Hirth, Christina: NICHTINVASIVES OPTISCHES MAPPING UND SPEKTROSKOPIE ZUR FUNKTIONELLEN UNTERSUCHUNG DES GEHIRNS Räumliche, zeitliche und physiologische Aspekte lokaler Veränderungen der Blutoxygenierung bei funktioneller Aktivierung

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Kapitel 4. Diskussion

Die Erfassung lokaler Veränderungen der Blutoxygenierung bei funktioneller Aktivierung des Gehirns mithilfe nichtinvasiver transkranieller NIRS war Gegenstand dieser Arbeit. Hierzu wurde ein Modell zur multilokulären Messung und bildgebenden Darstellung der Daten entwickelt. Mittels 3D MRT wurden die gemessenen Veränderungen in ihrem topographischem Bezug zu den zugrundeliegenden Hirnstrukturen untersucht. Anhand unterschiedlicher motorischer Stimulationsparadigmen wurde geprüft, ob die gemessenen Veränderungen der Blutoxygenierung in ihrer Lokalisation der bekannten somatotopischen Gliederung des motorischen Kortex folgen.

Gegenstand des zweiten Teils der Arbeit war es, den Zusammenhang zwischen intrakraniellen hämodynamischen Veränderungen einerseits und lokalen Veränderungen der Blutoxygenierung andererseits sowie deren zeitlichen Zusammenhang im Verlauf der Aktivierungsphase zu untersuchen. Hierzu wurden Untersuchungen mit einer Stimulationsdauer von 60 sec durchgeführt und mit simultanen Messungen von Veränderungen der Blutflußgeschwindigkeit in der dieses Gebiet versorgenden MCA korreliert.

Die Untersuchungen zeigten, daß es möglich ist, mithilfe multilokulärer Ableitungen ein kortikales Mapping durchzuführen und die räumlich-zeitliche Charakteristik von Veränderungen der Blutoxygenierung reproduzierbar zu erfassen. Bei funktioneller Aktivierung des Gehirns zeigt sich ein lokalisierter Anstieg der Blutoxygenierung. Ein Anstieg des [oxy-Hb] und ein Abfall des [deoxy-Hb] findet sich lokalisiert mit einem regionalen Maximum in engem topographischem Bezug zu den zugrundeliegenden mutmaßlich aktivierten Hirnstrukturen. Die Spezifität dieser Veränderungen wurde durch die Unterschiede in der Stärke und der Lokalisation vor allem der Veränderungen der deoxy-Hb Konzentration deutlich. Bei Aktivierung unterschiedlicher motorischer Kortexareale folgen diese Veränderungen grob der bekannten somatotopischen Gliederung des motorischen Kortex.

Der Anstieg der Blutoxygenierung ist verbunden mit einem Anstieg der Blutflußgeschwindigkeit in der zuführenden A. cerebri media. Dabei erfolgt der Anstieg der Blutflußgeschwindigkeit parallel mit einem Anstieg des [oxy-Hb] und dem Abfall des [deoxy-Hb]. Die Korrelation


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zwischen Veränderungen der Blutflußgeschwindigkeit im zuführenden Gefäß und den regionalen Veränderungen der Blutoxygenierungsparameter variiert im Zeitverlauf. Veränderungen der Blutflußgeschwindigkeit stehen in einem unterschiedlichen Verhältnis zu Veränderungen des [oxy-Hb] und des [deoxy-Hb]. Veränderungen des [deoxy-Hb] zeigen eine lineare und Veränderungen des [oxy-Hb] zeigen eine nichtlineare Beziehung zu Veränderungen der Blutflußgeschwindigkeit. Ein signifikant geringerer Anstieg der Blutoxygenierung sowie des CBFV findet sich auch bei ipsilateraler Handbewegung.

In der folgenden Diskussion sollen die Ergebnisse dieser Untersuchungen auf der Basis physiologischer Veränderungen im Rahmen der neurovaskulären Kopplung sowie im Rahmen methodischer Gesichtspunkte der NIRS-Technik diskutiert werden.

4.1. Zusammenhang zwischen lokaler neuronaler Aktivität und Veränderungen der Blutoxygenierung.

Die indirekte Erfassung neuronaler Aktivierung, wie sie in der vorliegenden Untersuchung mithilfe der NIRS erfolgte basiert auf der engen Kopplung neuronaler Aktivität mit Veränderungen des Blutfluß und des Metabolismus. Das Phänomen der neurovaskulären Kopplung, das erstmals durch Roy und Sherrington (ROY UND SHERRINGTON 1890) beschrieben wurde war bisher Gegenstand zahlreicher Untersuchungen (siehe zur Übersicht VILLRINGER UND DIRNAGL 1995). Unterschiedliche Aspekte dieser vaskulären und metabolischen Veränderungen bilden die physiologische Grundlage zur bildgebenden Erfassung lokaler neuronaler Aktivität. Mithilfe unterschiedlicher Neuroimagingverfahren konnte gezeigt werden, daß es bei funktioneller Aktivierung zu einem lokalen Anstieg des regionalen Blutflusses sowie des regionalen Blutvolumens (FOX UND RAICHLE 1986, BELLIVEAU ET. AL. 1991) kommt.

Die Erfassung funktioneller Aktivierung des Gehirns mithilfe der NIRS basiert auf Veränderungen der Blutoxygenierung. Es gibt mehrere Hinweise dafür, daß es bei funktioneller Aktivierung im Rahmen der neurovaskulären Kopplung mit dem Anstieg des rCBF auch zu einem Anstieg der Blutoxygenierung im aktivierten Hirnareal kommt.


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In Übereinstimmung mit diesen Untersuchungen geben die Ergebnisse der hier vorliegenden Untersuchung Hinweise dafür, daß der mit der NIRS gemessene Anstieg der Blutoxygenierung bei funktioneller Aktivierung lokalisiert auftritt und in einem engen zeitlichen Zusammenhang mit intrakraniellen hämodynamischen Veränderungen steht.

4.1.1. Räumliche Charakteristik von Veränderungen des [oxy-Hb] und des [deoxy-Hb].

Im Gegensatz zu früheren unilokulären Messungen war es mithilfe der hier vorgestellten multilokulären Messungen möglich, Veränderungen von [oxy-Hb] und des [deoxy-Hb] in ihrer räumlich-zeitlichen Charakteristik zu erfassen. In Übereinstimmung mit früheren Untersuchungen zeigt sich bei funktioneller Aktivierung ein Anstieg des [oxy-Hb] und einen Abfall des [deoxy-Hb]. Die multilokuläre Messung zeigt, daß diese Veränderungen lokalisiert und mit einem regionalen Maximum im Messgebiet auftreten. Geht man davon aus, daß in allen Meßpositionen kortikales Gewebe erreicht wird, so spricht dies dafür, daß diese Veränderungen lokale Veränderungen der Blutoxygenierung im Rahmen der neurovaskulären Kopplung reflektieren.

Daneben spricht der Befund, daß sich nicht in allen Messpositionen Veränderungen der Blutoxygenierung finden, gegen das Vorhandensein eines wesentlichen Beitrags global systemischer oder extrazerebraler Veränderungen im NIRS Signal. Eine systemische Komponente mit generalisiertem Anstieg des regionalen Blutflusses wurde beispielsweise im Rahmen eines Arousal Effektes mit erhöhter generalisierter Hirntätigkeit sowie Mitreaktion von Blutdruck und Herzfrequenz als Ursache für einen initialen Anstieg der Blutflußgeschwindigkeit in TCD Messungen bei funktioneller Aktivierung diskutiert (SITZER ET. AL. 1994). Eine globale Veränderung des regionalen zerebralen Blutflusses oder eine Veränderung der Hautdurchblutung müßte jedoch zu Veränderungen in allen Messpositionen im Messareal führen.

Bemerkenswert ist ein Mismatch in der räumlichen Ausdehnung der [oxy-Hb] und der [deoxy-Hb] Antwort. Innerhalb der ersten 5-10 Sekunden zeigt sich ein weniger stark lokalisierter weiträumiger Anstieg des [oxy-Hb], der mit einigen Sekunden Verspätung von einem stärker lokalisierten Abfall des [deoxy-Hb] gefolgt wird. Eine unterschiedliche räumliche Charakteristik


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von Veränderungen des [oxy-Hb] und des [deoxy-Hb] wird auch in optischen Messungen am offenen Kortex im Tier beobachtet. Malonek und Grinvald berichten von einem stark lokalisierten initialen [deoxy-Hb] Anstieg innerhalb der ersten 2 Sekunden nach Beginn der Aktivierung. Dieser initiale [deoxy-Hb] Anstieg weist einen sehr engen Bezug zu den neuronal aktivierten Kortexstrukturen auf. Demgegenüber treten die nachfolgenden Veränderungen im Rahmen der sekundären hämodynamischen Antwort insbesondere im [oxy-Hb] weniger lokalisiert auch im Nachbargewebe auf (MALONEK UND GRINVALD 1996). Die Autoren interpretieren den stark lokalisierten initialen Anstieg des [deoxy-Hb] als spezifischen Ausdruck metabolischer Veränderungen im aktivierten Hirnareal während der sekundäre Anstieg des rCBF im Rahmen der neurovaskulären Kopplung offenbar überschiessend erfolgt und vermutlich weniger spezifisch in einem größeren kortikalen Areal auftritt als das tatsächliche neuronal aktive. In diesem Zusammenhang wurde die Metapher von “der Bewässerung eines ganzen Gartens zum Wohl einer einzigen durstigen Pflanze" benutzt (TURNER UND GRINVALD 1994).

Der in der vorliegenden Untersuchung beobachtete räumliche Mismatch zwischen [oxy-Hb] und [deoxy-Hb] Antwort spiegelt sich auch in Unterschieden im zeitlichen Muster wieder und legt die Vermutung nahe, daß die räumliche und zeitliche Charakteristik von [oxy-Hb] und [deoxy-Hb] Veränderungen unterschiedliche physiologische Aspekte der hämodynamischen und metabolischen Veränderungen im Rahmen der lokalen neurovaskulären Kopplung reflektieren. Möglicherweise spiegelt die weiträumigere [oxy-Hb] Antwort eine globale Komponente der vaskulären Antwort aufgrund eines weniger stark lokalisierten Anstieg des rCBF und des rCBV oder eine Umverteilung von Blutvolumen im Verlauf der Stimulation wieder, während der stärker lokalisierte [deoxy-Hb] Abfall eine spezifischere Komponente vaskulärer und metabolischer Veränderungen darstellt. Daneben könnten sich im [oxy-Hb] und im [deoxy-Hb] auch der Einfluß unterschiedlicher vaskulärer Kompartimente widerspiegeln. Welche physiologische Bedeutung diesen Veränderungen tatsächlich zukommt, ist jedoch bisher nicht vollständig geklärt und wird derzeit noch kontrovers diskutiert.

Die hier vorgestellte multilokuläre NIRS Technik hat eine wesentlich geringe räumliche und zeitliche Auflösung als die vergleichbare optische Imaging Technik am offenen Kortex. Die starke Streuung des Lichts im Gewebe führt außerdem zu einer Verzerrung des Bildes in Hinblick auf die räumilche Ausdehnung der gemessenen Veränderungen. Als Erklärung für die unterschiedliche räumliche Ausdehnung von [oxy-Hb] und [deoxy-Hb] Veränderungen können daher methodische


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Aspekte wie z.B. unterschiedliche Eindringtiefe und damit unterschiedliche Messvolumina für [oxy-Hb] und [deoxy-Hb] Veränderungen, sowie Effekte im Sinne eines Partialvolumeneffektes aufgrund der Größe des Messvolumens nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Die multilokuläre Messung zeigt daneben, daß im Randbereich auch andere Antwortmuster wie z.B. ein Anstieg des [deoxy-Hb] und ein Abfall des [oxy-Hb] detektiert werden können. Solche “atypischen“ Veränderungen wurden vereinzelt auch in fMRT (TURNER 1992) und PET (SEITZ ET. AL. 1992) Untersuchungen beschrieben und als Hinweis für eine Deaktivierung angrenzender Kortexareale oder eine Rekrutierung von Blutvolumen aus dem Nachbargebiet gewertet.

4.1.2. Topographischer Bezug zum aktivierten Hirnareal

Die transkranielle NIRS beinhaltet selbst keine topographische Information über die im Messvolumen enthaltenen signalgebenden Strukturen. Für die Interpretation der gemessenen Veränderungen ist daher der lokale Bezug zu den mutmaßlich aktivierten Hirnstrukturen von entscheidender Bedeutung. In der vorliegenden Untersuchung wurden die multilokulären NIRS Messungen mit der topographischen Information aus hochauflösenden 3D MRT Untersuchungen kombiniert. Auf diese Weise war es möglich, die Messergebnisse bei jeder einzelnen Versuchsperson individuell in einem topographischen Zusammenhang mit den zugrundeliegenden Hirnstrukturen zu untersuchen.

Die funktionelle Aktivierung des motorischen Kortex war bisher Gegensand zahlreicher Untersuchungen des PET und des fMRT. Ein Anstieg des rCBF sowie einen Anstieg der Signalintensität im BOLD Kontrast findet sich bei motorischer Aktivierung unter anderem in primär motorischen Arealen (M1), prämotorischen Arealen (PMA) sowie in somatosensiblen Arealen entlang des Sulcus centralis. (FOIT ET. AL. 1980, ROLAND ET. AL. 1984, INGVAR ET. AL. 1977, OLESEN ET. AL. 1971, COLEBATCH ET. AL. 1989, RAO ET. AL. 1993, KIM ET AL. 1993). Dabei finden sich die Veränderungen des rCBF und der Blutoxygenierung in prä- und postzentralen Kortexarealen der kontralateralen Hemisphäre und zum Teil in geringerem Ausmaß auch in der ipsilateralen Hemisphäre (HALSEY ET. AL. 1979, KIM ET. AL 1993). Die Lokalisation der sekundären vaskulären Veränderungen folgt in Abhängigkeit vom durchgeführtem motorischem Aktivierungsparadigma der aus elektrophysiologischen Untersuchungen bekannten somatotopischen Gliederung von medial nach lateral in den entsprechenden somatotopischen Arealen (GRAFTON ET. AL. 1991, GRAFTON ET. AL. 1993, RAO ET. AL. 1995).

In Übereinstimmung mit diesen Befunden findet sich in den multilokulären Messungen bei motorischer Aktivierung ein lokalisierter Anstieg der Blutoxygenierung mit einem Anstieg von [oxy-Hb] und einem Abfall von [deoxy-Hb] in engem topographischem Bezug zu prä- und postzentralen Kortexarealen entlang des Sulcus centralis. Dieses regionale Muster von Veränderungen der oxy-Hb und der deoxy-Hb Konzentration ist auch in Übereinstimmung mit einer simultanen fMRT-NIRS Studie, die zeigt, daß ein Anstieg des [oxy-Hb] und ein Abfall des [deoxy-Hb] immer dann zu finden war, wenn die Optoden in engem topographischem Bezug zu dem im BOLD Kontrast detektierten Hirnareal plaziert waren (KLEINSCHMIDT ET. AL 1996). Ein Anstieg des [oxy-Hb] und ein Abfall des [deoxy-Hb] kann demnach als typisches Muster für Veränderungen der Blutoxygenierung im aktivierten Kortexareal gewertet werden. Ein isolierter Anstieg des [oxy-Hb], wie er in einigen früheren NIRS Studien bei funktioneller Aktivierung berichtet wird (KATO ET. AL. 1993), findet sich lediglich in angrenzenden Hirnstrukturen und erklärt sich möglicherweise durch eine nicht exakte Positionierung der Messungen mit Bezug zum aktivierten Kortexareal. Ein solches Antwortmuster reflektiert vermutlich hämodynamische Veränderungen im Randbereich des aktivierten Areals.

Ein lokalisierter Anstieg des [oxy-Hb] und ein Abfall des [deoxy-Hb] finden sich in gleicher Weise bei Durchführung der drei unterschiedlichen motorischen Aktivierungsparadigma. Die Aktivierung unterschiedlicher motorischer Kortexareale führte erwartungsgemäß zu Unterschieden in der Lokalisation und Stärke der maximalen Oxygenierungsantwort. Die Lokalisation der maximalen Veränderungen der Blutoxygenierung folgte grob der aus elektrophysiologischen Untersuchungen bekannten somatotopischen Gliederung des somatomotorischen Rindenfeldes. Die Veränderungen des [deoxy-Hb] wiesen jedoch einen stärkeren topographischen Bezug zu den mutmaßlich aktivierten Kortexstrukturen auf als die


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Veränderungen des [oxy-Hb]. Die Veränderungen des [deoxy-Hb] stellen demnach vermutlich den spezifischeren Parameter zur Erfassung lokaler neuronaler Veränderungen dar während die stärkere räumliche Ausdehnung des [oxy-Hb] Anstieges eine Differenzierung der unterschiedlichen motorischen Kortexareale nicht zuläßt. Die Lokalisation der signifikanten [deoxy-Hb] Veränderungen ist im Rahmen der begrenzten räumlichen Auflösung der NIRS weitgehend in Übereinstimmung mit einer fMRT Studie von Rao


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und Mitarbeitern (RAO ET. AL. 1995), der dieselben Stimulationsparadigmen verwendet wie in der hier vorliegenden Untersuchung.

Eine mögliche Erklärung für die quantitativen Unterschiede bei Durchführung unterschiedlicher Aktivierungsparadigma könnte sowohl in einem unterschiedlichen Ausmaß neuronaler Aktivierung wie auch in Unterschieden in der Kopplung hämodynamischer oder metabolischer Vorgänge bei neuronaler Aktivierung unterschiedlicher Hirnareale liegen. Eine andere Erklärung wäre, daß diese Hirnregionen in unterschiedlich starker Distanz zur Kopfoberfläche liegen und daher aufgrund der begrenzten Penetrationstiefe des NIR Lichtes nicht oder nicht vollständig im Messvolumen erfaßt werden. Die generell geringere Ausprägung der Veränderungen bei Fußbewegung ist demnach möglicherweise darauf zurückzuführen, daß das aktivierte Hirngebiet tiefer im Interhemisphärenspalte liegt (RAO ET. AL. 1995) und daher im Gegensatz zu den oberflächlich liegenden Strukturen der lateralen Konvexität schlechter mit der NIRS erreicht wird.

Der enge topographishe Bezug zu den zugrundeliegenden mutmaßlich aktivierten Hirnstrukturen sowie die unterschiedliche topographische Lokalisation bei Durchführung unterschiedlicher motorischer Aktivierungsparadigma, spricht für die Spezifität der gemessenen Oxygenierungsantwort. Die Ergebnisse sind in Übereinstimmung mit neurophysiologischen Befunden und dem Ergebnis anderer funktionell bildgebender Untersuchungsmethoden. Dies läßt den Schluß zu, daß die mit der NIRS gemessenen lokalisierten Veränderungen der Blutoxygenierung Folge lokaler neuronaler Aktivierung im aktivierten Hinareal wiederspiegeln und mithilfe der multilokulären NIRS, im Rahmen einer begrenzten räumlichen Auflösung, auch zuverlässig in ihrer räumlichen und zeitlichen Charakteristik erfaßt werden können. Die räumliche und zeitliche Charakteristik dieses Antwortmusters legt die Vermutung nahe, daß die Veränderungen von [oxy-Hb] und [deoxy-Hb] unterschiedliche physiologische Aspekte der vaskulären Veränderungen im Rahmen der neurovaskulären Kopplung reflektieren.

Die vorliegende Studie stellt bisher die erste systematische Untersuchung der räumlichen Charakteristik von Veränderungen der Blutoxygenierung bei funktioneller Aktivierung des Gehirns mithilfe der transkraniellen NIRS dar. Eine vergleichbare Studie von Maki und Mitarbeitern (MAKI ET. AL. 1995) kommt zu einem ähnlichen Ergebnis, beschreibt jedoch lediglich Veränderungen der Blutoxygenierung bei sequenzieller Fingerbeweung bei einer einzelnen Versuchsperson.


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4.1.3. Methodische Limitationen des NIRS Mapping

Lokalisierte Veränderungen der Blutoxygenierung ließen sich bei allen fünf Versuchspersonen individuell und reproduzierbar nachweisen. Die Untersuchung zeigt, daß es mithilfe der multilokulären NIRS möglich ist, ein kortikales Mapping durchzuführen und damit lokale Veränderungen der Blutoxygenierung bei funktioneller Aktivierung nichtinvasiv transkraniell in einem räumlichen Zusammenhang bildgebend zu erfassen. Dies stellt einen wichtigen Schritt zur Etablierung der Methode als funktionell bildgebendes Untersuchungsverfahren dar. Eine bildgebende Anwendung der transkraniellen NIRS auch mit einfachen Meßsystemen ähnlich der optischen Bildgebung am offenen Kortex erscheint damit prinzipiell möglich. Im folgenden sollen wesentliche Einschränkungen bei der Anwendung dieser Methode diskutiert werden.

Wesentliche methodische Limitationen für die bildgebende Anwendung der NIRS ergeben sich aus der Messgeometrie bei transkranieller Anwendung sowie aus der Streuung der Photonen im Gewebe. Aufgrund der starken Streuung ist es mit konventionellen NIRS Methoden nicht möglich den Lichtweg im Gewebe genau zu bestimmen. Lokale und interindividuelle anatomische Unterschiede können daher zu einem unterschiedlichen Beitrag einzelner Hirnstrukturen im Messvolumen sowie zu einer unterschiedlichen Eindringtiefe des Lichtes in den unterschiedlichen Messpositionen führen. Dies hat zur Folge, daß die Konzentration der Blutoxygenierungsparameter nicht absolut quantifiziert werden kann und daß eine genaue Definition des Messvolumens sowie der signalgebenden Strukturen derzeit nicht möglich ist.

Die vorliegende Untersuchung wurde mittels eines konventionellen Meßsystems mit kontinuierlicher Lichtquelle durchgeführt und erlaubt daher nicht die simultane Erfassung der optischen Pfadlänge. Die Messungen basieren auf der Annahme, daß bei gleichem Interoptodenabstand eine annähernd gleiche Pfadlänge sowie eine ungefähr gleiche Eindringtiefe des Lichtes im Gewebe erreicht wird. Diese Annahme wird gestützt durch Modelluntersuchungen und theoretische Berechnungen (CHANCE ET. AL. 1988, PATTERSON UND WILSON 1991, SEVICK ET. AL. 1992, SEVICK ET. AL. 1994). Sie berücksichtigt jedoch nicht den Einfluß lokaler anatomischer Unterschiede auf die Ausbreitung des Lichtes im Gewebe. Lokale Unterschiede in der tatsächlichen Pfadlänge können daher zur Einschränkung in der quantitativen Vergleichbarkeit der Messergebnisse in den unterschiedlichen Messpositionen führen. Zum Einfluß lokaler


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anatomischen Faktoren auf den Lichtweg im Gewebe liegen bisher nur wenige Untersuchungen vor (HIRAOKA ET. AL. 1993, FIRBANK ET. AL. 1993, OKADA ET. AL. 1995). Messungen der Pfadlänge mittels zeitaufgelöster und frequenzaufgelöster Techniken zeigen bei gleichem Interoptodenabstand eine interindividuelle Variabilität von ca. 15%.(VAN DER ZEE ET. AL. 1992, DUNCAN ET. AL. 1995.) Dementsprechend hoch ist auch die Fehlerbreite aufgrund lokaler intraindividueller anatomischer Unterschiede in der Gewebezusammensetzung bei der Vergleichbarkeit multilokulärer Messungen und damit der bildgebenden Rekonstruktion einzuschätzen.

Neuere technische Entwicklungen auf der Basis frequenz- und zeitaufgelöster Techniken erlauben bereits die simultane Bestimmung von Lichtabsorption und -streuung. Dies ermöglicht nicht nur die quantitative Berechnung von Veränderungen der Blutoxygenierungsparameter sondern läßt daneben auch eine genauere Bildrekonstruktion sowie eine verbesserte räumliche Auflösung in naher Zukunft erwarten (BENARON UND STEVENSON 1993., SHINOHARA ET. AL. 1993, CHANCE ET. AL. 1993a). Mit der gleichzeitigen Weiterentwicklung von Rekonstruktionsalgorithmen, die den Lichtweg einbeziehen, erscheint damit eine quantitative Bildgebung von Veränderungen der Blutoxygenierung im Gehirn prinzipiell möglich. Eine in Zusammenarbeit mit der University of Stanfort durchgeführte Untersuchung kommt unter Anwendung eines zeitaufgelösten NIRS Imaging Systems prinzipiell zum selben Ergebnis wie die hier vorgelegte Untersuchung. Bei sequenzieller Fingerbewegung wurden mithilfe eines multilokulären zeitaufgelösten Meßsystems in einer koronaren Schicht über dem motorischen Kortex Veränderungen der Blutoxygenierung mit unterschiedlicher Eindringtiefe des Lichtes gemessen und mit einer BOLD sensitiven fMRT desselben Probanden bei gleichen Versuchsbedingungen verglichen. Im Gegensatz zu den hier vorliegenden Untersuchungen wurden diese Messungen in einer coronaren Schicht mit unterschiedlicher Tiefenauflösung vorgenommen. Die Bildrekonstruktion der optischen Messungen wurde unter selektiver Einbeziehung von Photonen mit einer definierten optischen Pfadlänge durchgeführt. Der über dem motorischen Kortex gemessene Anstieg der Blutoxygenierung korrespondierte, mit hoher Genauigkeit sowohl in der Tiefenausdehnung wie auch in der räumlichen Ausdehnung entlang der kortikalen Oberfläche, mit den in der selben coronaren Schicht gemessenen lokalen Signalintensitätsänderungen des BOLD Kontrast fMRT. Dieses Ergebnis läßt den Schluß zu, daß der Einfluß lokaler anatomischer Faktoren auf den Lichtweg relativ gering sein muß. Jüngste Untersuchungen anderer Arbeitsgruppen, die mit neu entwickelten multilokulären Meßsystemen jedoch zum Teil mit


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anderen Techniken oder Berechnungsalgorithmen arbeiten, berichten prinzipiell vergleichbare Ergebnisse für die funktionelle Untersuchung des Gehirns (MAKI ET. AL. 1995, CHANCE ET. AL 1997).

Verglichen mit anderen bildgebenden Verfahren ist die räumliche Auflösung der Methode derzeit ausgesprochen gering. Messungen mit einer größeren Anzahl von Messpositionen in einem größeren Messareal sind daher notwendig, um die räumliche Auflösung zu verbessern. Daneben kann die räumliche Auflösung sowie die Tiefenauflösung im einzelnen Messvolumen vermutlich durch zeitaufgelöste Messungen noch weiter verbessert werden. Solche Untersuchungen wurden im Tier bereits realisiert (BENARON ET. AL. 1993, SHINOHARA ET. AL. 1993). Im Menschen sind diese Messungen schwieriger realisierbar, da sie nicht wie im Tier im Transmissionsmodus sondern lediglich im Reflektionsmodus durchgeführt werden können und außerdem mit einem schlechteren Signal-zu-Rauschverhältnisses verbunden sind.

4.1.4. Signalbeitrag intrazerebraler und extrazerebraler Strukturen.

Welchen differentiellen Beitrag intrazerebrale und extrazerebrale Strukturen zum NIRS Signal leisten, ist immer noch ein kontrovers diskutiertes Problem. Prinzipiell läßt sich der Einfluß unterschiedlicher Strukturen im Meßvolumen nicht differenzieren. Für die kortikale Herkunft des Signals bei funktioneller Aktivierung sprechen jedoch Vergleichsuntersuchungen mit bildgebenden funktionellen Imagingverfahren wie PET und fMRT. Simultanen PET-NIRS Untersuchungen zeigten eine gute Korrelation von Veränderungen des [total Hb] mit Veränderungen des rCBF bei einer angenommenen Eindringtiefe des NIRS Signals von 0,9 cm im Kortex (VILLRINGER ET. AL. 1997). Bei simultaner fMRT-NIRS Untersuchung zeigte sich bei einem Optodenabstand von 3,5 cm ein spiegelbildlicher Abfall des [deoxy-Hb] nur, wenn die Optoden über dem aktivierten Kortexareal plaziert waren (KLEINSCHMIDT ET. AL. 1996). Weitere Hinweise für den kortikalen Ursprung des Signals ergeben sich aus der Organisation des motorische Kortex. So zeigt sich eine klare kontralaterale Dominanz der Oxygenierungsantwort (OBRIG ET. AL 1996) auch in der hier vorliegenden Untersuchung.

Die Befunde simultaner TCD-NIRS Messungen zeigen bei globalen Veränderungen des regionalen zerebralen Blutflußes eine deutliche Korrelation zwischen intrakraniellen hämodynamischen Veränderungen und regionalen Veränderungen der Blutoxygenierung


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(SMIELEWSKI ET. AL. 1995). Darüber hinaus konnte in einer intraoperativen TCD-NIRS Vergleichsstudie, gezeigt werden, daß die Unterbrechung der extrazerebralen Blutversorgung offenbar keinen wesentlichen Einfluß auf die Messung der Blutoxygenierung hat (KIRKPATRICK ET. AL 1995a). Die hier vorgelegten Ergebnisse der TCD-NIRS Vergleichsstudie zeigen, daß auch bei funktioneller Aktivierung eine enge Korrelation zwischen lokalen Messungen der Blutoxygenierung und den Veränderungen der Blutflußgeschwindigkeit im intrakraniellen Gefäß. Grundsätzlich wird die Stärke des intrazerebralen Signalanteils wesentlich auch vom Interoptodenabstand bestimmt (HARRIS ET. AL. 1993). Simultane Untersuchungen der Hautdurchblutung bei funktioneller Aktivierung, (VILLRINGER ET. AL. 1993) sowie die Tatsache, daß in den multilokulären Messungen nicht in allen Messpositionen eine Antwort detektiert werden kann, sprechen jedoch ebenfalls gegen einen wesentlichen extrazerebralen Anteil am NIRS Signal. Welche Rolle der extrazerebrale Beitrag zum Signal hat hängt jedoch auch von der jeweiligen Fragestellung der Messung ab. Da bei der Untersuchung funktionellen Aktivierung des Gehirns lediglich stimuluskorrelierte Veränderungen der Blutoxygenierung gemessen werden, dürfte dem extrazerebralen Signalanteil grundsätzlich eine geringere Bedeutung zukommen, als bei der absoluten kontinuierlichen Bestimmungen der zerebralen Blutoxygenierung. Eine quantitative Bestimmung des Beitrags intrazerebraler und extrazerebraler Strukturen zum NIRS Signal in den jeweiligen individuellen Messungen ist jedoch derzeit nach wie vor nicht möglich.

4.2. Physiologische Basis zur Erklärung von Veränderungen der Blutoxygenierung bei funktioneller Aktivierung des Gehirns.

Veränderungen der Blutoxygenierung entstehen durch eine Imbalance zwischen Sauertsoffangebot und Sauertoffverbrauch und werden daher durch hämodynamische und metabolische Faktoren beeinflußt. Unter Ruhebedingungen wird der Energiebedarf des Gehirns vorwiegend durch die oxidative Verstoffwechselung von Glukose im Zitronensäure-Zyklus gedeckt und es besteht eine enge Kopplung zwischen Sauerstoffverbrauch und regionaler Durchblutung (SIESJÖ 1978, SOKOLOFF 1981, REIVICH 1974, YAROWSKI UND INGVAR 1981).

Die Arbeitshypothese zur Erklärung von Veränderungen der Blutoxygenierung bei funktioneller Aktivierung des Gehirns basiert wesentlich auf früheren PET Untersuchungen von Fox und Raichle (FOX UND RAICHLE 1986a, FOX ET. AL. 1988). Diese Arbeiten zeigten, daß es bei


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funktioneller Stimulation lokal zu einer Entkopplung von regionalem Blutfluß und Sauerstoffverbrauch kommt. Einem starken Anstieg des regionalen Blutflusses und des Glukosemetabolismus steht lediglich ein geringfügiger Anstieg des lokalen Sauerstoffverbrauches gegenüber. Zum gleichen Ergebnis kommen auch andere Untersuchungen wenn auch mit unterschiedlichen quantitativen Resultaten (SEITZ ET. AL. 1992, GINSBERG ET. AL. 1988). Dies führte zu der Annahme, daß der "Mismatch“ zwischen Anstieg des rCBF und des Sauerstoffverbrauchs unter Bedingungen gesteigerter neuronaler Aktivität im wesentlichen durch eine nichtoxidative Verstoffwechselung von Glukose und damit durch eine Entkopplung von Blutfluß und oxidativem Stoffwechsel bei gesteigerter neuronaler Aktivität zustande kommt. Gestützt wird diese Annahme durch Ergebnisse NMR spektroskopischer und tierexperimenteller Untersuchungen, die sowohl eine Verminderung der Glukosekonzentration (SILVER UND ERECINSKA. 1994 MERBOLDT ET. AL. 1992, CHEN ET. AL. 1993) sowie eine Erhöhung der Laktatkonzentration (UEKI ET. AL. 1988, PRICHARD ET. AL. 1991, SAPPEY-MARINIER ET. AL. 1992) im aktivierten Hirnareal nachweisen konnten. Daneben zeigten zellbiochemischer Untersuchungen, daß es unter Aktivierungsbedingungen unter dem Einfluß von Glutamat zu einer verstärkten Glykolyse in Astrozyten kommt. Diese Untersuchungen geben jedoch außerdem Hinweise darauf, daß das anfallende Laktat dann seinerseits von Neuronen allerdings oxidativ weiter verstoffwechselt werden kann (MAGISTRETTI UND PELLERIN 1996, PELLERIN UND MAGISTRETTI 1994).

Eine bedeutende Rolle einer nichtoxidativen Verstoffwechselung von Glukose unter Bedingungen eines gesteigerten Energiebedarfs erscheint jedoch grundsätzlich provokativ, da sie wesentlich geringere ATP Mengen liefert (SIESJO 1978). Daneben gibt es auch Hinweise die für einen oxidativen Metabolismus bei funktioneller Aktivierung sprechen (MALONEK UND GRINVALD 1996, HYDER ET. AL. 1996). In jüngster Zeit werden daher auch andere Konzepte zur Interpretation von Veränderungen der Blutoxygenierung vorgeschlagen.

Buxton und Mitarbeiter (BUXTON ET. AL. 1997a) stellten kürzlich die Hypothese auf, daß ein Anstieg der Blutoxygenierung grundsätzlich auch mit einem oxidativen Stoffwechsel vereinbar ist. Die Hypothese wird auf Modellunterschungen gestützt, in denen die differentiellen Einflüsse hämodynamischer Faktoren und metabolischer Faktoren auf Veränderungen der Blutoxygenierung theoretisch untersucht wurden. Die Computersimulation deutet darauf hin, daß jede auch nur geringfügige Zunahme im Sauerstoffverbrauch lediglich durch eine wesentlich stärkere Erhöhung


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des Sauerstoffangebotes und damit des regionalen Blutflusses gedeckt werden kann. Die Ursache für den überproportional starken Anstieg des rCBF wird in Limitationen im Sauerstoffaustausch zwischen Kapillarbett und Gewebe gesehen. Mit der Zunahme des rCBF im Rahmen der neurovaskulären Kopplung kommt es zu einer Abnahme der mittleren Transitzeit sowie zu einer Zunahme des mittleren Kapillardurchmessers und damit zu einer erschwerten Diffusionsfähigkeit des Sauerstoffs aus dem Blut ins Gewebe. Nach dieser Hypothese erklärt sich der Anstieg der Blutoxygenierung bei funktioneller Aktivierung allein aus dem veränderten Verhältnis zwischen regionalem Blutfluss und oxidativem Metabolismus im Vergleich zu Ruhebedingungen. Der Anstieg der Blutoxygenierung läßt sich damit nicht durch einen geringeren Sauerstoffverbrauch bei Umstellung auf nichtoxidative Verstoffwechselung der Glukose sondern durch einen überproportionalen Anstieg des regionalen zerebralen Blutflusses bei einem relativ geringeren Anstieg des Sauerstoffverbrauches durch oxidativen Stoffwechsel erklären. Die Resultate dieser theoretischen Berechnungen sind in guter Übereinstimmung mit den relativen Veränderungen der Signalintensität im BOLD-fMRT (BUXTON ET. AL. 1997b).

Die Annahme, daß der zusätzliche Energiebedarf bei funktioneller Aktivierung wesentlich durch oxidativen Stoffwechsel gedeckt wird, wird auch gestützt durch jüngste MR Spektroskopische Untersuchungen. Mithilfe eines neuen Verfahrens der 1H[13C]NMR Spektroskopie untersuchten Hyder und Mitarbeiter den TCA (tricarboxylic acid cycle) flux im Rattenhirn bei elektrischer Stimulation der Vorderpfote und errechneten daraus den Anteil oxidativ verstoffwechselter Glukose sowie den Sauerstoffverbrauch (HYDER ET. AL. 1996). In Kombination mit BOLD Kontrast fMRT konnten sie zeigen, daß im gleichen Hirngebiet, in dem sich ein Signalintensitätsanstieg im BOLD Kontrast zeigte während funktioneller Aktivierung auch ein Anstieg der oxidativen Verstoffwechselung von Glukose sowie ein Anstieg des Sauerstoffverbrauchs zu detektieren war. Der Anstieg des errechneten Sauerstoffverbrauches sowie der Anteil oxidativ verstoffwechselter Glukose steigt prozentual im selben Verhältnis an, wie die autoradiographisch gemessene Zunahme des Glukosemetabolismus (UEKI ET: AL: 1988) und spricht daher für eine oxidative Energiegewinnung bei funktioneller Stimulation.

Als Hinweis für einen Anstieg des oxidativen Metabolismus wird auch die Beobachtung eines frühen, unmittelbar nach Stimulationsbeginn einsetzenden initialen Anstiegs des [deoxy-Hb] gewertet. Ein solcher transienter Anstieg des [deoxy-Hb] als Zeichen einer initialen Deoxygenierung vor Einsetzen der sekundären hämodynamischen Antwort wurde in optischen Unter-


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suchungen am offenen Kortex im Tier (TURNER UND GRINVALD 1994, MALONEK UND GRINVALD 1996) und vereinzelt auch in fMRT Untersuchungen im Tier und im Menschen beschrieben (ERNST UND HENNIG 1994, MENON ET. AL. 1995), da eine Reihe andere Arbeitsgruppen dies jedoch nicht nachweisen konnten, wird die Bedeutung einer initialen Deoxygenierung weiterhin kontrovers diskutiert.

Somit legen eine Reihe von neueren Untersuchungen nahe, daß auch während funktioneller Stimulation oxidativer Metabolismus der vorherrschende Mechanismus zur Energiegewinnung ist. Basierend auf dem von Buxton et. al. (BUXTON ET. AL. 1997) vorgestellten Modell erklärt sich das Vorhandensein eines Anstiegs der Blutoxygenierung in optischen Messungen sowie eines positiven BOLD Kontrastes im fMRT im Sinne einer Kopplung von Blutfluß und oxidativem Metabolismus mit einem wesentlich stärkeren Ansieg des Blutflusses im Verhältnis zum Sauerstoffverbrauch (hämodynamisch) und im Gegensatz zur Hypothese von Fox et. al. (FOX ET. AL. 1988) nicht durch eine Entkopplung von Blutfluß und oxidativem Metabolismus durch Umstellung auf nichtoxidative Vestoffwechselung der Glukose (metabolisch).

Die räumliche und zeitliche Dynamik von Veränderungen des Blutflußes und des Sauerstoffmetabolismus, sowie die Kopplung dieser Variablen bestimmt demnach im wesentlichen die räumliche und zeitliche Charakteristik von Veränderungen der Blutoxygenierung. Über den räumlichen und zeitlichen Zusammenhang zwischen metabolischen und hämodynamischen Veränderungen bei funktioneller Aktivierung des Gehirns ist jedoch aufgrund methodischer Schwierigkeiten bisher nur wenig bekannt. Die Frage, welche metabolischen und hämodynamischen Einflüsse den Veränderungen der Blutoxygenierung im Einzelnen zugrunde liegen, ob der Stoffwechsel oxidativ oder nichtoxidativ erfolgt, und in welcher Weise hämodynamische und metabolische Veränderungen das zeitliche und räumliche Muster von Veränderungen der Blutoxygenierung beeinflussen, sind daher nach wie vor offene und kontrovers diskutierte Fragen.

4.2.1. Einfluß hämodynamischer Faktoren auf Veränderungen der Oxygenierungsparameter

Die Erfassung von Änderungen der Hämoglobinoxygenierung mithilfe der NIRS spiegelt Oxygenierungsänderungen im vaskulären Kompartiment wieder, die sich sowohl durch Verände-


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rungen der regionalen Durchblutung (Hämoglobin als intravaskulärer Tracer), des regionalen Blutvolumens sowie durch Veränderungen im Sauerstoffmetabolismus erklären lassen.

Die vorliegende Untersuchung zeigt, daß es bei funktioneller Aktivierung zu einem simultanen Anstieg von Blutflußgeschwindigkeit und Blutoxygenierung kommt. Dabei ist der Anstieg des CBFV gekoppelt mit einem Anstieg des [oxy-Hb] und einem Abfall des [deoxy-Hb]. Ähnliche Korrelationen wurden auch in tierexperimentellen Untersuchungen nachgewiesen, die bei elektrischer Stimulation einen simultanen Anstieg von rCBF und Gewebs-pO2 zeigen konnten (LENINGER-FOLLERT UND LÜBBERS 1976). Auf regionaler mikrovaskulärer Ebene erklärt sich der Anstieg des rCBF bei funktioneller Aktivierung durch eine Vasodilatation kleiner Widerstandsgefäße (NGAI ET. AL. 1988, NGAI ET.AL 1995). Obwohl in Bezug auf die lokale Regulation der Blutflußantwort im Bereich der zerebralen Mikrozirkulation noch viele Fragen ungeklärt sind, deutet vieles darauf hin, daß es im Gefolge der Vasodilatation zu einer Zunahme des Blutzellfluxes und der Blutzellgeschwindigkeit in einzelnen Kapillaren (KUSCHINSKY UND PAULSON 1992, VILLRINGER ET. AL. 1994b) und nicht wie lange Zeit vorher angenommen zu einem Öffnen vorher verschlossener Kapillaren kommt.

Der Anstieg des [oxy-Hb] läßt sich auf der Basis dieser Befunde mit einem vermehrten Zustrom arterialisierten Blutes erklären, während es im Gefolge des Anstiegs der Blutflußgeschwindigkeit möglicherweise zu einer Dilution und einem vermehrten Auswaschen des [deoxy-Hb] aus dem venösen Kompartiment kommt. Dabei übersteigen die hämodynamischen Veränderungen offenbar den konkurrierenden Effekt einer Konversion von [oxy-Hb] zu [deoxy-Hb] im Rahmen eines Anstiegs des Sauerstoffmetabolismus. Bei nur geringfügig gesteigertem Anstieg des Sauerstoffmetabolismus kommt es damit zu einem Anstieg des [oxy-Hb] und zu einem Abfall des [deoxy-Hb]. Die Ergebnisse der simultanen TCD-NIRS Messung lassen damit den Schluß zu, daß die mit der NIRS gemessenen Veränderungen des [oxy-Hb] und des [deoxy-Hb] als Folge einer Verschiebung im Verhältnis zwischen Sauerstoffangebot und Sauerstoffverbrauch im Rahmen der neurovaskulären Kopplung zu verstehen sind. Demnach erklären sich die Veränderungen des [oxy-Hb] und des [deoxy-Hb] aus dem konkurrierenden Effekt hämodynamischer Veränderungen (rCBF, der Blutflußgeschwindigkeit, des korpuskulären Blutvolumens) sowie von Veränderungen des Sauerstoffmetabolismus (Konversion von [oxy-Hb] zu [deoxy-Hb]). Ein Anstieg der Bltoxygenierung ist daher im Rahmen des Anstiegs des rCBF mit einem vermehrten Einstrom von


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arterialisiertem Blut bei lediglich geringerer Zunahme des Sauerstoffverbrauches zu erklären und resultiert in einem Anstieg des [oxy-Hb] und einem Abfall des [deoxy-Hb].

4.2.2. Einfluß unterschiedlicher vaskulärer Kompartimente auf die Messung von Veränderungen der Blutoxygenierung mittels transkranieller NIRS.

Der Einfluß unterschiedlicher vaskulärer Kompartimente auf das NIRS Signal läßt sich aufgrund der ungenauen Signalherkunft nur theoretisch beantworten. Der sehr ähnliche Zeitverlauf der Veränderungen der Blutflußgeschwindigkeit und der Veränderungen der Blutoxygenierung wirft die Frage auf, ob die mit der NIRS gemessenen Veränderungen tatsächlich Veränderungen der Mikrokrozirkulation oder lediglich den Einfluß von Veränderungen der Blutoxygenierung in größeren Gefäßen reflektieren. Die Tatsache, daß Inflow Effekte in größeren Gefäßen einen Einfluß auf die gemessenen Veränderungen der Blutoxygenierung haben können, ist beispielsweise aus fMRT Untersuchungen bekannt (LAI ET. AL. 1993, FRAHM ET. AL. 1994). Diese Untersuchungen lassen vermuten, daß es bei funktioneller Aktivierung des Gehirns auch in größeren Gefäßen ‘upstream’ und ‘downstream’ des aktivierten Hirngebietes zu einem Anstieg der Blutoxygenierung kommt. Dieser Einfluß größerer Gefäße läßt sich bei fMRT Untersuchungen durch die Wahl geeigneter Untersuchungsparameter weitgehend eliminieren. Eine selektive Gewichtung des Einflusses einzelner vaskulärer Kompartimente ist jedoch in der NIRS Untersuchung methodisch nicht möglich. Mehr als 70% des zerebralen Blutvolumens befinden sich jedoch in Kapillaren und kleinen venösen Gefäßen, deren Gefäßdurchmesser im Schnitt nicht mehr als 50µm beträgt (PAWLIK ET. AL. 1981, BUCHWEITZ-MILTON UND WEISS 1988). Demnach dürfte der hämodynamische Effekt größerer Gefäße auf das mit der NIRS gemessene Blutoxygenierungssignal schon aufgrund der physiologischen Gegebenheiten relativ gering sein. Die theoretische Annahme, daß die mit der NIRS gemessenen Veränderungen vermutlich vorwiegend Veränderungen in der Mikrozirkulation und nicht Veränderungen in großen Gefäßen darstellen, wird auch durch Modelluntersuchungen gestützt (LIU ET. AL 1995). Diese Untersuchungen zeigen, daß der Hauptanteil der Absorption durch die große Anzahl und die Dichte kleiner Gefäße zustande kommt und daß einzelne größere Gefäße lediglich einen geringen Effekt auf die Veränderungen der Absorption haben.

Entsprechend der quantitativen Repräsentation und der Sauerstoffsättigung des Hämoglobins tragen venöses und arterielles Kompartiment vermutlich in unterschiedlicherweise zum NIRS Signal


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bei. Die NIRS erfaßt grundsätzlich Veränderungen der Hämoglobinoxygenierung im arteriellen sowie im venösen Kompartiment, wobei der Beitrag von kapillärem und venösem Kompartiment wahrscheinlich schon aufgrund der quantitativen Dichte den arteriellen Beitrag übersteigt. Entsprechend der Sauerstoffsättigung des Hämoglobins dürfte insbesondere das [deoxy-Hb] Signal wesentlich durch den Beitrag des venösen Kompartiments zustande kommen, während die Veränderungen des [oxy-Hb] vermutlich mehr den arteriellen Schenkel des kapillären Kompartiments oder einen Anstieg der Sauerstoffsättigung im venösen Kompartiment wiederspiegeln.

4.2.3. Zeitliche Dynamik von Veränderungen der Blutoxygenierung und zeitlicher Zusammenhang zwischen Veränderungen der Blutoxygenierung und Veränderungen des CBFV

Die Ergebnisse der simultanen TCD-NIRS Messung zeigen, daß der Anstieg der Blutoxygenierung bei funktioneller Aktivierung einhergeht mit einem Anstieg der Blutflußgeschwindigkeit in der dieses Gebiet versorgenden A. cerebri media. Die Veränderungen der Blutflußgeschwindigkeit und der Blutoxygenierung zeigen ein sehr ähnliches Antwortmuster und eine enge Korrelation im Zeitverlauf. Sie lassen damit generell auf eine zeitliche enge Kopplung neuronaler Aktivität, intrazerebraler hämodynamischer Veränderungen sowie regionalen Veränderungen der Blutoxygenierung bei motorischer Aktivierung schließen.

Der in der vorliegenden Untersuchung beschriebene dynamische biphasische Zeitverlauf mit einem schnellen initialen Peak zu Beginn der Stimulation und einem nachfolgenden zweiten langsameren Anstieg der Blutflußgeschwindigkeit bei anhaltender Stimulation ist in Übereinstimmung mit den Befunden frühere TCD Untersuchungen von Droste et. al. (DROSTE ET. AL. 1989) und Sitzer et. al. (SITZER ET. AL. 1994), die einen ähnlichen Zeitverlauf bei kognitiver, sowie bei motorischer und vibratorischer Stimulation beschreiben. Dieses Muster findet sich auch in den regionalen Veränderungen der Blutoxygenierung und ist möglicherweise Ausdruck einer dynamischen Adaptation vaskulärer und hämodynamischer Veränderungen, wie sie auch in tierexperimentellen Studien gezeigt werden konnte (NGAI ET. AL. 1995). Dieser ausgeprägte biphasische Verlauf mit einem deutlichen initialen Peak findet sich nur bei Messungen des CBFV im Territorium der MCA. Im Gegensatz dazu zeigt sich bei Messungen des CBFV in der PCA bei visueller Stimulation ein eher plateauartiger Verlauf (AASLID 1987, CONRAD UND


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KLINGELHÖFER 1989) möglicherweise als Ausdruck unterschiedlicher vaskulärer Anpassungsmechanismen in den verschiedenen Gefäßterritorien.

Trotz des dynamischen Zeitverlaufes zeigt sich, daß bei einer Stimulationsdauer von 1 Minute sowohl die Blutoxygenierung, wie auch die Blutflußgeschwindigkeit erhöht bleibt. Dies ist in Übereinstimmung mit Untersuchungen von Bandettini et. al., der bei funktioneller Aktivierung des motorischen und des visuellen Kortex mithilfe kombinierter Fluß- und BOLD Kontrast sensitiver fMRT einen anhaltenden Anstieg von Blutfluß und Blutoxygenierung über mehrere Minuten Stimulationsdauer nachweisen konnte (BANDETTINI ET. AL. 1995). Der Befund, daß sowohl Blutfluß als auch Blutoxygenierung bei anhaltender Stimulation erhöht bleiben, spricht dafür, daß es bei funktioneller Aktivierung des motorischen Kortex wahrscheinlich zu keiner nennenswerten Rekopplung von Blutfluß und Sauerstoffmetabolismus bei verlängerter Stimulationsdauer kommt. Im Gegensatz dazu zeigten einzelne fMRT Untersuchungen anderer Arbeitsgruppen bei funktioneller Aktivierung des visuellen Kortex bei verlängerter Stimulationsdauer jedoch auch einen Rückgang der Signalintensität im BOLD Kontrastverfahren (FRAHM ET. AL 1996, KRUGER ET. AL. 1996, HATHOUT ET. AL. 1994). Ursachen für solche divergenten Befunde könnten neben Veränderungen in der Kopplung neuronaler, hämodynamischer und metabolischer Veränderungen in den unterschiedlichen Kortexarealen auch in den jeweiligen Untersuchungsbedingungen sowie in methodischen Aspekten liegen und lassen sich daher nur durch die simultane Erfassung von Veränderungen des Blutfluß und der Blutoxygenierung mit hoher zeitlicher Auflösung abschließend klären.

Die Korrelationsuntersuchung im Zeitverlauf zeigt, daß es im Verlauf der Stimulation zu einer Veränderung der relativen quantitativen Beziehung zwischen CBFV und Veränderungen des [oxy-Hb] und des [deoxy-Hb] kommt. Mit dem langsameren Anstieg des CBFV in der späten Phase der Stimulation kommt es zu einem relativ überproportionalen Anstieg des [oxy-Hb] und zu einem relativ dazu geringeren Abfall des [deoxy-Hb] im Verlauf der Stimulation. Das [diff-Hb] zeigt, daß die Blutoxygenierung im späteren Verlauf der Stimulation weiter ansteigt und einen höheren Wert erreicht als in der initialen Phase der Stimulation. Dies spricht gegen eine Zunahme des Sauerstoffverbrauchs als Ursache für das veränderte Verhältnis zwischen CBFV und rCBO im zeitlichen Verlauf der Stimulation. Die zeitabhängigen Variationen erklären sich demgegenüber am ehesten durch den unterschiedlichen Einfluß hämodynamischer Veränderungen auf die Oxygenierungsparameter. Die Analyse des Zusammenhanges zwischen CBFV und den


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unterschiedlichen Oxygenierungsparametern zeigt ein lineares Verhältnis zwischen CBFV-Anstieg und Abfall des [deoxy-Hb] und eine nichtlineare Beziehung zwischen CBFV und Anstieg des [oxy-Hb]. Dies legt die Vermutung nahe, daß insbesondere die Veränderungen des [deoxy-Hb] von den Veränderungen der Blutflußgeschwindigkeit beeinflußt werden. Mit dem schnellen und starken Anstieg des CBFV in der initialen Phase der Stimulation kommt es damit zu einem stärkeren Abfall des [deoxy-Hb] als mit dem langsameren Anstieg des CBFV im späteren Verlauf der Stimulation. Demgegenüber reflektiert der Anstieg des [oxy-Hb] vermutlich nicht nur Veränderungen der Blutflußgeschwindigkeit sondern auch des Blutvolumens. Der vermehrte Zustrom arterialisierten Blutes bewirkt vermutlich nicht nur einen vermehrten Durchfluß von arterialisierten Blutzellen im Kapillarbett und im venösen Kompartiment sondern auch eine Zunahme des Anteils roter Blutzellen und damit des Blutvolumens in der Mikrozirkulation. Dieser Effekt ist vermutlich stärker ausgeprägt bei einer langsameren Zunahme der Blutflußgeschwindigkeit. Eine Zunahme des Blutvolumens im Verlauf der Stimulation könnte damit die Verschiebung im Verhältnis von [oxy-Hb] zu [deoxy-Hb] in der späten Phase der Stimulation sowie das nichtlineare Verhältnis zwischen Blutflußgeschwindigkeitsänderungen und Veränderungen des [oxy-Hb] erklären. Diese Hypothese wird gestützt durch frühere tierexperimentelle Untersuchungen zum Zusammenhang zwischen Veränderungen des regionalen zerebralen Blutfluß und des regionalen zerebralen Blutvolumens (GRUBB ET. AL. 1974). Diese Untersuchungen zeigen, daß zwischen Veränderungen des rCBF und Veränderungen des rCBV auf regionaler Ebene ein nichtlineares Verhältnis besteht. Bei geringerem Anstieg des rCBF kommt es relativ gesehen zu stärkeren Veränderungen des rCBV als bei einem stärkeren Anstieg des rCBF. Die starke Abhängigkeit der [deoxy-Hb] Veränderungen von den Veränderungen der Flußgeschwindigkeit erklärt demgegenüber die enge Korrelation dieser beiden Parameter im gesamten Zeitverlauf sowie das lineare Verhältnis.

Eine Klärung dieser hypothetischen Überlegungen kann jedoch nur anhand simultaner Messung unterschiedlicher Parameter direkt auf der Ebene der Mikrozirkulation und damit derzeit nur invasiv im Tierversuch erfolgen. Das unterschiedliche Verhältnis zwischen CBFV und [oxy-Hb] sowie zwischen CBFV und [deoxy-Hb] schließt die Annahme aus, daß die zeitabhängigen Variation in der Beziehung zwischen CBFV und Veränderungen der Blutoxygenierung lediglich einen Unterschied zwischen Veränderungen in der Mikrozirkulation und der Makrozirkulation reflektieren. Solche Unterschiede müßten sich in gleicher Weise in beiden Oxygenierungsparametern widerspiegeln.


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4.2.4. Modell zur Erklärung metabolischer und hämodynamischer Einflüsse auf die Veränderungen der Blutoxygenierung

Anhand der vorliegenden Ergebnisse ist das folgende vereinfachte theoretische Modell zur Erklärung der Veränderungen der Blutoxygenierungsparameter bei funktioneller Aktivierung denkbar.

Abb. 18: Schematische Darstellung a) des O2 Verbraues auf Veränderungen der Blutoxygenierung und b) des Einflusses von Veränderungen des regionalen zerebralen Blutflusses (modifiziert nach VILLRINGER 1997).

Dieses Modell beschreibt getrennt den Einfluß unterschiedlicher physiologischer Variablen auf Veränderungen des [oxy-Hb] und des [deoxy-Hb]. Bei funktioneller Aktivierung lassen sich die Veränderungen der Blutoxygenierung jeweils nur als komplexes Zusammenspiel einer Anzahl unterschiedlicher Variablen (Veränderungen des rCBF, rCBV, Sauerstoffmetabolismus) verstehen. Die jeweils am stärksten ausgeprägten Veränderungen dürften dabei den entscheidenden Einfluß auf das Signal ausüben. Die simultane TCD-NIRS Messung lassen vermuten, daß hämodynamische im Vergleich zu metabolischen Einflüssen einen starken Einfluß auf die mit der


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NIRS gemessenen Veränderungen der Blutoxygenierung bei funktioneller Aktivierung haben. Sie zeigt außerdem, daß sich der Einfluß dieser Variablem im Zeitverlauf ändern kann und legt die Vermutung nahe, daß unterschiedliche hämodynamische Effekte (Veränderungen des rCBF bzw. Des rCBV) einen unterschiedlichen Einfluß auf [oxy-Hb] und [deoxy-Hb] Veränderungen haben.

4.2.5. Veränderungen von Blutflußgeschwindigkeit und Blutoxygenierung bei ipsilateraler Handbewegung

Die Beobachtung, daß die Veränderungen der Blutoxygenierung auch bei ipsilateraler Handbewegung mit einem Anstieg des CBFV verbunden sind, zeigt, daß auch diese Veränderungen aus intrazerebralem Gewebe stammen müssen und schließt die Annahme aus, daß diese Veränderungen lediglich durch extrazerebrale Signalveränderungen zustandekommen. Vielmehr legen Ergebnisse aus elektrophysiologischen und funktionell bildgebenden Untersuchungs-verfahren nahe, daß es aufgrund ungekreuzter motorischer Bahnen auch im ipsilateralen Kortex bei motorischer Willkürbewegung zu einer Aktivierung, wenn auch in geringerem Ausmaß kommt (KIM ET. AL. 1993, RAO ET. AL. 1993, SALMELIN ET. AL. 1995, CHEN ET. AL. 1997). Die vorliegende Untersuchung zeigt, daß es bei ipsilateraler Handbewegung zu einem geringeren Anstieg des CBFV wie auch des rCBO mit dem selben Antwortmuster wie bei kontralateraler Handbewegung kommt. Im Gegensatz zur TCD-Untersuchung von Sitzer et. al. (SITZER ET. AL. 1994) zeigt sich in der vorliegenden Untersuchung eine signifikante Seitendifferenz auch in der Amplitude des initialen Peak. Dies deutet möglicherweise darauf hin, daß globale Veränderungen vermutlich nur einen geringen Effekt auf das Gesamtsignal haben. Allerdings zeigt sich auch in der vorliegenden Untersuchung, daß die Signifikanz dieser Seitendifferenz im Verlauf der Stimulation zunimmt. Daneben ist bemerkenswert, daß im Vergleich zu kontralateraler Fingerbewegung unterschiedliche quantitative Verhältnisse zwischen Veränderungen des CBFV und Veränderungen der Blutoxygenierung bestehen.

4.2.6. Methodische Einschränkungen bei simultaner TCD-NIRS Messung

Das Modell der TCD-NIRS Messung erlaubt die simultane Untersuchung der zeitlichen Dynamik von Veränderungen der Blutflußgeschwindigkeit und von regionalen Veränderungen der Blutoxygenierung mit relativ hoher zeitlicher Auflösung. Im Gegensatz zum PET, das zwar die direkte Messung des regionalen Blutflusses und des regionalen Sauerstoffverbrauches gestattet


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jedoch eine geringe zeitliche Auflösung besitzt, erlaubt dieser methodische Ansatz die nichtinvasive Erfassung und den Vergleich von Oxygenierungsänderungen und hämodynamischen Veränderungen im zeitlichen Verlauf.

Ein Nachteil ist, daß das vaskuläre System an zwei unterschiedlichen Stellen erfaßt wird. Unter der Voraussetzung, daß der Gefäßdurchmesser des geschallten Gefäßes sowie das Perfusionsterritorium konstant bleiben erlauben die Messungen von Veränderungen des CBFV Rückschlüsse auf Veränderungen des rCBF im perfundierten Gefäßterritorium (DAHL ET. AL. 1992, NEWELL ET. AL. 1994, MARKWALDER ET. AL. 1984). In früheren Studien wurde bereits mithilfe der TCD der zeitliche Verlauf intrakranieller hämodynamischer Änderungen bei funktioneller Aktivierung des Gehirns untersucht. Ein meßbarer Anstieg der Blutflußgeschwindigkeit bei funktioneller Aktivierung konnte durch unterschiedliche Arbeitsgruppen bei visueller (AASLID 1987, CONRAD UND KLINGELHÖFER 1989, GOMEZ ET. AL. 1990) somatosensibler, vibratorischer, motorischer (SITZER ET. AL. 1994) sowie unterschiedlicher kognitiver Stimulation (DROSTE ET. AL. 1989) nachgewiesen werden. Dabei sind die Antwortmuster weitgehend vergleichbar mit den Veränderungen des rCBF in Laser-Doppleruntersuchungen im Tier (LINDAUER ET. AL. 1993).

Die Beziehung zwischen lokalen Veränderungen des rCBF und den Veränderungen der Blutflußgeschwindigkeit im größeren zuführenden Gefäß bei funktioneller Aktivierung des Gehirns wurde von Sitzer et al in einer PET-TCD Vergleichstudie untersucht (SITZER ET. AL. 1994). Es zeigte sich, daß bei funktioneller Aktivierung prinzipiell eine enge Korrelation zwischen Veränderungen des rCBF und dem Anstieg des CBFV im zuführenden Gefäß besteht. Die Untersuchung belegt, daß bei funktioneller Aktivierung eine enge Beziehung zwischen rCBF und CBFV besteht, dennoch erlaubt die Untersuchung keine Aussagen über die Genauigkeit der Erfassung von lokalen hämodynamischen Veränderungen mithilfe dieser Methode im Zeitverlauf. Unter Berücksichtigung methodischen Grenzen läßt die simultane TCD-NIRS Messung jedoch Aussagen über die zeitliche Beziehung zwischen hämodynamischen Änderungen und Änderungen der Blutoxygenierung im Verlauf funktioneller Aktivierung zu und kann damit bei der Interpretation von Veränderungen der Blutoxygenierung sowie von Fragen der Kopplung neuronaler Aktivität, hämodynamischer Veränderungen und von Veränderungen der Blutoxygenierung hilfreich sein. In naher Zukunft werden vermutlich flußsensitive fMRT Methoden in Kombination


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mit dem BOLD Kontrastverfahren exaktere Informationen über den zeitlichen Verlauf zwischen rCBF, rCBV und Veränderungen der Blutoxygenierung liefern.

4.2.7. Ausblick

Die technische Weiterentwicklungen optischer Imagingverfahren der NIRS auf der Basis frequenz- und zeitaufgelöster Methoden lassen in naher Zukunft die quantitative und bildgebende Erfassung von Veränderungen der Blutoxygenierung möglich erscheinen. Die wesentlichen Vorteile eines transkraniellen NIRS Imaging liegen in der Möglichkeit des flexiblen und kontinuierlichen bildgebenden Monitorings von regionalen Veränderungen der Blutoxygenierung. Daneben bietet die Methode derzeit die einzige Möglichkeit einer nichtinvasiven biochemisch spezifischen Erfassung unterschiedlicher Parameter der Blutoxygenierung sowie der nichtinasviven und simultanen Erfassung des Blutvolumens anhand der Gesamthämoglobinkonzentration. Dies stellt eine wertvolle Ergänzung zu anderen bildgebenden funktionellen Untersuchungsmethoden des Gehirns dar.

Das diagnostische Potential eines nichtinvasiven optischen Imaging liegt damit vor allem in der nichtivasiven und flexibeln Erfassung von Veränderungen der Blutoxygenierung sowie des Blutvolumens am Krankenbett. Mögliche klinische Anwendungsgebiete sind die frühzeitige diagnostische Erfassung und das Verlaufs- und Therapiemonitoring lokaler Veränderungen der Blutoxygenierung bei zerebraler Ischämie, bei Migräne und Epilepsie. Daneben bietet die Methode die Möglichkeit zur Überwachung globaler Veränderungen der zerebralen Blut- und Sauerstoffversorgung komatöser Patienten auf der Intensivstation oder bei Eingriffen im Operationssaal. Erste Studien zur klinischen Anwendung liegen bereits vor und wurden eingangs referiert. Diese Studien lassen die Vermutung zu, daß die NIRS sowohl bei der Erfassung globaler zerebrovaskulärer Veränderungen wie auch bei der Erfassung pathologischer Veränderungen im Rahmen der neurovaskulären Kopplung (HOCK ET. AL. 1995, HOCK ET. AL. 1997, SMIELEWSKI ET. AL. 1997) zusätzliche Informationen liefern kann.


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