender Infektion verstarben in unserer Studie. Bei 5 der 9 Patienten (55,6 %), die im ersten Jahr nach Transplantation in unserer Studie verstarben, war eine schwerwiegende Infektion die Todesursache. Bei 3 weiteren Patienten war eine Hepatitis-Virus-Reinfektion die Todesursache, so daß 88,9 % (8/9) der Patienten in unserer Studie durch Infektionen oder Reinfektion verstarben. Diese Daten unterstreichen die Bedeutung der Infektionen für das Überleben nach Lebertransplantation und entsprechen im wesentlichen den in der Literatur beschriebenen Erfahrungen. (100 - 102).

4.8.2. Hyaluronsäure bei Cholangitis

Bei den 11 Patienten mit milder oder asymptomatischer Cholangitis waren die mittleren Hyaluronsäure-Spiegel gegenüber den komplikationslosen Verläufen nur gering erhöht (205,5 µg/l vs. 131,3 µg/l). Da die Diagnose Cholangitis in unserer Studie sehr großzügig gehandhabt wurde und eine Cholangitis in unserer Studie nicht mit weiteren postoperativen Komplikationen verbunden war, können diese Patienten ebenfalls als Vergleichsgruppe gegenüber den schwerwiegenden Infektionen dienen.


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4.8.3. Verhalten von Hyaluronsäure und Routineparametern im Verlauf von schwerwiegenden Infektionen

Von allen Routineparametern, die fortlaufend nach Transplantation bei den Patienten bestimmt wurden, hatte Bilirubin den größten prädiktiven Wert für die Schwere der Infektion. Der Schweregrad der Infektion wurde ebenfalls von dem C-reaktiven Protein (CRP), dem Serum-Cholesterin und der Prothrombinzeit (Quick) signifikant angezeigt. Weiterhin kam es zu einem sigifikanten Anstieg von Harnstoff und Kreatinin, da alle Patienten mit einer schwerwiegenden Infektion auch an einem akuten Nierenversagen litten.

Die Patienten mit schwerwiegender Infektion hatten signifikant erhöhte Hyaluronsäure-Spiegel gegenüber den Patienten mit Cholangitis bzw. mit komplikationslosem Verlauf (546,0 µg/l vs. 205,2 µg/l vs. 131,3 µg/l; p le 0,01). Im zeitlichen Verlauf zeigte sich, daß die Hyaluronsäure schon 3 Tage vor Diagnosestellung signifikant anstieg und so frühzeitig vor Diagnosestellung auf unserer Transplantationsintensivstation die Infektion anzeigen konnte (siehe Abb. 13).

4.8.4. Hyaluronsäureverlauf bei erfolgreicher Therapie der Infektion gegenüber letalem Ausgang der Infektion

Bei eingehenderer Betrachtung der einzelnen Patienten zeigt sich, daß die Höhe der Hyaluronsäure-Spiegel mit dem Ausgang der Infektion korrelierte. So hatten die 5 Patienten mit letalem Ausgang der Infektion mit 663,6 µg/l gegenüber den Patienten mit erfolgreicher Therapie der schwerwiegenden Infektion deutlich erhöhte Hyaluronsäure-Spiegel (663,6 µg/l vs. 476,1 µg/l; siehe Tabelle 23). Auch im Verlauf erkennt man, daß frühzeitig die HA-Spiegel der Patienten mit letalem Ausgang der schweren Infektion erhöht sind (Abbildung 14).

Von allen Patienten mit letalem Ausgang der Infektion hatte Patientin #391 mit 1063,9 µg HA/l die höchsten Spiegel in den ersten 14 Tagen nach Diagnosestellung der Infektion. Diese Patientin hatte neben dem Multiorganversagen auch einen kardiogenen Schock im Rahmen einer Lungenarterienembolie. Durch die Lysetherapie mit


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rekombinantem tissue Plasminogen-Aktivatorkomplex (rt-PA) kam es dann zu einem Leberversagen, so daß eine Retransplantation bei dieser Patientin notwendig wurde.

Tabelle 21 zeigt, daß 3 der 5 Patienten mit letalem Ausgang der Infektion HA-Spiegel größer 400 µg/l hatten. Nur 1 Patient, der eine schwerwiegende Infektion überlebte, hatte HA-Spiegel größer 400 µg/l. Dieser Patient #405 ist ein Sonderfall, da er kombiniert Leber- und Nierentransplantiert wurde und ein langfristiges postoperatives Multiorgan- und Nierenversagen hatte. Dieser Patient hatte auch den höchsten mittleren HA-Spiegel der ersten 14 Tage nach Transplantation in unserer Studie (siehe auch 3.3).

Betrachtet man weiterhin die Anzahl der Organversagen der an einer Infektion verstorbenen Patienten, so zeigt sich, daß 5 von 6 Patienten mit größer gleich 5 Organversagen verstarben, während nur einer dieser 6 Patienten die schwerwiegende Infektion überlebte.

4.8.5. Ursache der Hyaluronsäurespiegel bei Infektion ?

Studien, die die Hyaluronsäurekonzentrationen bei Infektionen nach Lebertransplantation beschreiben sind nicht bekannt. Sehr wohl aber sind Beobachtungen bezüglich des Verhaltens von Hyaluronsäure bei Entzündungen und Sepsis beschrieben. Berg et al. zeigten in verschiedenen Studien, daß die HA-Serumkonzentrationen bei schwerer Sepsis erhöht sind, und bei Individuen, die an der Sepsis verstorben sind, noch weiter erhöht sind (77, 103). Als Ursache der erhöhten HA-Spiegel vermuteten Berg et al. eine erhöhte HA-Einschwemmung in den Blutkreislauf aus dem Interstitium durch kleine Leakagen, eine erhöhte HA-Produktion durch Entzündungsmediatoren wie Interleukin-1 oder ein reduzierter HA-Abbau entweder durch eine Schädigung der Leberendothelzellen (LEC) oder durch reduzierte Leberdurchblutung im Rahmen der Sepsis (77).

Alston-Smith et al. postulierten, daß die erhöhten HA-Spiegel bei Endotoxämie und Sepsis Ursache einer (i) erhöhten Anzahl von Ito Fettzellen (=stellate cells (CS)), (ii) einer in vivo Aktivierung von SC Populationen, welche zur erhöhten HA-Produktion führt, oder (iii) durch Faktoren und Mediatoren der Zellen des retikuloendothelialen Systems der Leber, die zu erhöhter Zellproliferation und HA-Produktion führt (103).


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Die Ursache der erhöhten Hyaluronsäurekonzentrationen bei Patienten mit schwerwiegender Infektion ist unklar. Als mögliche Ursachen der erhöhten Hyaluronsäurekonzentration kommen eine Störung des Abbaus in den Leberendothelzellen oder eine ubiquitär erhöhte Hyaluronsäureproduktion im gesamten Organismus durch massive Freisetzung von Entzündungsmediatoren und Zytokinen im Rahmen der Infektion in Frage.

4.9. Einfluß der Nierenfunktion auf die Hyaluronsäurespiegel

Zur Untersuchung der Beobachtung von Hällgren et al., daß Dialyse die HA-Konzentration vor allem der niedermolekularen Fraktion moderat erhöht, untersuchten wir diese Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz genauer (67). Insgesamt mußten 17 Patienten postoperativ an 427 dialysepflichtigen Tagen 337 Hämodialysen erhalten. Diese Patienten hatten an diesen dialysepflichtigen, niereninsuffizienten Tagen einen durchschnittlichen Hyaluronsäure-Spiegel von 460,5 ± 37,8 µg/l. Jedoch muß beachtet werden, daß bei diesen Patienten besonders häufig postoperative Komplikationen auftraten. So hatten 8/17 (47,1 %) Patienten eine schwerwiegende Infektion, 10/17 (58,8 %) Patienten eine akute oder chronische Abstoßungsreaktion und 6/17 (35,3 %) mußten retransplantiert werden.


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