Hirth, Christina: NICHTINVASIVES OPTISCHES MAPPING UND SPEKTROSKOPIE ZUR FUNKTIONELLEN UNTERSUCHUNG DES GEHIRNS Räumliche, zeitliche und physiologische Aspekte lokaler Veränderungen der Blutoxygenierung bei funktioneller Aktivierung

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Kapitel 1. Einleitung und Zielsetzung

1.1. Einleitung

Die Entwicklung neuer bildgebender Untersuchungsverfahren ermöglicht neben der strukturellen Untersuchung auch die Erfassung von lokalen Veränderungen im Funktionszustand des Gehirns. Sie eröffnen damit neue diagnostische Möglichkeiten in der klinischen Neurologie und stellen ein wichtiges Mittel zum Verständnis der Funktionsweise des Gehirns in der neurowissenschaftlichen Grundlagenforschung dar.

Die physiologische Grundlage für die bildgebende funktionelle Untersuchung des Gehirns bildet das erstmals von Roy und Sherrington beschriebene Phänomen der neurovaskulären Kopplung (ROY UND SHERRINGTON 1890). Die enge räumliche und zeitliche Kopplung neuronaler Aktivität mit vaskulären und metabolischen Veränderungen ermöglicht die Erfassung und topographische Lokalisation aktivierter Hirnstrukturen mit hoher räumlicher Auflösung. Dies steht im Gegensatz zur direkten Erfassung neuronaler Aktivierung mithilfe traditioneller elektrophysiologischer Untersuchungsverfahren (EEG, ERP) sowie der Magnetenzephalographie (MEG), die zwar eine hohe zeitliche Auflösung jedoch aufgrund des inversen Problems nur eine schlechte räumliche Auflösung besitzen.

Die beiden wichtigsten Neuroimagingverfahren sind derzeit die Positronen Emissions Tomographie (PET) und die funktionelle Kernspintomographie (fMRT). Sie erfassen funktionelle Veränderungen des Gehirns anhand unterschiedlicher Aspekte vaskulärer und metabolischer Veränderungen. Veränderungen des regionalen zerebralen Blutflußes (rCBF), des regionalen zerebralen Blutvolumens (rCBV) und der regionalen Blutoxygenierung stellen dabei die wichtigsten physiologischen Parameter dar.

Die funktionelle Bildgebung mithilfe der PET basiert auf dem von Kety und Schmidt entwickelten Tracer Verfahren (KETY UND SCHMIDT 1945 siehe ) und wird im wesentlichen zur bildgebenden Erfassung lokaler Veränderungen des rCBF und des rCBV genutzt (FOX ET. AL. 1986a, GRUBB ET. AL. 1978, PHELPS UND MAZZIOTTA 1985). Daneben lassen sich auch


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Veränderungen des Glukose- (CMRglu) und Sauerstoffmetabolismus (CMRo2) bildgebend erfassen (FRACKOWIAK ET. AL. 1980, PHELPS ET. AL. 1981, FOX ET. AL. 1988). Die Methode ist jedoch technisch aufwendig, sie erfordert die Applikation eines radioaktiven Tracers und hat daneben den Nachteil einer nur geringen zeitlichen Auflösung.

Die funktionelle Kernspintomographie (fMRT) stellt derzeit die Standardmethode zur nichtinasiven funktionellen Bildgebung des Gehirns dar. Sie besitzt im Gegensatz zur PET eine höhere räumliche und zeitliche Auflösung und erlaubt es in einzigartiger Weise, funktionelle Veränderungen des Gehirns nichtinvasiv und in direktem Bezug mit strukturell anatomischer Information darzustellen (BELLIVEAU ET. AL. 1991, KWONG ET. AL. 1992, OGAWA ET. AL. 1992, FRAHM ET. AL. 1992, BANDETTINI ET. AL. 1992). Das sog. BOLD (blood oxygen level dependent) Kontrastverfahren des fMRT ist derzeit das wichtigste Kontrastverfahren für die funktionelle Bildgebung des Gehirns und basiert auf Veränderungen der Blutoxygenierung. Das biophysikalische Prinzip von Signalintensitätsänderungen des BOLD Kontrast wird durch Veränderungen der magnetischen Suszeptibilität im Zusammenhang mit Veränderungen der Konzentration des paramagnetischen deoxy-Hb erklärt (OGAWA ET. AL. 1990, THULBORN ET. AL. 1982). Lokale Veränderungen des Blutvolumens lassen sich lediglich unter Anwendung eines intravenös applizierten paramagnetischen Kontrastmittels mithilfe des Bolus-Tracking-Verfahrens erfassen (BELLIVEAU ET. AL. 1991, ROSEN ET. AL. 1991). Neuere Entwicklungen flußsensitiver MRT-Sequenzen zur Messung des rCBF anhand des sog. Spintagging Verfahrens befinden sich derzeit noch in einem experimentellen Stadium (DETRE ET. AL. 1992, WILLIAMS ET. AL 1992).

Veränderungen der optischen Eigenschaften des Gewebes, in Verbindung mit neuronaler Aktivität, bilden die Basis für die Anwendung neuer optischer Methoden zur funktionellen Untersuchung des Gehirns. Anhand von Messungen der Absorption von nahinfrarotem Licht im Gewebe, erlaubt es die Nahinfrarot Spektroskopie (NIRS) Veränderungen der Konzentration des oxygenierten, des deoxygenierten und des totalen Hämoglobins sowie Veränderungen des Redoxstatus der Cytochromoxidase nichtinvasiv im Hirngewebe zu messen (JÖBSIS 1977). Die Methode hat damit die Potenz, Veränderungen der vaskulären Oxygenierung und der intrazellulären Sauerstoffversorgung bei funktioneller Aktivierung des Gehirns direkt und nichtinvasiv im Menschen zu messen.


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Im Gegensatz zur fMRT und zur PET, läßt sich die derzeit noch in der Validierungsphase befindliche Methode mit geringem technischem Aufwand flexibel und wiederholt zum Langzeitmonitoring am Krankenbett nutzen. Die biochemisch spezifische und simultane Erfassung von Konzentrationsänderungen verschiedener Oxygenierungsparameter, mit vergleichsweise hoher zeitlicher Auflösung, kann damit potentiell wertvolle, zusätzliche Informationen über hämodynamische und metabolische Veränderungen bei funktioneller Aktivierung liefern und in Ergänzung zum BOLD Kontrastverfahren des fMRT, zur Aufklärung der physiologischen Bedeutung von Veränderungen der Blutoxygenierung als Kontrastmechanismus für die funktionelle Bildgebung des Gehirns beitragen. Neben der Erfassung von Veränderungen der vaskulären Oxygenierung und des intrazellulären Redoxstatus im Rahmen der neurovaskulären Kopplung, gibt es auch Hinweise dafür, daß Veränderungen der Lichtstreuung im Gewebe potentiell als Korrelat für neuronale Aktivität genutzt werden können (GRATTON ET. AL. 1995b). Die NIRS bietet damit potentiell eine wertvolle Ergänzung zu den bisher etablierten funktionellen Untersuchungsmethoden.

1.2. Bisheriger Stand der Forschung zur Anwendung der NIRS bei funktionellen Untersuchung des Gehirns.

Erste Anwendung optischer Methoden zur funktionellen Untersuchung des Gehirns erfolgten mittels der von Grinvald und Mitarbeitern entwickelten Technik des optischen Imaging intrinsischer und extrinsischer Signale am offenen Kortex im Tier. Die Technik besitzt eine hohe räumliche und zeitliche Auflösung und wurde zunächst zur Untersuchung der funktionellen Architektur des visuellen Kortex genutzt. Diese Untersuchungen demonstrierten eindrucksvoll den engen Zusammenhang zwischen neuronaler Aktivität und Veränderungen der optischen Eigenschaften des Gewebes (GRINVALD ET. AL. 1986, FROSTIG ET. AL. 1990). Die Ableitung sog. intrinsischer Signale erfolgt mithilfe von Licht im sichtbaren Bereich des Spektrums. Sie ist daher invasiv und läßt sich unter normalen Bedingungen nicht am Menschen einsetzen. Die Anwendung von nahinfrarotem Licht zum Monitoring von Veränderungen der Blutoxygenierung in lebendem Gewebe wurde erstmals durch Jobsis (JÖBSIS ET. AL. 1977) beschrieben und eröffnete die Möglichkeit zur transkraniellen nichtinvasiven optischen Untersuchung von Veränderungen der Blutoxygenierung im Gehirn des Menschen.


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Die Anwendung der NIRS beschränkte sich zunächst jedoch auf die Erfassung globaler Veränderungen der Blutoxygenierung im Gehirn des Neugeborenen (DELPY ET. AL. 1987, BRAZY 1991, BENARON ET. AL. 1992, EDWARDS ET. AL. 1988, KURTH ET. AL. 1992) und des Erwachsenen (ELWELL ET. AL. 1992, ELWELL ET. AL. 1994, HAMPSON ET. AL. 1990). Während die NIRS am Neugeboreren im wesentlichen durch die Signifikanz und Notwendigkeit der Überwachung der zerebralen Sauerstoffversorgung motiviert war, hatten die Untersuchungen am Erwachsenen zunächst im wesentlichen die Validierung der Methode zur Erfassung globaler zerebrovaskulären Veränderungen unter operativen und intensivmedizinischen Bedingungen zum Ziel. Diese Studien umfassen beispielsweise neben der Detektion intrakranieller Hämatome (GOPINATH ET. AL. 1993), die Erfassung der zerebrovaskulären Reservekapazität (SMIELEWSKI ET. AL. 1995) sowie das Monitoring globaler Veränderungen der zerebralen Oxygenierung bei Karotisendarterektomie (KIRKPATRICK ET.AL. 1995a, WILLIAMS ET. AL. 1995, SAMRA ET. AL. 1996) und bei kardiochirurgischen Eingriffen (LEVI ET. AL. 1995, NOLLERT ET. AL. 1995).

Erst in jüngster Zeit findet die transkranielle NIRS auch Anwendung zur nichtinvasiven funktionellen Untersuchung des Gehirns. Bisher wurden Untersuchungen bei funktionellen Aktivierung unter Anwendung kognitiver (CHANCE ET. AL. 1993b, VILLRINGER ET. AL. 1993, OKADA ET. AL. 1995, HOSHI UND TAMURA 1993, HOCK ET AL. 1995) motorischer (GRATTON 1995b, OBRIG ET. AL. 1996a, OBRIG ET. AL. 1996b) visueller (KATO ET. AL. 1993, VILLRINGER ET. AL. 1993, VILLRINGER ET. AL. 1994a, GRATTON ET. AL. 1995a, MEEK ET. AL. 1995, WENZEL ET. AL. 1996) und komplex psychomotorischer (OKADA ET. AL. 1993) Aktivierungsparadigmen durchgeführt. Diese Untersuchungen lassen vermuten, daß die NIRS sensitiv genug ist, um funktionell bedingte Veränderungen der zerebralen Oxygenierung zu erfassen. Als Folge funktioneller Aktivierung beschreiben die meisten Untersuchungen einen Anstieg der Blutoxygenierung sowie einen Anstieg des Gesamthämoglobins. Unterschiedliche Ergebnisse werden jedoch im Hinblick auf die Veränderungen des oxygenierten und des deoxygenierten Hämoglobins berichtet.

Die Anwendung und Interpretation der Methode wird im wesentlichen durch methodische Gesichtspunkte erschwert. Eine Hauptschwierigkeit besteht darin, daß die derzeit verfügbare NIRS Technik lediglich die spektroskopische Messung von einer einzelnen Messposition zuläßt


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und daher keine bildgebende Technik darstellt. Die Technik erlaubt es daher nicht, lokale Veränderungen der Blutoxygenierung in einem räumlichen und topographischen Zusammenhang zu erfassen. Daneben besitzt die Methode aufgrund der transkraniellen Anwendung eine vergleichsweise schlechte räumliche Auflösung und erlaubt nur ungenau die Differenzierung des intrazerebralen und extrazerebralen Signalbeitrages, sowie die topographische Zuordnung der zum Signal beitragenden Hirnstrukturen. Für die Erfassung und Interpretation lokaler Veränderungen der Blutoxygenierung als Zeichen lokaler neuronaler Aktivität im Rahmen der neurovaskulären Kopplung, ist jedoch die Charakterisierung des typischen räumlichen und zeitlichen Musters im topographisch-anatomischen Zusammenhang, sowie die Kenntnis der sich im Blutoxygenierungssignal wiederspiegelnden physiologischen Effekte von wesentlicher Bedeutung.

1.3. Zielsetzung und Fragestellung

Dem Einsatz der NIRS als Methode zur Erfassung lokaler Veränderungen bei funktioneller Aktivierung des Gehirns sind gegenwärtig aufgrund der unilokulären Ableittechnik Grenzen gesetzt. Die Frage, ob die mit der NIRS gemessenen Veränderungen der Blutoxygenierung als Antwort auf eine lokalisierte Aktivierung neuronaler Strukturen zu interpretieren sind, ob es sich dabei ganz oder teilweise um generalisierte Veränderungen handelt und welche Veränderung charakteristischerweise mit Bezug zu aktivierten Hirnstrukturen auftreten, läßt sich daher nur unzureichend beantworten. Dies ist auch bedeutsam in Hinblick auf methodische Besonderheiten der NIRS, die eine topographische Zuordnung der im Lichtweg befindlichen zum Signal beitragenden Strukturen nicht gestattet.

Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher:

  1. die räumliche Charakteristik der mithilfe der NIRS gemessenen Veränderungen der Blutoxygenierung bei funktioneller Aktivierung zu erfassen und in einem topographischen Bezug zu den zugrundeliegenden Hirnstrukturen zu beschreiben. Hierzu wurde ein Ansatz zur multilokulären Messung mithilfe konventioneller NIRS Technik sowie zur bildgebenden Darstellung der Daten entwickelt. Anhand der somatotopischen Gliederung des motorischen Kortex wurde mithilfe verschiedener Stimulationsparadigmen geprüft, ob es sich dabei um spezifische Veränderungen als Folge lokaler Aktivierung unterschiedlicher Hirnareale handelt. Die Kombination der Messungen mit dem hochauflösendem dreidimensionalen MRT sollte Auskunft darüber geben, in welchem topographischen Bezug Veränderungen der einzelnen Oxygenierungsparameter zu den zugrundeliegenden Hirnstrukturen stehen.

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  2. Im zweiten Teil der Arbeit sollten physiologische Einflußfaktoren, insbesondere der Zusammenhang zwischen Veränderungen des Blutflusses und der Blutoxygenierung im Zeitverlauf untersucht werden. Dies erforderte die simultane und dynamische Erfassung von Veränderungen des rCBF und der Blutoxygenierung mit entsprechend hoher zeitlicher Auflösung. Derzeit steht keine Methode zur Verfügung, die es erlaubt den rCBF mit entsprechend hoher zeitlicher Auflösung im Menschen direkt und nichtinvasiv zu messen. Veränderungen des regionalen zerebralen Blutflusses gehen jedoch mit Veränderungen der Blutflußgeschwindigkeit (CBFV) im entsprechenden intrakraniellen versorgenden Gefäß einher und lassen sich nichtinvasiv mit hoher zeitlicher Auflösung mit Hilfe der transkraniellen Dopplersonographie (TCD) erfassen (AASLID ET. AL. 1982). Unter Berücksichtigung der methodischen Limitationen lassen sie Rückschlüsse auf Veränderungen des regionalen zerebralen Blutflusses zu. Messungen der Blutoxygenierung wurden daher mit simultanen Messungen der Blutflußgeschwindigkeit in der dieses Gebiet versorgenden A. cerebri media (MCA) kombiniert.

Die folgenden Fragen sollten geklärt werden:

Stellen die mit der NIRS gemessenen Veränderungen der Blutoxygenierung ein lokales Phänomen dar und welche räumliche und zeitliche Charakteristik haben diese Veränderungen?

Korrelieren diese Veränderungen mit intrakraniellen hämodynamischen Veränderungen und in welcher Beziehung stehen hämodynamische Veränderungen mit den Veränderungen der Oxygenierungsparameter im Zeitverlauf?


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