Hiemann, Nicola E.: Histomorphometrische Untersuchungen myokardialer Blutgefäßveränderungen nach Herztransplantation. (Ein Beitrag zur Pathogenese der Transplantatvaskulopathie.)

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Kapitel 2. Die Transplantatvaskulopathie - ein Überblick

2.1. Begriffsbestimmung

Während Infektion und Rejektion die Hauptkomplikationen während des ersten Jahres nach HTx darstellen, ist neben der Gefahr der Bildung maligner Tumoren das Auftreten transplantatbedingter Blutgefäßveränderungen einer der limitierenden Faktoren für das Langzeitüberleben nach HTx ( 12 , 36 , 53 , 78 , 114 , 116 ). Ihre Erstbeschreibungen gehen auf die Jahre 1968 ( 106 ) und 1969 ( 84 ) zurück.

Die Inzidenz von transplantatbedingten Blutgefäßveränderungen wird anhand koronarangio-graphischer Befunde auf 11% im ersten Jahr, 22% im zweiten Jahr und 45% im vierten Jahr nach HTx geschätzt ( 21 ). Die Ergebnisse des intravaskulären Ultraschalls (IVUS), der ebenfalls als diagnostisches Instrument eingesetzt wird, lassen vermuten, daß ihre Inzidenz mit 68% nach zwei Monaten und 72% jenseits des ersten Jahres nach HTx sogar noch höher einzustufen ist ( 58 ).

Eine Alters- ( 10 , 12 , 70 , 94 ) und Geschlechtsinzidenz ( 10 , 70 , 94 ) ist nicht bekannt. Ebenso scheinen andere demographische Charakteristika wie die zur HTx führende Grunderkrankung und das Schema der Immunsuppression keinen Einfluß auf ihre Entwicklung zu besitzen ( 10 , 94 ). Es bestehen Hinweise auf eine mögliche Assoziation mit einem erhöhten Spenderalter ( 21 , 38 ), obwohl diese Beobachtung von anderen Arbeitsgruppen nicht belegt werden kann ( 94 , 96 ). Musci et al. ( 80 ) können keinen Einfluß unterschiedlicher Kardioplegielösungen (Universität von Wisconsin und die Bretschneiderlösung) auf die spätere Entwicklung vaskulärer Veränderungen nachweisen, solange die Ischämiezeit des Transplantates eine Zeitdauer von 4 Stunden nicht überschreitet.

Diese transplantatbedingten Blutgefäßveränderungen sind für 50% der Retransplantationsfälle ( 12 ) ursächlich verantwortlich.

Die Problematik der Einschätzung der Genese, des Erscheinungsbildes und der Folgen transplantat-bedingter Blutgefäßveränderungen äußert sich unter anderem in der sehr unterschiedlichen Benennung dieser Erscheinung. Einige Forschungsgruppen sind der Auffassung, daß es sich hierbei um Veränderungen in den großen, zumeist extramural gelegenen Ästen der Koronararterien handelt. Diese stellen sich als diffuse intimale Verdickungen dar und verursachen letztendlich über eine Stenose eine Okklusion der Gefäßlumina. Dabei werden folgende Begriffe gewählt: Aziz et al. ( 5 ) benennen diese Veränderungen ”Transplant Arterial Vasculopathy“, Johnson et al. ( 57 ), Kobashiwaga et al. ( 60 ), Tuzcu et al. ( 107 ) und Yeung et al. ( 117 ) bezeichnen sie als ”Transplant Coronary Artery Disease“, Mehra et al. ( 75 ) wählen den Begriff ”Cardiac Allograft Vasculopathy“, Valantine et al. ( 110 ) benutzen den Titel ”Allograft Vascular Disease“ und Hauptmann et al. ( 48 ) benennen diese ”Graft Arteriosclerosis“. Zusätzlich zu den eben genannten Veränderungen betonen manche Autoren den Befall des gesamten arteriellen Koronargefäßstammes bis in die kleinen intramuralen Äste. Hierfür werden folgende Bezeichnungen verwendet: Billingham ( 11 , 12 ) wählt die Begriffe ”Graft Coronary Disease“ sowie ”Cardiac Transplant Atherosclerosis“ ( 10 ). Die Proliferation von SMCs in Assoziation mit dem Auftreten von transplantatbedingten Blutgefäßveränderungen wird durch folgende Begriffe beschrieben: Rabinovitch et al. ( 89 ) bezeichnen diese ”Cardiac Allograft Vascular Disease“, Costanzo ( 20 ) und Weis ( 114 ) benennen sie ”Cardiac Allograft Vasculopathy“ und Neish et al. ( 83 ) wählen die Bezeichnung ”Cardiac Transplant-Associated Coronary Arteriosclerosis“. Russell ( 95 ) berichtet von diffusen, konzentrischen und hyperzellulären Verdickungen der Arterien mit Beteiligung eines großen Spektrums an Gefäßen im Spenderherzen und betitelt das Phänomen als ”Transplant Arteriosclerosis“. Unter ”Graft Vascular Disease“ wird von Gibbons ( 43 ) die Balance zwischen der Antwort auf einen immunologischen Konflikt und der Reaktion des Organismus in Form des vaskulären Remodelings postuliert.

Dieses ”Durcheinander“ bei der Bezeichnung vaskulärer Veränderungen nach HTx und die zum Teil synonym verwendeten Begriffe bei unterschiedlichem morphologischen Substrat spiegelt deutlich die eigentliche Unwissenheit über die pathogenetischen Vorgänge an den Blutgefäßen nach HTx wider.

Obwohl zahlreiche Versuche unternommen wurden, die morphologische Basis dieser transplantatbedingten Blutgefäßveränderungen zu definieren ( 8 , 10 , 12 , 13 , 37 , 55 , 56 , 59 , 61 , 83 , 107 , 109 , 114 ) und ihre Pathogenese zu klären ( 4 , 6 , 7 , 8 , 21 , 23 , 28 , 33 , 35 , 43 , 45 , 52 , 54 , 60 , 62 , 63 , 65 , 85 , 89 , 90 , 95 , 98 , 108 , 114 , 116 ) , bleiben grundsätzliche Fragen noch ungeklärt. Zu diesen Fragen zählen:


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  1. Was sind transplantatbedingte Blutgefäßveränderungen ?
  2. Beschränken sich transplantatbedingte Blutgefäßveränderungen nur auf die großen epikardialen Blutgefäße ?
  3. Sind die Veränderungen der großen epikardialen Blutgefäße als Arteriosklerose, die in nichttransplantierten Herzen beobachtbar ist, zu betrachten, die entweder importiert oder neu entstanden ist ?
  4. Entstehen diese Veränderungen unabhängig von einer Arteriosklerose ?
  5. Sind transplantatbedingte Blutgefäßveränderungen eine spezifische Form der Arteriosklerose und in welchem Rahmen sind an diesem Prozeß SMCs beteiligt ?
  6. Was bildet den Stimulus dieser Veränderungen und wodurch wird er aufrechterhalten ?
  7. Stellen transplantatbedingte Blutgefäßveränderungen eine ”chronische Rejektion“ dar, die von einer Arteriosklerose überdeckt werden ?

Der oben genannte Begriff ”importiert“ kann verschiedene Bedeutungen beinhalten. Daher soll er an dieser Stelle noch durch einige Überlegungen ergänzt werden:

  1. Sofern eine KHK die Indikation für eine HTx darstellt, könnte sich eine ”arteriosklerotische Gesamtsituation“ der Koronararterien im Transplantat ”bemächtigen“. Dieser Vorgang ist als ”importiert“ zu bezeichnen.
  2. Im intravaskulären Ultraschall (IVUS) werden kalzifizierte Plaques, die früh nach HTx nachgewiesen werden, als von Spender importiert betrachtet.
  3. Das Transplantat kann aber auch die Entstehung dieser Blutgefäßveränderungen ”provozieren“ oder beschleunigen.

Das Auftreten einer koronaren Herzkrankheit (KHK) in nichttransplantierten Herzen kann mit verschiedenen Risikofaktoren korreliert werden. Diese Faktoren werden unterteilt in solche, die therapeutisch nicht beeinflußt werden können, wie familiäre Disposition (Infarkte in der Familienanamnese), Lebensalter und männliches Geschlecht. Zu den beeinflußbaren Risikofaktoren zählen Fettstoffwechselstörungen (Erhöhung des Gesamtcholesterins und des LDL-Cholesterins sowie eine Erniedrigung des HDL-Cholesterins), Hypertonus, Diabetes mellitus, das metabolische Syndrom (Stammfettsucht, Insulinresistenz und Hyperinsulinämie sowie deren assoziierte Erkrankungen), Hyperfibrinogenämie (> 300 mg/ dl) und das Zigarettenrauchen. Unter den Risikofaktoren 2. Ordnung sind außerdem Bewegungsmangel, negativer Streß und die Typ-A-Persönlichkeitsstruktur zu nennen ( 49 ). Eine Korrelation der Blutgefäßveränderungen im Transplantat mit dem Plasmalipidspiegel, Hypertonus, Diabetes mellitus, Lebensalter und Geschlecht wird von Mangiavacchi et al. ( 70 ) verneint. Auf das Fehlen einer Assoziation zwischen der TVP und einem erhöhten individuellen Lipidprofil ( 85 , 88 ) wird auch an anderer Stelle verwiesen. Jedoch können weitere Arbeitsgruppen eine signifikante Korrelation zwischen ihrem Auftreten und dem gleichzeitigen Bestehen eines erhöhten Cholesterolblutspiegels ( 110 , 116 ) sowie der postoperativen Manifestation eines Hypertonus zeigen ( 90 ). Die Progression einer TVP kann durch eine Erniedrigung des Plasma-LDL-Spiegels ( 76 , 115 ) bzw. durch die medikamentöse Beeinflussung eines bestehenden Hypertonus ( 42 ) verlangsamt werden. Jedoch ist es bisher nicht möglich, den Großteil der Patienten mit transplantatbedingten Blutgefäßveränderungen mit einer PTCA oder der Schaffung eines aortokoronaren Venenbypasses erfolgreich zu behandeln ( 10 ). Eine Affektion der kleinen intramuralen Blutgefäße ließe jedoch die Erfolglosigkeit der sich an der Arteriosklerose orientierenden konventionellen Therapieformen transplantatbedingter Gefäßveränderungen erklären. Hieraus ergeben sich folgende Fragen:

  1. Besteht ein innerer Zusammenhang zwischen der Manifestation vaskulärer Veränderungen an den großen extramuralen Koronararterien und den kleinen intramuralen Ästen oder ist ein solcher Zusammenhang auszuschließen ?
  2. Folgt die intramurale Manifestationsart dieser transplantatbedingten Gefäßveränderungen deren extramuraler Manifestation oder umgekehrt ?


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Aufgrund der Erfahrungen im Deutschen Herzzentrum Berlin und den Verwirrung stiftenden Bezeichnungen in der Literatur wird dieses Phänomen als Transplantatvaskulopathie (TVP) bezeichnet und wie folgt definiert:

Die TVP stellt sich als ein Prozeß dar, der mit proliferativen Prozessen der glatten Muskelzellen in allen Gefäßabschnitten beginnt, sich regional unterschiedlich entwickelt und durch Bilder klassischer Arterienveränderungen maskiert werden kann und zur Einschränkung der Koronarreserve führt.

Die Zweckmäßigkeit und wissenschaftliche Richtigkeit dieser Definition soll im Rahmen der vorliegenden Arbeit überprüft und bestätigt werden.

2.2. Morphologische Befunde bei transplantatbedingten Blutgefäßveränderungen

2.2.1. Große epikardiale Koronararterien

Die TVP ist als eine Erkrankung mit sehr heterogener Verteilung der befallenen Blutgefäße, die zum Teil mit unterschiedlichen diagnostischen Instrumenten in verschieden Lokalisationen des Gefäßbaumes nachgewiesen werden kann. In der Diagnose der TVP der großen epikardialen Gefäße stehen die Koronarangiographie und der intravaskuläre Ultraschall (IVUS) zur Verfügung.

Anhand der selektiven Koronarangiographie läßt sich die akzelerierte TVP durch eine diffuse Stenosierung und Okklusion der sekundären und tertiären Blutgefäße charakterisieren ( 37 , 55 ). Als Ursache des lumenverengenden Prozesses wird eine Proliferation der Intima angenommen ( 37 , 53 , 55 ). Eine Proliferation sowohl der Intima als auch der Media wird in der Literatur nicht beschrieben. Gao et al. ( 37 ) können zeigen, daß im Gegensatz zu der KHK, bei der die Läsionen des Typ A (diskrete tubuläre Stenosen) v.a. in den primären und sekundären Ästen des Koronargefäßbaumes dominieren, die TVP eine Dominanz der Typ B1-, B2- und C-Läsionen in Form von diffusen, konzentrischen Konstriktionen aufweist. Sie wird hier als eine Mischung aus atheromatösen Läsionen und transplantatspezifischen distalen Veränderungen bewertet ( 37 , 55 ). Die Ausbildung von Kollateralen als Kompensationsmechanismus bleibt jedoch aus ( 37 ). Das Bild der TVP ähnelt dem der Arteriosklerose ( 37 , 55 , 107 ), wobei offen bleiben muß, ob es sich um eine Koronararteriosklerose handelt oder ob sich diese dort zusätzlich manifestiert.

Mit Hilfe des intravaskulären Ultraschalls (IVUS) lassen sich frühe, vermutlich von Spender importierte, eher exzentrische Läsionen ( 107 , 109 ) von späten diffusen intimalen Verdickungen unterscheiden ( 107 ). Tuzcu et al. ( 107 ) vertreten die Hypothese, daß es sich bei den fokalen, nichtkonzentrischen Plaques in proximalen Segmenten und Bifurkationen um präexistente, d.h. vom Spender stammende Stenosen handelt. Die diffusen, konzentrischen Veränderungen beschreiben sie ( 107 ) vor allem in den mittleren und distalen Segmenten und werten diese als möglichen Ausdruck eines immunvermittelten Krankheitsgeschehens. Die Beurteilung der distalen Äste der Koronararterien bedarf eines Ultraschallkatheters mit einem Durchmesser von 3 French (1 French entspricht 1/ 3 mm), da diesem Blutgefäße mit einem Lumen von 2 mm zugänglich sind. Da jedoch in dieser Studie ein 3,5 French-Katheter benutzt wurde, sind Aussagen über die distalen Blutgefäße nur begrenzt möglich. Daneben ist eine hohe Variabilität der TVP zwischen den verschiedenen Koronararterien und deren Segmenten mit dieser Nachweismethode darstellbar ( 59 ). Klauss et al. ( 59 ) weisen darauf hin, daß die TVP in ihrer Studie bevorzugt die proximalen Arteriensegmente betrifft und betonen, daß die heterogene Verteilung der TVP im Koronargefäßbaum bei der Anwendung einer IVUS-Klassifikation berücksichtigt werden sollte .

Die Manifestation einer TVP kann sich in einer multiplen Stenosierung der extramuralen Koronararterien manifestieren. Sie stellt sich sowohl im IVUS ( 18 , 109 , 114 ) als auch in der


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Koronarangiographie ( 37 , 114 ) als zeitabhängiger Prozeß dar, der mit der Zeit nach HTx voranschreitet und spezifisch für Allotransplantate ist ( 114 ).

2.2.2. Kleine intramurale Koronararterien

Eine TVP ist auch ohne Stenosierung der epikardialen Gefäße möglich. Konzentrische Läsionen entziehen sich der Koronarangiographie. Daher können sich Veränderungen in den kleinen Arterien und Arteriolen manifestieren und diese vor dem Befall der großen epikardialen Gefäße verschließen ( 10 , 12 , 83 ). Gao et al. ( 37 ) schließen diese Möglichkeit jedoch aus.

Die Histopathologie ( 10 , 12 ) der kleinen Blutgefäße zeichnet sich durch diffuse, konzentrische Läsionen aus, die sich über die gesamte Länge des Gefäßsystems erstrecken können. Je nach Größe der betroffenen Blutgefäße bilden sich Einzelzellnekrosen, Gruppenzellnekrosen oder größere ischämische Infarkte aus ( 13 , 83 ). Innerhalb der intimalen Verdickungen können hauptsächlich vaskuläre SMCs und Makrophagen dargestellt werden ( 10 , 12 , 13 , 18 , 53 , 56 , 83 ). Anhand von Tiermodellen wird vermutet, daß die Media die Quelle der SMCs bildet, die sich innerhalb der Intima nachweisen lassen ( 5 ). Andererseits finden sich trotz intensiver Literaturrecherche keine Hinweise auf ortsständige SMCs in der Intima. Ein Befall der Media wird von Billingham ( 10 ) und Pucci et al. ( 88 ) verneint. Sie wird sogar in manchen Berichten als verdünnt beschrieben ( 3 , 13 , 24 , 114 ). Die selektive Verdickung der Media bzw. eine Kombination aus Verdickung der Intima und Media wird im Rahmen einer TVP beim Menschen nicht beschrieben. Hosenpud et al. weisen auf eine ”SMC-stimulierende Aktivität“ in der Media in Form einer Erhöhung der mRNA bestimmter Wachstumsfaktoren wie PDGF, TGF-? und bFGF hin ( 51 ). Eine frühe Proliferation von SMCs in der Media wird lediglich anhand eines Tierexperimentes von Tanaka et al. ( 103 ) beobachtet. In diesem Versuch ( 103 ) ist die Proliferation von medialen SMCs innerhalb der ersten zwei Wochen nach HTx durch eine vermehrte Inkorporation von Bromodesoxyuridin darstellbar.

Auch in Lungentransplantaten ( 13 , 94 ), genauso wie in renalen Allograften ( 24 ), können vaskuläre SMCs innerhalb der Läsionen identifiziert werden. Die Manifestationsrate einer TVP nach Herz-Lungen-Transplantation ist jedoch geringer als nach HTx ( 13 ).

Die frühesten Anzeichen einer TVP in Form geringer intimaler Verdickungen können 9 Tage nach HTx gezeigt werden ( 37 ). Andere Autoren postulieren einen histologischen Nachweis ab dem 3. Monat nach Transplantation des Herzens ( 12 ). Die Beobachtung, daß eine endotheliale Aktivierung kurze Zeit nach HTx erfolgen kann und zwischen mikrovaskulären und epikardialen Koronararterien variieren kann, wird von Tanaka et al. ( 104 ) beschrieben. Anhand von Tiermodellen sind intimale Veränderungen in Form von modifizierten SMCs 20 Tage nach HTx nachweisbar ( 10 ).

2.2.3. Kapillaren

Trotz einer ausführlichen Literaturrecherche sind keine Veröffentlichungen bekannt, die das Auftreten einer TVP in Kapillaren beschreiben. Lediglich Faulk et al. ( 33 ) beschreiben a-Aktin-positive Blutgefäße, deren Gefäßkaliber den von Kapillaren entsprechen und deren Endothelzellen (EZ) Oberflächenmarker von Venen exprimieren, ohne jedoch dieses Phänomen weiter zu erläutern.

2.2.4. Venen

Die Ausdehnung der TVP auf das venöse System wird in der Literatur von Faulk et al. ( 33 ), Hosenpud et al. ( 53 ), Liu et al. ( 68 ) und Weis et al. ( 114 ) beschrieben. Veränderungen der Venen in Form einer TVP werden auch nach Lungentransplantation beobachtet ( 94 ). Andere Autoren distanzieren sich jedoch von diesen Befunden, da sie in ihren Studien keinen Befall des venösen Schenkels zeigen können ( 13 , 37 ).


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In Tabelle 1 sind morphologische Befunde bei transplantatbedingten Blutgefäßveränderungen als Übersicht zusammengestellt. Die Aufteilung der betroffenen Blutgefäße bezieht sich auf deren intramurale und extramurale Lokalisation sowie auf die von einer Proliferation gekennzeichneten anatomischen Strukturen.

Tabelle 1 Morphologische Befunde bei transplantatbedingten Blutgefäßveränderungen

Autoren

intramurale Blutgefäße betroffen

extramurale Blutgefäße betroffen

von einer Proliferation betroffene anatomische Struktur

Untersuchungs-methode

Arterien

Kapillaren

Venen

Arterien

Venen

 

Arbustini et al. (3)

ja

keine Angaben

keine Angaben

ja

keine Angaben

Intima, Adventitia;

Media verdünnt

Histologie

Aziz et al. (5)

ja

keine Angaben

keine Angaben

ja

keine Angaben

Intima und Media

(Tierexperiment)

Histologie

Ballantyne et al. (8)

ja

keine Angaben

keine Angaben

ja

keine Angaben

Intima

Angiographie,

Histologie

Billingham (10)

ja

keine Angaben

keine Angaben

ja

keine Angaben

Intima, nicht Media

Angiographie,

Histologie

Billingham (11)

ja

keine Angaben

keine Angaben

ja

keine Angaben

Intima

IVUS,

Histologie

Billingham (12)

ja

keine Angaben

keine Angaben

ja

keine Angaben

Intima

Angiographie,

Histologie

Billingham (13)

ja

keine Angaben

nein

ja

nein

Intima,

Media verdünnt

Histologie

Clausell et al. (18)

ja

keine Angaben

keine Angaben

ja

keine Angaben

Intima

Angiographie,

IVUS, Histologie

Demetris et al. (24)

nein

keine Angaben

keine Angaben

ja

keine Angaben

Intima, Adventitia, Media verdünnt

Histologie

Gao et al. (37)

nein

keine Angaben

nein

ja

keine Angaben

Intima

Angiographie,

Histologie

Hosenpud et al. (53)

ja

keine Angaben

ja

ja

ja

Intima

Angiographie,

Histologie

Johnson et al. (55)

keine Angaben

keine Angaben

keine Angaben

ja

keine Angaben

Intima

Angiographie,

Histologie

Johnson et al. (56)

ja

keine Angaben

keine Angaben

ja

keine Angaben

Intima

Histologie

Klauss et al. (59)

keine Angaben

keine Angaben

keine Angaben

ja

keine Angaben

Intima

IVUS

Koskinen et al. (61)

keine Angaben

keine Angaben

keine Angaben

ja

keine Angaben

Intima

Histologie

Liu et al. (68)

ja

keine Angaben

ja

ja

ja

Intima

Histologie

Neish et al. (83)

ja

keine Angaben

keine Angaben

ja

keine Angaben

Intima

Histologie

Palmer et al. (86)

ja

keine Angaben

keine Angaben

ja

keine Angaben

Intima

Angiographie,

Histologie

Pucci et al. (88)

ja

keine Angaben

keine Angaben

ja

keine Angaben

Intima, nicht Media

Angiographie,

Histologie

Tanaka et al. (103)

ja

keine Angaben

keine Angaben

ja

keine Angaben

Intima und Media

(Tierexperiment)

Histologie

Tuzcu et al. (107)

keine Angaben

keine Angaben

keine Angaben

ja

keine Angaben

Intima

IVUS

Valantine et al. (109)

keine Angaben

keine Angaben

keine Angaben

ja

keine Angaben

Intima

IVUS,

Histologie

Weis et al. (114)

ja

keine Angaben

ja

ja

ja

Intima,

Media verdünnt

Angiographie,

IVUS, Histologie


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2.3. Ätiopathogenese transplantatbedingter Blutgefäßveränderungen

Die entscheidenden Pathomechanismen sind bislang unbekannt, jedoch werden zahlreiche immunologische und nichtimmunologische pathogenetische Faktoren diskutiert.

Im Entwicklungsprozeß der TVP wird dem Einfluß der spezifischen (B- und T-Zellen) und unspezifischen (Monozyten, Makrophagen) Immunantwort sowie der Gerinnungskaskade maßgebliche Bedeutung zugeschrieben. Deren Effekte manifestieren sich an den Endothelzellen (EZ) und den vaskulären glatten Muskelzellen (SMCs).

Die immunologische Hypothese der Entwicklung einer TVP wird durch die Beobachtungen unterstützt, daß sie auf das arterielle und venöse System von Allograften begrenzt ist, innerhalb des Gefäßbaumes diffus verteilt ist und in Autograften nicht auftritt ( 114 ). Für einen solchen Zusammenhang sprechen auch die Beobachtungen, daß eine erhöhte endotheliale Expression von HLA I und II ( 65 ) sowie ein erhöhter Anteil an Makrophagen ( 54 , 95 ) und deren Sekretionsprodukten wie PDGF (Plateled Derived Growth Factor) ( 98 , 111 ), TNF-a (Tumor Necrosis Factor-a) ( 63 , 111 ), TGF (Transforming Growth Factor) ( 111 , 114 ), FGF (Fibroblast Growth Factor) ( 89 , 111 ), Interleukin-1 ( 6 , 111 ) und Interleukin-6 ( 6 ) im betroffenen Gewebe in Assoziation mit einer erhöhten Inzidenz dieser Erkrankung nachgewiesen werden können.

Die ständige Auseinandersetzung des Empfängers mit dem transplantierten Organ führt zu morphologisch faßbaren Veränderungen, die als ”Rejektion“ bezeichnet werden. Diese manifestieren sich an mindestens zwei Orten, zu denen die Herzmuskelzellen und/ oder die Blutgefäße zählen. Hosenpud et al. ( 52 ) betrachten die ersten sechs Monate nach HTx und unterscheiden zwischen einer zellvermittelten Antwort gegen das Parenchym und gegen das vaskuläre System des Spenderorgans. Sie ( 52 ) sehen darin eine mögliche Erklärung für die Existenz einer progressiven vaskulären Erkrankung trotz des Fehlens von schweren akuten Rejektionsepisoden. Hammond et. al. ( 45 ) differenzieren zwischen einer ausschließlich zellulär bedingten Rejektion, einer vaskulären (humoralen) Rejektion und einem Mischtyp. In dieser Studie ( 45 ) zeigt sich eine signifikant verminderte Überlebensrate in Assoziation mit der vaskulären Rejektion innerhalb der ersten drei Jahre nach HTx. Hauptmann et al. ( 47 ) befinden die Rolle von zirkulierenden Ak in der Pathogenese der TVP als ungewiß, obwohl Dunn et al. ( 30 ) und Crisp et al. ( 22 ) die Verwicklung von antiendotheliale Ak in diesen Prozeß als wahrscheinlich annehmen.

Der Zusammenhang zwischen der Inzidenz einer TVP und akuten zellulären Abstoßungsepisoden bezüglich deren Auftreten mit Anzahl, Dauer und Schweregrad solcher Rejektionsepisoden ist umstritten. Die Problematik bei der Untersuchung einer solchen Assoziation besteht vor allem darin, daß die Studien hierzu zumeist retrospektiv sind, nur über eine geringe Anzahl von Patienten verfügen und innerhalb der beobachteten Gruppen das immunsuppressive Regimen nicht zwischen allen Patienten übereinstimmt ( 47 ). Des weiteren kommt hinzu, daß die Biopsieentnahmen zum einen zeitabhängig und zum anderen indikationsabhängig durchgeführt werden. Dieses erschwert die Vergleichbarkeit der vorliegenden Daten, da unterschiedlich viele Biopsieproben in unterschiedlich langen Zeitintervallen gewonnen werden. Radovancevic et al. ( 90 ) zeigen eine Assoziation der TVP mit der absoluten Anzahl zellulärer Rejektionsepisoden unabhängig von der Zeit nach HTx. Uretsky et al. ( 108 ) sehen einen Zusammenhang mit der Inzidenz von zwei oder mehr schweren akuten Abstoßungsepisoden innerhalb der ersten drei Jahre nach HTx und Mangiavacchi et al. ( 70 ) schränken diesen Zusammenhang auf die absolute Dauer der Rejektionsepisoden innerhalb des ersten Jahres nach HTx ein. Liu et al. ( 68 ) weisen auf eine Korrelation mit einer erhöhten Anzahl schwerer akuter Abstoßungsepisoden hin. Kobashiwaga et al. ( 60 ) grenzen eine Assoziation der TVP mit zellulären Rejektionsepisoden am stärksten ein, indem sie ihre Abhängigkeit von milden, akuten Abstoßungsepisoden während der ersten drei Monate nach HTx beschreibt. Andere Autoren, wie Winters et al. ( 116 ), demonstrieren ebenfalls eine Assoziation mit milden, andauernden Rejektionen. Neben Olivari et al. ( 85 ) und Pucci et al. ( 88 ), die auf eine Unabhängigkeit dieser vaskulären Veränderungen von dem individuellen Abstoßungsgeschehen hinweisen, distanzieren sich auch Hosenpud et al. ( 51 ) von einer solchen Assoziation, schränken das beobachtete Zeitintervall jedoch auf die ersten drei Monate nach HTx ein.


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Als nichtimmunologischen kausalpathogenetischen Faktor wird u.a. eine Dysfunktion innerhalb der Gerinnungskaskade angenommen. Faulk et al. ( 32 , 33 ) beschreiben das Phänomen eines Verlustes von Antithrombin III in Verbindung mit dem Auftreten einer TVP. Ähnliches beobachten Baldwin et al. ( 7 ) in Beziehung zu einer erhöhten Aktivität des Komplementsystems. Faulk et al. ( 32 ) betonen zusätzlich, daß diese serologisch nachweisbaren Veränderungen den angiographisch nachweisbaren vaskulären Veränderungen vorausgehen. Sie ( 33 ) können zeigen, daß ein Verlust von tPA (tissue Plasminogen Activator) bzw. eine erhöhte Konzentration und Aktivität von Fibrin in Zusammenhang mit der Inzidenz einer TVP zu beobachten ist. Dabei soll die Ablagerung von Fibrin das Myokard schädigen und eine Hypoxie, Azidose und letztendlich eine Nekrose von HMZ nach sich ziehen ( 33 ). Der Verlust von tPA wird durch ein Ausbleiben der antithrombinvermittelten Hemmung von Thrombin erklärt ( 33 ), jedoch wird in diesem Artikel nicht darauf hingewiesen, wie sich aus den beobachteten Phänomenen die kausalpathogenetische Beziehung zu einer TVP erläutern läßt. Rabinovitch et al. ( 89 ) und Molossi et al. ( 79 ) verweisen auf eine Erhöhung der Level von Fibronektin in SMCs in Zusammenhang mit dem Auftreten einer TVP. Dabei soll dieses Protein aufgrund seiner Fähigkeit, die transendotheliale Migration inflammatorischer T-Zellen zu fördern, den immunologische Konflikt mit dem Transplantat unterstützen ( 18 , 89 ). Gibbons ( 43 ) schreibt dem vaskulären Remodeling eine kausale Bedeutung in Bezug auf die Inzidenz von vaskulären Veränderungen nach HTx zu. Er stellt die TVP als das Resultat eines Verlustes der Fähigkeit zu adaptivem Remodeling dar, welcher in einem immunologischen Konflikt mit dem Transplantat begründet liegt. Als weiterer physiologischer Mechanismus wird von Dong et al. ( 28 ) die Apoptose in Betracht gezogen und eine Fas-vermittelte apoptotische Zytotoxizität bei TVP-Patienten beschrieben.

Der hauptauslösende Mechanismus, der zu den Veränderungen der Funktionszustände der o.g. Systeme führt ist ebenfalls unbekannt. Hier werden u.a. ein ischämieinduzierter Endothelschaden sowie eine verlängerte Reperfusionszeit ( 4 , 23 ) diskutiert.

Als Ziele dieser zahlreichen Einflußgrößen werden die EZ und SMCs betrachtet. Die EZ des Allografts sind aufgrund ihrer anatomischen Lokalisation dem Immunsystem des Empfängers am stärksten exponiert. Es wird die Hypothese vertreten, daß sie die Proliferation der SMCs in den Wänden der Arteriolen vermitteln. Hierfür spricht die Beobachtung, daß sie neben einer Expression von immunkompetenten Botenstoffen wie ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule-1) ( 8 , 62 ), VCAM-1 (Vascular Adhesion Molecule-1) ( 65 ) und Interleukin-1b ( 65 , 79 , 89 ) ebenfalls zu einer Sekretion von TNF-a ( 35 ) und Fibronektin ( 79 , 89 ) befähigt sind. Dabei wird TNF-a ein proliferativer (65) und Fibronektin ein modulierender ( 79 , 89 ) Effekt auf SMCs in Form einer Umwandlung von einem kontraktilen zu einem beweglichen Phänotyp zugeschrieben. Die Expression von PECAM 1 als Immunomarker für EZ in Beziehung zur TVP als morphologisches Zeichen der chronischen Rejektion wird ebenfalls diskutiert ( 35 ).

Als Promotoren der TVP werden neben den o.g. Abstoßungsepisoden der betroffenen Patienten noch weitere Einflußfaktoren in Betracht gezogen. Die TVP kann gehäuft in Assoziation mit einer bestehenden Zytomegalievirusinfektion beobachtet werden ( 8 , 61 , 69 , 70 ). Russell et al. ( 94 ) negieren einen solchen Zusammenhang.

Die Hypothese eines immunologischen Pathomechanismus wird durch die Beobachtung einer erhöhten Anzahl von HLA-Mismatchen in Assoziation mit dem Schweregrad der TVP unterstützt ( 102 ).

Die Problematik bei der Untersuchung der Pathogenese der TVP besteht darin, daß direkte Zusammenhänge durch die Interaktion von protektiven und akzelerierenden Faktoren verwischt werden.


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2.4. Diagnose transplantatbedingter Blutgefäßveränderungen

Aufgrund ihrer diffusen Natur und den anfänglich nur geringen Veränderungen der großen Koronararterien erweist sich ihre Diagnose als schwierig. Den ”goldenen Standard“ in der Diagnostik der TVP stellt die selektive Koronarangiographie dar, obwohl sie ihre Frühstadien verkennt oder unterschätzt ( 29 , 53 , 55 , 64 , 87 , 101 ).

Anhand der Koronarangiographie lassen sich die Läsionen der akzelerierten TVP in vier Kategorien einteilen:

  1. Typ A: diskrete, tubuläre und multiple Stenosen in den proximalen, mittleren oder distalen Gefäßästen
  2. Typ B1: proximal normale Gefäße mit abrupten distalen, konzentrische Verengungen und Obliterationen
  3. Typ B2: proximal verengte Gefäße mit einer zunehmenden, konzentrischen Verengung nach distal
  4. Typ C: irregulär verengte, distale Gefäße mit Wandunregelmäßigkeiten und abrupten Gefäßabbrüchen ( 37 )

Andere nichtinvasive Methoden, wie die Thallium-Szintigraphie, das Belastungsechokardiogramm oder die Belastungsradionuklidventrikulographie sind insensitiv ( 99 , 100 , 114 ). Als neues diagnostisches Instrument in der Diagnostik der TVP steht seit kurzem der intravaskuläre Ultraschall (IVUS) zur Verfügung ( 64 , 87 , 101 ), für den eine höhere Sensitivität postuliert wird. Er vermag die genaue Morphologie und Wandmotilität der epikardialen Koronararterien zu beschreiben ( 11 , 66 ), ist jedoch sehr von der lokalen Blutgefäßweite abhängig ( 11 ) und daher bei Kindern nur mit Schwierigkeiten anwendbar. Die Beurteilung der Koronararterien mit Hilfe eines Ultraschallkopfes mit einer Stärke von 3 French (1 French entspricht 1/3 mm) ist bis in Gefäßäste mit einem luminalen Durchmesser von 2 mm möglich.

Die Stanford-Klassifikation ( 109 ) der Läsionen der TVP mit Hilfe des intravaskulären Ultraschalls (IVUS) umfaßt folgende fünf Stadien:

  1. 0 - keine intimale Hyperplasie
  2. I - intimale Hyperplasie ist < 0,3 mm stark und betrifft < 180° des Blutgefäßes
  3. II - intimale Hyperplasie ist < 0,3 mm stark und betrifft > 180° des Blutgefäßes
  4. III - intimale Hyperplasie ist 0,3 bis 0,5 mm stark und betrifft < 180° des Blutgefäßes
  5. IV - intimale Hyperplasie ist > 0,5 mm stark und betrifft > 180° des Blutgefäßes oder > 1,0 mm

Die Klassifikationen der Läsionen der TVP sowohl anhand der Koronarangiographie als auch mit Hilfe des IVUS sind ”lesion based classifications“. Für die Gesamtbeurteilung dieser Erkrankung wäre aber eine Score notwendig, der die unterschiedliche Verteilung der Läsionen innerhalb der epikardialen Blutgefäße berücksichtigt.

Einige Artikel weisen auf eine mögliche Diagnose der TVP ( 18 , 83 , 86 ) bzw. auf einen diagnostisch verwertbaren Nachweis vaskulärer Veränderungen im Hinblick auf eine suffiziente Graftfunktion ( 45 ) mit Hilfe der Untersuchung von Herzmuskelbiopsien hin. Es existiert jedoch bisher kein standardisiertes und routinemäßig eingesetztes Verfahren zur Beurteilung der Veränderungen der kleinen, intramuralen Blutgefäße.

Die EMB gilt als sicheres und akkurates Mittel für die Erkennung einer Rejektion ( 27 , 41 , 93 , 105 ). Sie findet ebenso Anwendung in der Überwachung der medikamentösen Rejektiontherapie, der Diagnose von diffusen spezifischen Erkrankungen des Herzens sowie der Erkennung von infektiösen Myokarditiden ( 27 , 31 , 72 ). Zur Zeit wird der Grad einer Abstoßungsreaktion mit Hilfe der Klassifikation der International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) bestimmt, die in der folgenden Tabelle 2 dargestellt ist.


11

Tabelle 2 Klassifikation der Abstoßungsgerade nach der International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) ( 9 )

Grad

Definition

0

Es finden sich keine Anzeichen der akuten Rejektion oder von Schäden an Myozyten. ”0“ ebenso bei zweifelhafter Rejektion.

 

 

01A *

Sie ist definiert als minimale beginnende Rejektion, die von perivasalen und/ oder interstitiellen Lymphozyteninfiltraten begleitet wird.

 

 

1A

Es bestehen fokale, perivaskuläre oder interstitielle Lymphozyteninfiltrate ohne Myokardbeteiligung. Es sollte eine oder mehrere Biopsien betroffen sein

1B

Hier beobachtet man ein diffuseres perivaskuläres oder interstitielles Infiltrat. Sonst wie ”1A“.

2

Das Entzündungsinfiltrat (Lymphozyten mit oder ohne Eosinophile) bildet einen scharf begrenzten Fokus, innerhalb welchem man architektonische Störungen bzw. Myozytenläsionen vorfindet.

3A

Es finden sich multifokale Entzündungsinfiltrate bestehend aus Lymphozyten und Eosinophilen. Es sollten eine oder mehr Biopsien betroffen sein.

3B

Der inflammatorische Prozeß betrifft mehrere Biopsien. Man beobachtet Myozytenschäden, ein aggressives Infiltrat aus Lymphozyten, Eosinophilen und evtl. Neutrophilen. Hämorrhargien sind normalerweise nicht vorhanden.

4

Es besteht ein polymorphes Entzündungsinfiltrat aus Lymphozyten, Eosinophilen und Neutrophilen verbunden mit Nekrosen und Schäden an den Myozyten. Ebenso beobachtet man Ödeme, Hämorrhargien und Vaskulitiden. Mitunter sind diese prominenter als das zelluläre Infiltrat, wenn die Patienten einer aggressiven immunsuppressiven Therapie unterzogen wurden.

* Dieser Abstoßungsgrad ist nicht in der ISHLT-Klassifikation enthalten und wurde von Prof. Dr. R. Meyer, Arbeitsgruppe Herzpathologie des Deutschen Herzzentrums Berlin, als Ergänzung hinzugefügt.

Diese Klassifikation der ISHLT gibt jedoch lediglich Auskunft über die phänotypische Erscheinungsform der Myozyten. Sie verzichtet auf eine morphologische Bewertung der vaskulären Veränderungen zur Beurteilung der Inzidenz, des Ausmaßes und der Folgen möglicher Abstoßungsepisoden. Deshalb wird am Deutschen Herzzentrum Berlin die konventionelle Klassifikation nach ISHLT durch eine gesonderte Beurteilung der vaskulären Reaktion ergänzt, deren Einteilung in Tabelle 3 erläutert ist.


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Tabelle 3 Klassifikation der vaskulären Reaktion (nach Prof. Dr. R. Meyer; Arbeitsgruppe Herzpathologie, Deutsches Herzzentrum Berlin

Grad

Definition

0/0

Endothelzellen unauffällig, Wand nicht verdickt, keine Proliferation

0/1

Endothelzellen unauffällig, Wand geringfügig verdickt, durch Proliferation

0/2

Endothelzellen unauffällig, Wand stark verdickt, durch Proliferation

1/0

Endothelzellen prominent (nicht geschwollen), Wand unauffällig

2/0

Endothelzellen stark geschwollen, Wand unauffällig

2/1

Endothelzellen stark geschwollen, Wand geringfügig verdickt, durch Proliferation

1/1

Endothelzellen gering geschwollen, Wand geringfügig verdickt, durch Proliferation

1/2

Endothelzellen gering geschwollen, Wand stark verdickt, durch Proliferation

2/2

Endothelzellen stark geschwollen, Wand stark verdickt, durch Proliferation

Das Deutsche Herzzentrum Berlin ist gegenwärtig die einzige Einrichtung, in dem die vaskulären Reaktionen regelmäßig bei jeder rechtsventrikulären Rejektionskontrollbiopsie mitbefundet werden.

In jüngerer Zeit wird die Methode der EMB zunehmend durch andere, nichtinvasive Diagnosetechniken ergänzt. Anwendung findet hier z.B. das IMEG ( i ntra m yokardiales E lektrogramm), welches aus einem Herzschrittmacher mit einer integrierten Telemetriefunktion besteht. Mit diesem Gerät ist es möglich, elektrische Spannungen im Ventrikel abzuleiten, wobei ein Spannungsabfall von mehr als 8% der individuellen Norm als akute Rejektion gewertet wird ( 113 ). Als eine weitere Alternative werden Untersuchungen mittels der Echokardiographie durchgeführt, in der Änderungen in der Relaxationszeit bzw. Messungen von Wandstärken Rückschlüsse bezüglich intrakardialer Abstoßungsvorgänge ermöglichen ( 113 ).

Zwar bewirken diese letztgenannten Methoden einen erhöhten Komfort des Patienten während des Posttransplantationsmanagements, jedoch ist ihr Informationsgehalt bezüglich filigraner intrakardialer Veränderungen stark begrenzt. Die EMB dagegen ist das einzige Verfahren, welches - wenn auch nur im Ausschnitt - einen Einblick in die Architektur des Myokards und der terminalen Strombahn gewährt.

2.5. Therapie transplantatbedingter Blutgefäßveränderungen

Die Therapie der TVP kann in einen nichtoperativen und in einen operativen Ansatz unterteilt werden:

Es kann gezeigt werden, daß unter Medikation mit antiproliferativen Agenzien wie Angiopeptin (Somatostatinanalogon) ( 76 ), Simvastatin ( 76 , 115 ) und unter Verwendung des HELP-Systems (Heparin-mediated Extracorporal LDL-Fibrinogen Precipitation) ( 76 ) zur Erniedrigung des Plasma-LDL (low density lipoproteine)-Spiegels die Progression der TVP verlangsamt werden kann. Der gleiche Effekt kann unter der Therapie mit Diltiazem ( 42 ) beobachtet werden.


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Im Tierversuch scheint der Einsatz von Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern und Kalzium-Kanal-Blockern ( 74 ) erfolgversprechend zu sein. Dabei soll die Wirksamkeit beider Substanzen in einem antiproliferativen Effekt auf SMCs begründet liegen ( 74 ). In einem Rattenmodell kann ihre Inzidenz mit Hilfe einer adjuvanten Heparintherapie gesenkt werden ( 50 ). Clowes et. al. ( 19 ) beschreiben analog zu diesem Befund in einem ähnlichen Modell eine spezifische Inhibition des Wachstums von SMCs und der intimalen Dickenzunahme unter Applikation von Heparin. Der Schweregrad der TVP konnte ebenfalls durch eine Therapie mit Mycophenolsäure ( 44 ), 15-Desoxypergualin ( 81 ) oder Rapamycin ( 77 ) abgeschwächt werden.

Wenn die TVP neben den proximalen Ästen der Koronararterien auch die kleinen penetrierenden Zweige des Gefäßbaumes befällt, ist eine operative Intervention ohne Erfolgsaussichten. Während die KHK in nichttransplantierten Herzen relativ erfolgreich mit Eingriffen wie der PTCA (perkutane transluminale Koronarangioplastie) oder durch die Implantation eines aortokoronaren Bypasses behandelt werden kann, sind diese Methoden bei den meisten TVP-Patienten nicht ausreichend wirksam ( 10 , 41 , 42 , 83 ). Andere Alternativen wie die TMLR (transmyokardiale Laserrevaskularisierung) zeigen zum Teil positive Ergebnisse ( 71 ).

Zur Zeit scheint jedoch die einzige effektive Methode die Retransplantation (RTx) zu sein ( 10 , 14 , 40 , 41 , 53 , 86 , 116 ), die aufgrund des Mangels an Spenderorganen, der erhöhten Rekurrenz der TVP im neuen Transplantat ( 40 ) und der geringen Überlebenszeit nach RTx in Frage gestellt wird ( 40 ).


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