Gebauer, Bernhard: Hyaluronsäure als Verlaufsparameter im Rahmen der Lebertransplantation

Aus der chirurgischen Klinik und Poliklinik
Virchow Klinikum
Medizinische Fakultät der Humboldt Universität zu Berlin
Direktor: Prof. Dr. P. Neuhaus


Hyaluronsäure als Verlaufsparameter im Rahmen der Lebertransplantation
Inaugural-Dissertation

zur
Erlangung der medizinischen Doktorwürde

am Virchow-Klinikum
Medizinische Fakultät Charité
der Humboldt Universität zu Berlin

vorgelegt von: Bernhard Gebauer ,
aus: Hamburg

Gutachter:
Referent: Prof. Dr. med. P. Neuhaus
Koreferent: Prof. Dr. med. C. Frömmel

Gedruckt mit Genehmigung des Virchow-Klinikums, Medizinische Fakultät Charité der Humboldt Universität zu Berlin

Promoviert am: 11. September 1998

Schlagwörter:
Lebertransplantation, Hyaluronsäure, Infektion, Abstoßung

Keywords:
Liver transplantation, Hyaluronic Acid, Infection, Rejection

Abstrakt:

Schwere Infektionen und Abstoßungen sind die häufigsten Komplikationen nach Lebertransplantation. Hyaluronsäure (HA) als eine Komponente der extrazellulären Matrix wird aus dem Blutkreislauf praktisch nur durch die Endothelzellen der Lebersinusoide (SEC) entfernt. Somit ist die Konzentration von HA im Plasma abhängig vom HA-Einstrom in den Blutkreislauf (z.B. bei vermehrter HA-Produktion der Fibroblasten nach Zytokinstimulation) und der metabolischen Funktion der SEC. Es wird angenommen, daß die SEC zu den ersten Angriffspunkten einer Abstoßungsreaktion in der Leber gehören.

Bei 81 Patienten mit 85 Lebertransplantationen wurde zusätzlich zu den Routineparametern die Plasma-HA bestimmt. 28 der 81 Patienten (34,6%) entwickelten eine akute Abstoßung. 14 Patienten konnten erfolgreich mit Methylprednisolon (steroid-sensible akute Abstoßung, AR) behandelt werden, während 14 Patienten eine zusätzliche Therapie mit FK506 oder OKT3 (steroid-resistente akute Abstoßung, SR) benötigten. 4 Patienten entwickelten innerhalb des ersten postoperativen Jahres eine frühe chronische Abstoßung (CR).

Bei 10 Patienten wurde eine schwere postoperative Infektion beobachtet, 11 Patienten entwickelten eine milde oder asymptomatische Cholangitis, während 37 Patienten einen unauffälligen postoperativen Verlauf hatten.

Mittlere HA Spiegel waren bei den Patienten mit AR gegenüber den Patienten mit unauffälligem Verlauf erhöht. Ein weiterer Anstieg von HA konnte bei den Patienten mit SR (ple0,01 SR vs. AR) beobachtet werden. Patienten mit CR entwickelten die höchsten mittleren HA Spiegel aller Patienten mit Abstoßungen (ple0,01 CR vs. SR).

Ein signifikanter Anstieg von HA konnte bei Patienten mit schwerwiegenden Infektionen beobachtet werden (ple0,01 schwere Infektion vs. Cholangitis und unauffälliger Verlauf).

Ein HA Anstieg konnte schon 3 Tage vor der Diagnosestellung der schweren Infektion beobachtet werden. Die höchsten mittleren Plasma-HA Spiegel konnten bei den Patienten, die an einer schweren Infektion verstarben, festgestellt werden.

Eine routinemäßige HA-Bestimmung im postoperativen Verlauf könnte zu einer frühzeitigen Diagnose von Abstoßungen und Infektionen führen und somit eine Therapie zu einem früheren Zeitpunkt ermöglichen.

Abstract:

Severe infections and rejections are the most frequent complications following liver transplantation. Hyaluronic acid (HA) as a component of the extracellular matrix is cleared from the circulation only by sinusoidal liver cells (SEC). So the concentration of plasma HA depends upon the flow of HA in the circulation (e.g. increased HA-production in fibroblasts after cytokine stimulation and release) and the metabolic function of the SEC. SECs are suspected to be the first targets in allograft liver rejection.

81 patients with 85 liver transplantations were monitored for routine parameters and plasma HA on a daily basis. Of 81 patients, 28 patients (34,6%) developed acute rejection. 14 patients were successfully treated with methylprednisolone (steroid-sensitive acute rejection, AR), while 14 patients required additional treatment with FK506 or OKT3 (steroid-resistant acute rejection, SR). 4 patients developed an early chronic rejection (CR) within the first postoperative year.

10 patients developed a severe postoperative infection, 11 patients had a mild or asymptomatic cholangitis, while 37 patients had an uneventful postoperative course.

Mean HA levels were elevated in patients with AR compared with patients with an uneventful course. A further increase in HA was noticed in patients with SR (ple0,01 SR vs. AR). Patients with CR developed the highest mean HA levels in the rejection group (ple0,01 CR vs. SR).

A significant increase of HA was observed in patients with severe infection (ple0,01 severe infection vs. Cholangitis and uneventful course). HA increased approximately 3 days prior to the diagnosis of the severe infection. The highest levels in our study were monitored in patients with lethal infections.

Routine monitoring of HA may improve current diagnostic tools and possibly lead to earlier detection of patients at risk after liver transplantation.


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Inhaltsverzeichnis

TitelseiteHyaluronsäure als Verlaufsparameter im Rahmen der Lebertransplantation
1 Einleitung
1.1.Entwicklung der Lebertransplantation
1.2.Komplikationen nach Lebertransplantation
1.3.Neuere Therapieansätze
1.4.Hyaluronsäure
1.5.Fragestellung
2 Material und Methoden
2.1.Patienten und Diagnosen
2.2.Methoden
2.2.1.Prä- und postoperative Untersuchungen
2.2.2.Intraoperative Verfahren und Transplantat-Konservierung
2.2.3.Immunsuppression
2.2.4.Abschätzung der initialen Transplantatfunktion
2.2.5.Prophylaxe, Diagnose und Therapie von Infektionen
2.2.6.Diagnose und Therapie von Abstoßungen
2.3.Material
2.3.1.Materialgewinnung und Zeitpunkte
2.3.2.Konservierung und Messung der Blutproben
2.4.Statistische Methoden
3 Ergebnisse
3.1.Überlebensraten
3.2.Vergleich der Indikationen zur Lebertransplantation
3.3.Komplikationsloser postoperativer Verlauf
3.4.Vergleich Zentralvenös-Lebervenös
3.5.postoperative Komplikationen
3.5.1.Initiale Transplantatfunktion
3.5.2.Abstoßung
3.5.3.Infektion
3.6.Maximale Hyaluronsäurekonzentrationen in der vorliegenden Studie
4 Diskussion
4.1.Studienziele
4.2.Erhöhte Hyaluronsäurespiegel bei Lebererkrankungen
4.3.Hyaluronsäurespiegel bei verschiedenen Transplantations-Indikationen
4.3.1.Hyaluronsäurespiegel bei chronischen Lebererkrankungen
4.3.2.Hyaluronsäurespiegel bei Retransplantation
4.3.3.Hyaluronsäurespiegel bei kombinierter Leber- und Nierentransplantation
4.4.Hyaluronsäurespiegel bei komplikationslosem postoperativen Verlauf
4.5.Hyaluronsäurespiegel im Vergleich zentral-venös gegen leber-venös
4.6.Initialfunktion
4.6.1.postoperative Komplikationen bei schlechter initialer Transplantatfunktion
4.6.2.Hyaluronsäurespiegel in bezug auf die initiale Transplantatfunktion
4.7.Abstoßungsreaktion
4.7.1.Steroid-sensible Abstoßungen
4.7.2.Steroid-resistente Abstoßungen
4.7.3.Frühe chronische Abstoßungen
4.7.4.Ursache der erhöhten Hyaluronsäurespiegel bei Abstoßungen ?
4.8.Schwerwiegende Infektionen nach Transplantation
4.8.1.Häufigkeit von Infektionen in der vorliegenden Studie
4.8.2.Hyaluronsäure bei Cholangitis
4.8.3.Verhalten von Hyaluronsäure und Routineparametern im Verlauf von schwerwiegenden Infektionen
4.8.4.Hyaluronsäureverlauf bei erfolgreicher Therapie der Infektion gegenüber letalem Ausgang der Infektion
4.8.5.Ursache der Hyaluronsäurespiegel bei Infektion ?
4.9.Einfluß der Nierenfunktion auf die Hyaluronsäurespiegel
5 Zusammenfassung
Bibliographie Literaturverzeichnis
Anhang A Anhang
A.1.Abkürzungen
Danksagung
Lebenslauf
Selbständigkeitserklärung

Tabellenverzeichnis

Tab.1: Indikationen zur Lebertransplantation (n=85)
Tab. 2: Induktionstherapie
Tab. 3: Immunsuppressiva-Dosierungen (POD : postoperativer Tag)
Tab. 4: Score für die Initiale Transplantatfunktion
Tab.5: Dosierung der Infektionsprophylaxe
* bei CMV positiven Spender und CMV negativem Empfänger am 1., 7., 14., 21. und 28. postoperativen Tag
Tab. 6: Einteilung der Abstoßungen (aus: 5)
Tab. 7: Histologische Kriterien der chronischen Abstoßung (aus : 30)
Tab.8: Todesursachen der im ersten postoperativen Jahr verstorbenen Patienten
Tab. 9: HA-Spiegel der Indikationen zur Lebertransplantation
* präoperativ (OP-Beginn und Hepatektomie)
** postoperativ (POD 1-28)
Tab. 10: Postoperativer Verlauf der Patienten mit Retransplantation
† verstorben im ersten Jahr nach LTX
HA = Mittelwert von POD 1 bis POD 28
Tab. 11: Prä- und postoperative HA-Spiegel bei Patienten mit kombinierter Leber-Nieren-Transplantation
{Anzahl der postoperativen Dialysen in Klammern}
HA : Mittelwerte präoperativ (OP-Beginn und Hepatektomie)
[in Klammern HA-Mittelwerte postoperativ (POD 1-14)]
* Mittelwerte POD 1-14 ohne Patient 1 (#405) : 262,2 µg HA/l
HD-NI : präoperative dialysepflichtige Niereninsuffizienz
NI : präoperative Niereninsuffizienz ohne Dialyse
Tab. 12: HA-Spiegel im Vergleich leber-venös versus zentral-venös (Mittelwerte OP-Beginn bis 48 Stunden nach Reperfusion)
Tab. 13: Komplikationen bei schlechter initialer Transplantatfunktion
* p le 0,05 (schlechte versus gute oder mäßige Transplantatfunktion)
clubs Zusammenfassung für akute und chronische Abstoßungen; 3 Patienten mit steroid-resistenter akuter Abstoßung entwickelten eine chronische Abstoßung
Tab. 14: Initiale Transplantatfunktion
(Mittelwerte zwischen Reperfusion und POD 5)
* p le 0,01 (schlechte versus gute oder mäßige Transplantatfunktion)
CIT : Kalte Ischämiezeit; WIT : Warme Ischämiezeit
Tab. 15: Akute und Chronische Abstoßungen
* 3 Patienten entwickelten aus der steroid-resistenten Abstoßung eine frühe chronische Abstoßung
** 2 Patienten erholten sich komplett; 1 Patient wurde erfolgreich retransplantiert, 1 Patient verstarb
Tab. 16: HA-Spiegel bei steroid-sensibler und steroid-resistenter Abstoßung
(Mittelwerte in den ersten 2 Wochen nach Diagnosestellung der Abstoßung)
* p le 0,01 steroid-resistent versus steroid-sensibel
Tab. 17: HA-Spiegel bei akuten steroid-resistenten Abstoßungen mit OKT3 versus OKT3 und FK506 Rescue (3 Tage vor Diagnosestellung der akuten Abstoßung bis 14 Tage nach Diagnosestellung)
Tab. 18: HA-Spiegel bei Patienten mit steroid-resistenter Abstoßung und weiteren Komplikationen
(3 Tage vor Diagnosestellung der steroid-resistenten Abstoßung bis 14 Tage nach Diagnosestellung)
Tab. 19: HA-Spiegel bei akuter, steroid-resistenter Abstoßung versus chronischer Abstoßung
(Mittelwerte in den ersten 3 Wochen nach Diagnosestellung)
* p le 0,01
Tab. 20: Patienten mit chronischer Abstoßung
HA = Mittelwerte der Serum-Hyaluronsäure von 3 Tage vor bis 21 Tage nach Diagnosestellung
SR : steroid-resistente Abstoßung; CR : frühe chronische Abstoßung; SIF : schlechte initiale Funktion
* Diagnosestellung der frühen chronischen Abstoßung; † verstorben im ersten Jahr nach LTX
Tab. 21: Patienten mit schwerwiegenden Infektionen
[POD der Diagnosestellung]; (Anzahl der sekundären Organversagen in Klammern)
(1. = primäre LTX; 2. = Re-LTX; † verstorben im ersten Jahr nach LTX)
HA = Mittelwert 3 Tage vor Diagnosestellung bis 14 Tage nach Diagnosestellung der Infektion
Tab. 22: HA-Spiegel bei schwerwiegenden Infektionen
(Mittelwerte 3 Tage vor bis 14 Tage nach Diagnosestellung)
* p le 0,01 (schwere Infektion versus Cholangitis oder unauffällige Patienten)
Tab. 23: Patienten, die an einer schwerwiegenden Infektion verstarben versus die eine schwerwiegende Infektion überlebten
(Mittelwerte der ersten 3 Wochen nach Diagnosestellung der Infektion)
Tab. 24: Maximale HA-Konzentrationen bei allen Patienten ( >2000 µg/l)

Abbildungsverzeichnis

Abb. 1 : Aufbau der Hyaluronsäure aus GlcNAc-GlcUA-Disaccharid-Untereinheiten (aus : 55)
Abb. 2 : Metabolismus von Hyaluronsäure
Abb. 3 : Indikationen zur primären Lebertransplantation (n=79)
Abb. 4 : Schema der Therapie von akuten Abstoßungen
Abb. 5 : Überlebensraten Patienten und Transplantate in %
Abb. 6 : HA Verlauf nach Indikation zur LTX in den ersten postoperativen 120 Stunden
Abb. 7 : prä- und postoperative HA-Konzentrationen der Indikationen zur LTX
Abb. 8 : Patient mit komplikationslosem postoperativem Verlauf
Abb. 9 : Vergleich der zentral-venösen mit der leber-venösen HA-Konzentration
Abb. 10 : Zeitlicher Verlauf der Hyaluronsäurekonzentration aufgeschlüsselt nach Transplantatfunktion
Abb. 11 : Zeitlicher Verlauf der Hyaluronsäurekonzentration nach Abstoßung
Abb. 12 : Zeitlicher Verlauf eines Patienten mit steroid-resistenter Abstoßung und erfolgreichem Rescue mit FK506 und OKT3
Abb. 13 : Hyaluronsäurekonzentrationen bei Patienten mit schweren Infektionen
Abb. 14 : Vergleich der Hyaluronsäurekonzentrationen bei Patienten, die an einer schweren Infektion verstarben mit Patienten, die eine schwere Infektion überlebten
Abb. 15 : HA-Verlauf eines Patienten mit schwerer, letaler Infektion

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