Hirth, Christina: NICHTINVASIVES OPTISCHES MAPPING UND SPEKTROSKOPIE ZUR FUNKTIONELLEN UNTERSUCHUNG DES GEHIRNS Räumliche, zeitliche und physiologische Aspekte lokaler Veränderungen der Blutoxygenierung bei funktioneller Aktivierung

Aus der Klinik für Neurologie
der Medizinischen Fakultät Charité der Humboldt-Universität zu Berlin
(Leitung: Prof. Dr. med. K.M. Einhäupl)


DISSERTATION
NICHTINVASIVES OPTISCHES MAPPING UND SPEKTROSKOPIE ZUR FUNKTIONELLEN UNTERSUCHUNG DES GEHIRNS
Räumliche, zeitliche und physiologische Aspekte lokaler Veränderungen der Blutoxygenierung bei funktioneller Aktivierung

Zur Erlangung des akademischen Grades doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von Christina Hirth ,
aus: Öhringen (Baden-Württemberg)

Dekan: Prof. Dr. med. M. Dietel

Gutachter:
Prof. Dr. A. Villringer
Prof. Dr. R. Haberl
Prof. Dr. P. Schmiedeck

Eingereicht am: 23.06.1998

Datum der Promotion: 22. 2. 1999

Zusammenfassung

Optische Methoden wie die Erfassung sogenannter instrinsischer Signale am eröffneten Kortex, sowie die nichtinvasive Technik der Nahinfrarot-Spektroskopie (NIRS) ermöglichen die direkte, biochemisch spezifische Erfassung von Veränderungen der zerebralen Hämoglobinoxygenierung sowie der Hämoglobinkonzentration. Während die invasive Messung intrinsischer Signale auf tierexperimentelle Untersuchungen sowie intraoperative Messungen beschränkt ist, bietet die nichtinvasive NIRS die bisher einzigartige Perspektive eines Monitorings dieser Parameter am Krankenbett.

Die nichtinvasiven NIRS-Messungen waren allerdings bislang zumeist auf einzelne Messorte begrenzt. Daneben ist der Einfluß bestimmter anatomischer Strukturen sowie die Bedeutung der gemessenen NIRS Parameter im Sinne zugrundeliegender physiologischer Vorgänge im Rahmen der neurovaskulären Kopplung bislang nur unzureichend untersucht.

Ziel der voliegenden Untersuchung war es das räumlich-zeitliche Muster von Veränderungen der Blutoxygenierung bei funktioneller Aktivierung des Gehirns nichtinvasiv im Menschen zu erfassen und im Zusammenhang mit den zugrundeliegenden topographisch anatomischen Strukturen zu beschreiben. Mithilfe multilokulärer Messungen sollte die Möglichkeit einer räumlich aufgelösten Messung geprüft werden und damit die Grundlage für die bildgebende Darstellung von Veränderungen der Blutoxygenierung geschaffen werden. Die Möglichkeit der räumlichen Diskrimination der Signale sollte anhand der Aktivierung unterschiedlicher motorischer Kortexareale evaluiert werden. Weiterhin sollte durch den Vergleich der mit der NIRS gemessenen Veränderungen der Blutoxygenierung mit Veränderungen der Blutflußgeschwindigkeit in den entsprechenden hirnversorgenden arteriellen Gefäßen der Einfluß hämodynamischer Veränderungen im Rahmen der neurovaskulären Kopplung auf den Zeitverlauf der an der Hirnoberfläche gemessenen Veränderungen der Blutoxygenierung untersucht werden.

Der methodische Ansatz dieser Arbeit beinhaltete die multilokuläre Erfassung von Verän-derungen der Blutoxygenierung mittels NIRS bei Durchführung verschiedener motorischer Aktivierungsparadigma und die Integration der dabei gewonnenen Daten mit dreidimensionalen kernspintomographischen Daten an denselben Probanden, um eine anatomische Zuordnung der NIRS-Daten zu ermöglichen. In einem zweiten Versuchsansatz wurden simultan zur NIRS-Messung Veränderumgen der Blutflußgeschwindigkeit in der Arteria cerebri media mithilfe der transkraniellen Dopplersonographie (TCD) erfaßt. Insgesamt wurden 18 Probanden untersucht, davon wurde bei fünf Probanden mithilfe multilokulärer Messungen ein NIRS-Mapping und bei 13 Probanden eine simultane TCD-NIRS Messung bei funktioneller Aktivierung des Gehirns durchgeführt.

Mithilfe des NIRS Mapping konnte ein lokalisierter Anstieg der Blutoxygenierung bei moto-rischer Bewegung von Finger, Fuß und Ellbogen dargestellt werden. Als typisches Muster dieser lokalen Veränderungen zeigte sich ein Anstieg der oxy-Hb Konzentration sowie ein Abfall der deoxy-Hb Konzentration. Durch den Vergleich mit den kernspintomographischen Daten konnte gezeigt werden, daß die gemessenen Veränderungen mit den topographisch-anatomischen Lokali-sationen der mutmaßlich aktivierten Hirnareale entsprechend der bekannten somatotopischen Gliederung des motorischen Kortex übereinstimmten. Dabei waren die Veränderungen der deoxy-Hb Konzentration stärker lokalisiert und wiesen einen engeren topographischen Bezug zu den aktivierten Hirnstrukturen auf als die Veränderungen der oxy-Hb Konzentration.

In der simultanen TCD-NIRS Messung konnte ein enger Zusammenhang zwischen Ver-änderungen der Blutoxygenierung und den Veränderungen der Blutflußgeschwindigkeit in der dieses Gebiet versorgenden Arteria cerebri media gezeigt werden. Es zeigte sich, daß Veränderungen der deoxy-Hb Konzentration linear, Veränderungen der oxy-Hb Konzentration jedoch nichtlinear mit der Blutflußgeschwindigkeit korrelierten.

Die vorliegenden Untersuchungen lassen die Schlußfolgerung zu, daß mithilfe multilokulärer NIRS-Technik die Untersuchung des räumlichen und zeitlichen Verlaufes von Veränderungen der Blutoxygenierung und damit eine nichtinvasive bildgebende Erfassung von Veränderungen der zerebralen Oxygenierung analog des invasiven optischen Imaging am offenen Kortex prinzipiell möglich ist. Außerdem konnte die Kombination von NIRS und TCD als einem neuen Instrument zur gleichzeitigen nichtinvasiven Erfassung von Hämodynamik großer hirnzuführender Arterien und zur Messung der Hämoglobinoxygenierung im davon abhängigen Gefäßterritorium etabliert werden.

Abstract

Modern neuroimaging techniques like PET and fMRI use signals based on changes in blood flow, blood oxygenation and oxygen metabolism associated with neurovascular coupling to map brain function. Optical techniques provide measurements of changes in blood oxygenation with high biochemical specifity as well as othe important parameters like cytochrome oxidase and light scattering which may be directly related to neuronal activity. Optical imaging of intrinsic signals from exposed brain tissue in animals and intraoperatively in humans permit the assessment of brain activity with high spatial and temporal resolution. In recent years using the transcranial approach of near infrared spectrscopy noninvasive assessment of brain activity through the intact skull in humans has become possible. However due to technical difficulties and the complex photon migration pattern of light in the tissue the measurements have a low spatial resolution and have only be used for spectroscopic measurements from single measurement sites.

The purpose of the present study was to investigate whether the conventional noninvasive technique of Near infrared spectroscopy can be used to map the spatiao-temporal pattern of functional active areas in the human brain. Using a multilocal measurement approach was measured and characterized the spatio-temporal pattern of changes in [oxy-Hb] and [deoxy-Hb] during functional activation of the motor cortex in five subjects. The signals were used to recontruct maps and images and the spatial pattern of changes in oxy-Hb and deoxy-Hb concetration was described in relation to the underlying brain structures in combination with 3D MRI in the same subject. The somatotopic organisation of the motor cortex was used to evaluate the possibility to discriminate between the spatial localization of distinct cortical areas activated along the motor cortex during finger, ellbow and foot movement. It was furthermore tested whether transcranial measurements of changes in blood oxygenation measured with NIRS reflect a specific functional response due to neurovascular coupling and the relationship between changes in hemoglobin oxygenation over the activated cortical area and changes in blood flow velocity in the supplying artery was described was described in 13 additional subjects during performance of a ipsi- and contralateral finger movement task.

Using multilocal NIRS mapping is was found that functional activation is associated with a localised increase in hemoglobin oxygenation. The typical response was an increase in [oxy-Hb] and a decrease in [deoxy-Hb]. These changes colocalise topographically with the underlying activated cortical region and follow the somatotpoic organisation of the motor cortex. However changes in [deoxy-Hb] seem to be more localised and demonstrate a closer topographical relationship to the respective activated area than changes in [oxy-Hb].

Simultanous TCD-NIRS measurements demonstrated a similar time course for changes in hemoglobinoxygenation and changes in blood flow velocity. A close correlation was found between the increase in blood flow velocity and the increase in [oxy-Hb] and [total-Hb] and the decrease in [deoxy-Hb]. Changes in [deoxy-Hb] showed a linear and changes in [oxy-Hb] a nonlinear relationship with changes in CBFV.

The present study demonstrates that multilocal NIRS measurements can be used to map the spatio-temporal pattern of functional active areas in the human brain. Similar to the invasive optical imaging on the exposed cortex functional imaging with NIRS seems to be potentially possible however with low spatial resolution.

Changes in hemoglobinoxygenation reflect a specific functional response associated with hemodynamic mechanism of neurovascular coupling. Simultaneous TCD-NIRS measurements provide a noninvasive intruments for multimodal assessment of hemodynamic changes and changes in hemoglobinoxygenation during functional activation of the human brain. With further technical development of the technique of near infrared spectroscopy has the potentail of a new and noninvasive and flexible functional imaging technique at the bedside and can shed further light on the physiological basisi of functional imaging signals based on blood oxygenation.


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Inhaltsverzeichnis

TitelseiteNICHTINVASIVES OPTISCHES MAPPING UND SPEKTROSKOPIE ZUR FUNKTIONELLEN UNTERSUCHUNG DES GEHIRNS Räumliche, zeitliche und physiologische Aspekte lokaler Veränderungen der Blutoxygenierung bei funktioneller Aktivierung
1 Einleitung und Zielsetzung
1.1.Einleitung
1.2.Bisheriger Stand der Forschung zur Anwendung der NIRS bei funktionellen Untersuchung des Gehirns.
1.3.Zielsetzung und Fragestellung
2 Material und Methoden
2.1.Die Nahinfrarot Spektroskopie (NIRS)
2.1.1.Biophysikalische Grundlagen
2.1.2.Das optische Fenster des Gewebes
2.1.3.Absorptionseigenschaften von Hämoglobin und Cytochromoxidase
2.1.4.Die Anwendung der NIRS in-vivo. Wechselwirkung von Licht mit Gewebe
2.1.5.Methoden zur differentiellen Erfassung von Absorption und Streuung im Gewebe
2.1.5.1.Zeitaufgelöste Meßtechnik (Time of flight Technik)
2.1.5.2.Frequenzaufgelöste Meßtechnik (Phasenmodulationstechnik)
2.1.5.3.Ganzspektrum-Nahinfrarot-Spektroskopie
2.1.6.Quantifizierung von NIRS Messungen mit konventionellen Methoden.
2.1.7.Messvolumen und signalgebende Strukturen
2.1.8.Die Messparameter und ihre physiologische Bedeutung
2.1.8.1.Hämoglobin
2.1.8.2.Cytochromoxidase (Cytochrom aa3)
2.1.8.3.Streuung
2.1.9.Methodische Ansätze zur optischen Bildgebung mithilfe der NIRS
2.1.10.Das Meßgerätes Hamamatsu NIRO 500
2.2.Dreidimensional hochauflösendes MRT
2.3.Transkranielle Ultraschall-Dopplersonographie
2.4.Methodischer Aufbau
2.4.1.Das Untersuchungskollektiv
2.4.2.Überlegungen zur Wahl des Stimulationsparadigmas
2.4.3.Lokalisation der Optoden
2.4.4.Experimenteller Aufbau bei multilokulärer Erfassung funktioneller Aktivierung des Gehirns
2.4.4.1.Lokalisation und geometrische Anordnung der Optoden
2.4.4.2.Versuchablauf und Messprotokoll
2.4.5.Experimenteller Aufbau bei simultanen TCD-NIRS Messung
2.4.5.1.Versuchsablauf und Messprotokoll
2.5.Datenauswertung und statistische Analyse
2.5.1.Analyse der multilokulären NIRS Messungen
2.5.1.1.Topographisches Mapping und bildgebende Darstellung der Ergebnisse
2.5.2.Analyse der simultanen TCD-NIRS Messungen
2.5.2.1.Korrelationsanalyse über den Zeitverlauf
3 Ergebnisse
3.1.Multilokuläre NIRS
3.1.1.Räumliche und zeitliche Charakteristik der Veränderungen von [oxy-Hb] und [deoxy-Hb]
3.1.2.Charakteristik der Veränderungen der Blutoxygenierung in Abhängigkeit vom Stimulationsparadigma
3.1.3.Lokalisation der maximalen Antwort im Messareal
3.1.4.Bezug zur topographischen Lokalisation im 3D MRT
3.1.5.Zusammenfassung
3.2.Simultane Messung von Veränderungen der Blutflußgeschwindigkeit und der Blutoxygenierung.
3.2.1.Zeitverlauf der Oxygenierungsantwort
3.2.2.Zeitverlauf der Blutflußgeschwindigkeitsantwort
3.2.3.Vergleich der Oxygenierungsantwort und der Blutflußgeschwindigkeitsantwort
3.2.4.Ipsi- kontralateral Vergleich
3.2.5.Zeitlicher Zusammenhang zwischen Veränderungen der Blutoxygenierung und Änderungen der Blutflußgeschwindigkeit.
3.2.6.Zusammenfassung
4 Diskussion
4.1.Zusammenhang zwischen lokaler neuronaler Aktivität und Veränderungen der Blutoxygenierung.
4.1.1.Räumliche Charakteristik von Veränderungen des [oxy-Hb] und des [deoxy-Hb].
4.1.2.Topographischer Bezug zum aktivierten Hirnareal
4.1.3.Methodische Limitationen des NIRS Mapping
4.1.4.Signalbeitrag intrazerebraler und extrazerebraler Strukturen.
4.2.Physiologische Basis zur Erklärung von Veränderungen der Blutoxygenierung bei funktioneller Aktivierung des Gehirns.
4.2.1.Einfluß hämodynamischer Faktoren auf Veränderungen der Oxygenierungsparameter
4.2.2.Einfluß unterschiedlicher vaskulärer Kompartimente auf die Messung von Veränderungen der Blutoxygenierung mittels transkranieller NIRS.
4.2.3.Zeitliche Dynamik von Veränderungen der Blutoxygenierung und zeitlicher Zusammenhang zwischen Veränderungen der Blutoxygenierung und Veränderungen des CBFV
4.2.4.Modell zur Erklärung metabolischer und hämodynamischer Einflüsse auf die Veränderungen der Blutoxygenierung
4.2.5.Veränderungen von Blutflußgeschwindigkeit und Blutoxygenierung bei ipsilateraler Handbewegung
4.2.6.Methodische Einschränkungen bei simultaner TCD-NIRS Messung
4.2.7.Ausblick
5 Zusammenfassung
Bibliographie Literaturverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis Verzeichnis der Abkürzungen
Lebenslauf
Selbständigkeitserklärung
Danksagung

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Zusammenstellung des Untersuchungskollektivs
Tabelle 2: Messpositionen mit signifikanten Veränderungen im [oxy-Hb] und [deoxy-Hb] für die drei unterschiedlichen motorischen Stimulationsparadigma
Tabelle 3: Mittlere Veränderungen der Oxygenierungsparameter und der Blutflußgeschwindigkeit bei kontralateraler und bei ipsilateraler Fingerbewegung.
Tabelle 4: Ergebnisse der Zeitreihenkorrelation zwischen Veränderungen der CBFV und den Veränderungen der einzelnen Oxygenierungsparamenter während initialer und später Phase der Aktivierung

Abbildungsverzeichnis

Abb. 1: a) Absorptionsspektren von oxygeniertem (oxy-Hb) und deoxy-geniertem Hämoglobin (deoxy-Hb) im optischen Fenster des nahin-fraroten Wellenlängenbereich (650 - 1000 nm). Der Schnittpunkt der Spektren von oxy-Hb und deoxy-Hb bei 800 nm beschreibt den sog. isosbestischen Punkt (aus: YODH UND CHANCE 1995).
b) Differenzspektrum (der oxydierten und reduzierten Form) der Cytochromoxidase
(aus WRAY ET. AL. ).
Abb. 2.: Effekt von Absorption und Streuung auf die Lichtintensität und den Lichtweg der Photonen im Gewebe.
Abb. 3: Prinzip der zeitaufgelösten und der frequenzaufgelösten Technik.der NIRS.
Abb. 4: Schematische Darstel-lung des angenommenen Lichtweges und des Messvolumens bei Messungen im Reflektionsmodus bei unterschiedlicher geometrischer Distanz von Lich-tquelle und Detektor (modifiziert nach GRATTON ET. AL. 1994).
Abb. 5: schematische Darstellung des Effektes eines absorbierenden Objektes im optischen Feld auf die an der Oberfläche detektierte Lichtintensität (modifiziert nach GRATTON ET. AL. 1994).
Abb. 6: a) Schematische Darstellung der Lokalisation und funktionellen Organisation sensomotorischer Rinden-felder entlang des Sulcus centralis. b) Somatotopische Gliederung und Repräsentation von Bewegungsmustern im motorischen Kortex (Homunculus) (modifiziert nach KANDEL ET. AL. Hsg. 1991).
Abb. 7: a) und b) schematische Darstellung der Anordnung der Optoden im Meßfeld. Die Numerierung der Messpositionen entspricht den Angaben im Ergebnisteil. Messposition 5 entspricht jeweils der topographischen Lage der C3 Position nach internationalem EEG 10/20 System. c) zeigt die Lokalisation des Messarrays über dem linken parietalen Kortex in einer Oberflächenrekonstruktion des 3D MRT.
Abb. 8: Schematische Darstellung des Stimulationsprotokolls bei multilokulärer NIRS Messung
Abb. 9: Experimenteller Aufbau bei simultaner NIRS-TCD Messung. Die Ableitung der Veränderungen der Blutoxygenierung erfolgte über dem linken motorischen Kortex (C3 Position). Die simultane Messung von Veränderungen der Blutflußgeschwindigkeit (CBFV) erfolgte transtemporal von der dieses Gebiet versorgenden linken MCA.
Abb. 10: NIRS Mapping bei einer Versuchsperson während Durchführung einer sequentiellen Fingerbewegung. Dargestellt ist der Zeitverlauf für [oxy-Hb] und [deoxy-Hb] in den einzelnen Messorten entsprechend der Anordnung der Optodenpositionen über dem linken frontalen und parietalen Kortex. (Mittelung aus 5 Stimulationsdurchgängen; die Stimulationsperiode ist gelb gekennzeichnet).
Abb. 11: Maps der dynamischen Veränderungen von [oxy-Hb] und [deoxy-Hb] im Zeitverlauf (Mittelwert über jeweils 5 sec). Der zeitlichen Delay zwischen Beginn der [oxy-Hb] und [deoxy-Hb] Antwort, sowie die Unterschiede in der räumliche Ausdehnung der [oxy-Hb] Antwort im Vergleich zur [deoxy-Hb] Antwort sind deutlich erkennbar.
Abb. 12: Veränderungen des [oxy-Hb] und des [deoxy-Hb] bei Aktivierung unterschiedlicher motorischer Kortexareale. Dargestellt sind jeweils die Mittelwerte (mit Standardabweichung) für Veränderungen von [oxy-Hb] und [deoxy-Hb] bei 4 Versuchspersonen. Es zeigen sich deutliche Unterschiede in der quantitativen Ausprägung und der Lokalisation maximaler Veränderungen im [deoxy-Hb].
Abb. 13: zeigt die Lokalisation der Optoden in ihrem topographischen Bezug zu den darunterliegenden kortikalen Strukturen am Beispiel einer Versuchsperson.
Abb. 14: Topographische Lokalisation von Veränderungen der Blutoxygenierung bei Durchführung unterschiedlicher motorischer Aktivierungsparadigma am Beispiel einer Versuchsperson. Dargestellt ist die räumliche Charakteristik der [deoxy-Hb] Veränderungen bei Durchführung der drei unterschiedlichen motorischen Aktivierungsparadigma in Form eines Colormaps sowie die topographische Lokalisation der Messpositionen mit signifikanten Veränderungen im [deoxy-Hb] (gelbe Markierung) in den entsprechenden coronaren Einzelschichten des anatomischen MRT.
Abb. 15: Zeitverlauf der regionalen Veränderungen der Blutoxygenierung und der Blutflußgeschwindigkeit bei funktioneller Aktivierung des Gehirns. Die NIRS-Messungen erfolgten über dem linken motorischen Kortex, die Messungen von Veränderungen der Blutflußgeschwindigkeit (CBFV) mit der TCD erfolgten simultan in der zuführenden linken MCA. Dargestellt sind jeweils die Veränderungen der Blutoxygenierung und der Blutflußgeschwindigkeit bei sequentieller Fingerbewegung der rechten (contralateralen) und der linken (ipsilateralen) Hand (Gesamtmittelung der Ergebnisse von 8 Versuchspersonen). Die gelbe Box markiert die Stimulationsphase. Die gestrichelten Linien geben die Einteilung der Zeitfenster für die Korrelationsanalyse wieder.
Abb. 16: Steigung der Regressionsgeraden während initialer und später Phase der Aktivierung bei ipsilateraler und kontralateraler Fingerbewegung. Es zeigt sich ein höherer Wert für die Steigung in der späten Phase der Stimulation für CBFV versus [oxy-Hb], [total-Hb] und [Hb-diff] sowie ein geringerer Wert für [deoxy-Hb]
Abb. 17: Zusammenhang zwischen CBFV Anstieg und Veränderungen im [oxy-Hb] und [deoxy-Hb.] Es zeigt sich eine nichtlinearen Zusammenhang zwischen CBFV Anstieg und [oxy-Hb] Anstieg sowie ein linearen Zusammenhang zwischen CBFV Anstieg und [deoxy-Hb] Abfall.
Abb. 18: Schematische Darstellung a) des O2 Verbraues auf Veränderungen der Blutoxygenierung und b) des Einflusses von Veränderungen des regionalen zerebralen Blutflusses (modifiziert nach VILLRINGER 1997).

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